Способ получения изонитрилов Советский патент 1990 года по МПК C07C249/02 A61K49/06 

.Изобретение относится к способу получения новых изонитрилов общей формулы

СМ-А-ОСН3, где (СН})гСНг- СН7С(СНЭЬ-, -СН(СН3)СНг, -С(САЈгО гСЛг-,

которые могут найти .применение для получения меченных радиоактивными изотопами комплексов этих изонитрилов, в ЧАСТНОСТИ Те,

Цель изобретения - разработка способа получения новых иэонитрилоя,

СП

4 4

позволяющих синтезировать меченные радиоактивными изотопами комплексы этих изонитрилов, которые являются более избирательными для изображения миокарда, чем известные комплексы на основе изонитрилов, наиболее близких по-структуре к полученным иэонит- рилам.

Пример 1. Получение 2-wef- окси-2-метилпропил-1-амина.

А. Синтез метил-2-метокси-2-мегил- пропаноата.

СМ

В трехгорлую крутлодонную колбу емкостью 1000 мл, снабженную термометром, механической мешалкой и капельной ворзнкой, загружают 100 мл диметилформамида (ДМФ) и 300 мл ТГФ, Затем в колбу помещают 19,80 г (0,66 моль ) 80%-ной дисперсии гидрида натрия в масле, после чего образуется серая взвесь, которую охлаждают на бане с ледяной водой, 70,8 г (0,60 моль) метилоксиизобутирата растворяют в 50 мл ТГФ. Этот раствор медленно добавляют в охлажденную взвесь гидрида натрия, поддерживая температуру взвеси на уровне ниже 15°С. Полученную взвесь перемешивают 1 ч К охлажденной взвеси-затем медленно добавляют 108,75 г (0,75 моль) свежедистиллировзнного метшшодида в 25 мл ТГФ, На эту операцию уходит 1,5 ч. В течение этого периода времени температура массы поддерживается на уровне ниже 15°С. Взвесь перемешивают в течение 15 ч, давая ей нагре- ться до комнатной температуры. Затем ее выпивают в 300 мл этилацетата и 300 мл воды. Прозрачные слои отделяют один от другого, а водную фазу экстрагируют 300 мл этилацетата, Собранные органические слои обесцвечивают , применяя для этого 200 мл воды, содержащей 10 г бисульфита натрия. Органическую фазу отделяют и высушивают сульфатом магния. Преоб- ладающее количество растворителя удаляют в ротационном испарителе (25 мм рт.ст., 30°С). Полученный после этой операции раствор перегоняют при атмосферном давлении, а про- дукт собирают при 137-146°С. Продукт загрязнен содержанием ДМФ, по данным ЯМР-айализа выход продукта составляет 48,8 г (61%).

Данные ЯМР-анализа (СНСЦ): W 1,4 (с, 6Н, СН,), 3,3 (с, ЗН, простой СН-э-0-эфир), 3,8 (с, сложный СН30- эфир).

Б, Синтез 2-метокси-2-метилпро- панамида.

В 200 мл гидроокиси аммония добавляют 42,24 г (0,32 моль) метил-2- метокси-2-метилпропаноата, содержа- щего% 10,6 г ДМФ. Полученную двухфазную систему перемешивают 17 ч при 25-30°С. В результате получают прозрачный однородный раствор, который , ротационным испарением (25 мм рт.ст,, 50°С ) концентрируют до белого осадка.

Влажное твердое вещество растворяют в 200 мл метиленхлорИда. Затем отделяют водный слой, а метиленхлоридный слой пропускают через силикатную пробку. Водный слой промывают 100 мл ме- тиленхлорида и этот метиленхлоридный слой тоже пропускают через силикатную пробку. Наконец через силикатную j. пробку пропускают I00 мл метилен- хлорида, а собранные метиленхлоридные фракции подвергают испарению в ротационном испарителе (25 мм рт.ст., 35°С) с получением белых кристаллов-. После высушивания последних в вакууме получают 29,5 г продукта (выход 79%).

Данные ЯМР-анализа (CDClj): W 1,4 (с, 6Н, СН}); 3,3 (9, ЗК, СН30); 6,4 (очень широкая, 2Н, NH),

В. Синтез 2-метокси 2-метилпропил- }-амина.

3,04 г (0,08 моль) алюмогидрида лития добавляют в сухую двухгорлую круглодонную колбу емкостью 250 млл Колбу все время выдерживают в атмосфере сухого азота. Затем добавляют 25 мл сухого ТГФ и перемешивают взвесь. 8,19 г (0,07 моль) 2-метокси- 2-метилпропанамида растворяют в 80 мл сухого ТГФ и этот раствор медленно добавляют в взвесь алюмогидрида лития. Добавление осуществляется со скоростью, обеспечивающей мягкую дефлегмацию массы. На операцию добавления уходит 0,5 ч. Полученную взвесь нагревают еще 1 ч при температуре дефлегмации.

Затем взвеси дают остыть, после чего с перемешиванием по каплям до-. бавляют 3 мл воды, а затем 3 мл 15%- ной гидроокиси натрия. Наконец добавляют 9 мл воды и теплую взвесь перемешивают 15 мин. Белый осадок отфильтровывают с использованием средней фритты и неоднократно промывают ТГФ. Собранные ТГФ-фракции перегоняют под атмосферным давлением. Затем удаляют ТГФ при температуре ниже 70°С. Продукт получают в результате перегонки при температуре 124°С. Выход 4,19 г (58%).

Данные ЯМР-анализа (CDC13): W 1,15 (с, 8Н, СНЭ, ШЦ); 2,6 (с, 2Н, СНг); 3,2 (с, ЗН, СН.,0).

П р и м е р 2. Синтез Н-(2-меток- си-2-метилпропил)формамида.

19,2 (0,40 ьюпь) муравьиной кислоты смешивают с 40,8 г (0,40 моль) ангидрида уксусной кислоты, после чего полученную смесь в течение 1 ч нагревают до 45-50°С и потом охлаждают на бане льда и ацетона до температуры . Затем медленно добавляют 36 г (0,35 ноль ) раствора 2-меток- си-2-метилпропил-1-амина, предварительно охлажденного до температуры 0°С на бане льда и ацетона, поддер- живая температуру смеси ниже 12°С, П завершении процесса добавления полученную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают ее при этой температуре в те- чение ночи. Полученный в результате раствор выпаривают и остаток перегоняют при 97-107°С (1-2 мм рт ст.) с получением A3,2 г (94% )продукта.

Данные ЯМР-анализа1 (CDC13): W 1,2 (с, 6Н, СН3); 3,3 (м, 5Н, СН 30 и СНг); 6,6 (широкая, 1Н, NH); 8,2 широкий с, 1Н, НСО).

Пример 3. N-f2-(1-Метокси- пропил } формамид.

Смешивают 16,80 г (0,35 моль) муравьиной кислоты и 37,50 г (0,35 мол ангидрида уксусной кислоты, после чего полученную смесь нагревают в течение 1 ч при 45-50°С и потом ох- лаждают ее до температуры на бане льда и ацетона. Затем 26,7 г (0,30 моль) 2-амино-1-метоксипропана охлаждают на бане льда и ацетона до температуры от -10 до . Затем к охлажденному амину медленно добавляют 25 мл муравьиной кислоты. Полученный в результате раствор охлаждают до температуры ниже 0°С. Затем раствор амина добавляют к охлажден- ному раствору ангидрида муравьиной и уксусной кислот, после чего полученный раствор перемешивают в течение ночи, давая ему медленно нагреваться до комнатной температуры. Растворы перегоняют под пониженным давлением (i мм рт.ст.) и все количество муравьиной и уксусной кислот и их ангидридов перегоняют при низкой температуре. Полученный продукт перегоняют при 79-85°С с получением прозрачного бесцветного масла. Выход 33,13 г (94%),

Данные ЯМР-анализа (СНС1Ј: 1,05 (д, ЗН, СНЭ-С); 3,4 (м, 5Н, СН30,

СНгО); 4,2 (м, 1Н, СН); 6,8 (широкая Ж, N-H); 8,0 (широкая, 1Н, ).

П р и м е р 4. Получение 2-меток- си-2-метилпропил-1-изонитрила.

1,97 г (0,015 моль) К-(2 -MPTORCH 2-метилпропил)формамида добавляют в 23 мл метиленхлорнда. Затем добавляют 4,04 г (0,040 моль) триэтнлами- на и прозрачный раствор охлаждают на бане льда и воды. 1,68 г (0,0085 моль дифосгена (трихлорме- тилхлорформиата) растворяют в 10 мл метиленхлорнда и полученный раствор медленно добавляют в охлажденный раствор формамида (45 мин),,Взвеси с перемешиванием в течение 2 ч дают нагреться до комнатной температуры. Затем ее выливают в 25 мл воды, содержащей 6, (0,05 моль) моно натрийфосфата. Метилегошоридный слой отделяют и высушивают карбонатом натрия. Раствор затем перегоняют при пониженном давлении (25 мм рт.ст,) и полученный продукт перегоняют при 56-59°С. Получают 0,530 г (выход 31%).

Данные ЯМР-анализа (CDC13): W 1,3 (с, 6Н, СН3), 3,25 (с, ЗН, СН30);

3.4(м, 2Н, СН,).

П р и м е р 5. Получение 1-меток- сипропил-2-изонитрила.

11,7 г (0,10 моль) (1-меток- сипропил)формамида растворяют в 125 мл метиленхлорида. Затем добавляют 30,30 г (0,30 моль) триэтилани- на и полученный прозрачный раствор охлаждают на бане льда и воды. 11,88 г (0,06 моль) дифосгена растворяют в 40 мл метиленхлорида. Полученный раствор медленно добавляют к охлажденному раствору формамида. Полученную взвесь перемешивают и ей дают медленно нагреться до комнатной температуры в течение 1,5 ч. Затем взвесь выливают в воду, содержащую 42,4 г (0,40 моль) карбоната натрия, отделяют метилрнхлорндный слой и промывает его водой, содержащей 55,2 г (0,40 моль) мононатрийфосфа- та. Потом отделяют метиленхлоридный слой и высушивают его безводным карбонатом натрия. Раствор фильтруют и перегоняют под давлением водостойно- го насоса 25 мм рт.ст. Продукт перегоняют при 63-66°С. Выход 5,83 г (58,8%).

Данные ЯМР-анализа (CDC1э)Г W1

1.05(6 эквивалентных пиков, ЗН, СН5С); 3,0 (с, ЗН, CHjO); 3,1 (м, 2Н, СНг); 3,5 (м, IH, СН).

Пример 6. Приготовляют комплексные соединения 95тТс.

Комплекс A:/9 nTcCC;NC(CH9)7CH.pCHpt В: / Тс tCf NCHjC (СН3),ОСНЯ) J С: /.9ЧтТс С;МСН (CH CRjOCH I - Е: / 9 тТсГС rNC (СИ3),СН/:НjOCIL) J П:/95-Тс1СгНС()4

(известный)

Для этого берут 3-5 мл соответствующего изонитрила, которьй растйо- ряют в 1 мл-этанола, находящегося в ампуле для сыворотки емкостью 10 см .Ампулу закупоривают, затем добавляют 100-150 mKu ТсО, полученного элго ированнем вещества, генерирующего радионуклиды . После это- го добавляют 0,5 мл раствора 20- 5 мг дигпонита натрия в 10 мл дистиллированной воды и ампулу на 15 мин помещают ня водяную баню температурой 100&С. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 1 мл воды и 1 мл метиленхлорида и продукт экстра:нруют метиленхлори- дом. Органический слой выпаривают, а полученный продукт растворяют в этаноле. Степень чистоты целевого продукта определяют тонкослойной хроматографией на пластинках обратно фазы типа Whatman С-18 с использованием в качестве растворителя смеси, содержащей 22% 0,5 М водного раствора ацетата аммония, 66% метанола, 9% ацетонитрипа и 3% ТГФ, или быстродействующей жидкостной хроматографией в колонке обратной фазы (5 мм) типа Brownlee C-8 с использованием в качестве растворителя смеси, включающей 0,05 М водный раствор сульфат аммония и метанол с линейным градиентом в пределах 0-90% метанола, в те- чение 20 мин, причем задержка после впрыскивания составляет 1 мин.

Полученные комплексы оценивают путем их распределения в отдельных органах морских свинок через 5, 30 и 120 ми.н после вспрыскивания. Для каждого временного интервала анестезируют трех морских свинок пентобарби- талом натрия (35 мг/кг внутрибрюшин- но), после чего им впрыскивают 0,1 мл испытуемого вещества через яремную вену. Впрыскиваемая доза Тс-изо

0

5

О 5 5

0

0

5

нитрила составляет 1-2,5 mKu. После умерщвления морских свинок удаляют отдельные органы и измеряют из радиоактивность с использованием дозиметра типа Capintec dose calibrator или счетчика гамма-квантов с каналом для проб. Затем измеряют вес сердца, легких и печени.

Результаты измерения распределения радиоактивности в сердце, легких и печени для отдельных комплексов технеция-99 приведены в таблице.

Из данных соотношения сердца с печенью и сердца с легкими хорошо видно, что предлагаемые т Тс комплексы обладают преимуществом перед простым углеводородным изонитрило- вым комплексом, что выражается в низком поглощении комплексов легкими и печенью и/или в довольно быстром их вымывании из печени с сохранением высокого поглощения комплексов миокардом.

Формула изобретения

Способ получения изонитрилов формулы

CN-A-OCIb5 где А -С(СН3)гСНз, -СНгС(СНэ)г -,

-СН(СН ,)СН, -C(CH3)tCH1CH1- , причем, если А-С(СН3)СНгСН -, то эта группа присоединена к нитрильной группе четвертичным атомом, отличающийся тем, что амин формулы

H4N-A-OCH3,

где А имеет указанные значения,фор- милируют уксусно-муравьиным ангидридом, полученным in situ взаимодейст вием муравьиной кислоты с ангидридом уксусной кислоты, при температуре от -5еС до комнатной с получением форм- амида формулы

О Н

К I . HC-N-A-OCHj,

где А имеет указанные значения, который дегидратируют в присутствии дифосгена и третичного амина в инертном органическом растворителе при температуре от -10°С до комнатной.

Примечай и e..Bce значения средние на основе трех животных. Подсчитано для каждого органа в виде соотношения % впрыскиваемой дозы на I r ткани.

Изобретение касается производства изонитрилов, в частности получения веществ общей формулы C=N-A-O-CH₃, где A--C(CH₃)₂-CH₂-

-CH₂-C(CH₃)₂-

-CH(CH₃)-CH₂-

-C(CH₃)₂-CH₂-CH₂-(присоединение к нитрильной группе по четвертичному атому углерода), для синтеза меченных радиоактивными изотопами комплексов этих изонитрилов, например технеция ^99TTC. Цель - создание новых изонитрилов с лучшей комплексообразующей способностью. Синтез ведут формилированием соответствующего амина формулы H₂N-A-OCH₃ уксусномуравьиным ангидридом, полученным IN SITU из HCOOH и [CH₃C(O)]₂O, при температуре от (-5)°С до комнатной с получением формамида формулы H-C(O)-NH-A-OCH₃, который затем дегидратируют в присутствии дифосгена и третичного амина в среде инертного органического растворителя при температуре от (-10)°С до комнатной. Полученные из этих изонитрилов комплексы с технецием ^99тТс, в сравнении с известным простым углеводородным изонитриловым комплексом в меньшей степени поглощаются легкими и печенью и быстрее вымываются из печени при высоком поглощении миокардом сердца. 1 табл.