Изобретение относится к получению новых производных гексагидро-З карболинов, которые могут найти применение в медицине. Известна реакция взаимодействия карбоновых кислот с аминами в присутствии карбодиимида fl . Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения гексагидро-| -карболина общей формулы // ОН одинаковые или различные где X и и являются .водородом или фтором.;; водород, фтор или. метоксигруппа;3 или 4. Указанные соединения получают взаимодействием 4а,9в-транс-гексагидро- -карболина общей форму.пы где X и У имеют вышеуказанные значения, с карбоновой кислотой общей формулы С -(СИ,} -СООН где Z и п имеют вышеуказанные значения, или ее галоидангидридом в среде органического растворителя. Примерами растворителей, которые можно использовать .для этой цели, являются дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, этиловый эфир и бензол . Процес ведут при температуре от О С. При этой температуре реакция обычно завершается в течение нескольких часов. Продукт вьщеляют, например,фильтрованием для удаления нерастворимого вещества и выпариванием растворителя. Полученный продукт обычно является достаточно чистым для использования его на следующем этапе.
Затем промежуточное соединение подвергают взаимодействию с литийалюминийгидридом в среде такого инертного растворителя, как этиловый эфир или тетрагидрофуран, продукт выделяют и очищают, например,на хроматографичёской колонке с силикагелем.
Полученные основания могут образовывать соли присоединения кислот. Такие основные соединения превращают в соли присоединения кислот при взаимодействии оснований с кислотой либо в водной, либо в неводной среде. Аналогичным образом обработка соли присоединения кислоты эквивалентным количеством водного раствора основания, например гидроокиси щелочных металлов, карбонатов щелочных металлов и бикарбонатов щелочных металлов либо эквивалентным количеством катионов металла, которые образуют нерастворимый осадок с анионами кислоты, приводит к форме свободного основания. Восстановленные таким образом основания можно снова превратить в те же самые или другие соли присоединения кислоты.
Примерами кислот, которые дают фамацевтически приемлемые анионы, являются соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, азотная, серная, сернистая, фосфорйая, уксусная молочная, лимонная, винная, янтарная, малеиновая и глюконовая кислоты.
Предлагаемые соединения можно легко приспособить для терапевтического использования в качестве транквилиза Торов для млекопи тающих. ПpeдлaгaeIvlы траМквилизаторы отличаются тем, что снимают такие проявления шизофрении человека. Как галлюцинации, враждебность , подозрительность, эмоциональные или социальные срывы, тревогу, возбуждение и напряженность.
Карболины и их фармацевтически приемлемые соли, которые являются полезными транквилизаторами, можно принимать либо как самостоятельные те- рапевтйческие агенты, или как смеси терапевтических агентов.. Их можно вводить отдельно, обычно их принимаю с фармацевтическим носителем, выбранным на основании обычного выбранного способа применения и обычной фармацевтической практики. Например, их можно принимать орально в виде таблеток или капсул, содержащих такие добавки как крахмал, молочный сахар или определенные типы глин и т.д. Кроме того, возможно применение в виде эликсиров или. суспензий для орального приема, когда активный ингредиент соединен с эмульгирующим или суспендирующим агентами. Их также можно вводить парантерально путем инъекций и для этого их или соответствующие производные можно получить в виде стерильных йодных растворов. В такие водные растворы следует вводить соответствующий буфер в случае необходимости и они должны содержать другие растворы, например физиологический или глюкозу для придания нужной изотоничности.
Все соединения формулы 1 содержат по крайней мере два асимметричных центра, образующихся при восстановлении двойной связи 4а,9в в транс-конденсированные системы.
Полученные новые соединения включают как рацематы, так и индивидуальные энантирмеры.
Пример 1.Хлоргидрат dl-транс-2,(4-окси-4-фенилбутил)-5-фенил-2,3, 4, 4а, 5 , 9в-гексагидро-1Н-пиридо- (4, 3-в индола.
А). К суспензии, полученной при смешивании 865 мг (4,20 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 748 мг (4,20 ммоль) 3-бензоилпр6пирновой кислоты в 30 ,lл дихлорметана при добавляют 1,0 г (4,0 ммоль) сЗЁ-транс-5-фенил-2,3,4,4а,5,9в-гексагидро-1Н-пиридо(4,3,в-)-индола в 10 мл того же самого растворителя. Полученную смесь перемешивают и нагревают до комнатной температуры в течение 2ч. После повторного охлаждения до реакционную смесь отфильтровывают, промывают дихлорметаном и полученные фильтраты выпаривают, в результате чего получают в остатке dl-транс-2- (бензоил)пропионил }-5-фенил-2,3, 4,4а,5,9в-гексагидро-1н-пиридо(4,3-в) индол, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
в). Остаток, полученный из предыдущего опыта, растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Отфильтрованный раствор литийалюминийгидрида в том же растворителе добавляют до тех пор, пока происходит выделение газа (молярный избыток) и полученную смесь перемещивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5-10 мин, после чего эту смесь охлаждают. Добавляют порошкорбразный безводный сульфат натрия (17 г), а затем добавляют 0,5 мл воды Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин фильтруют, и полученный фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Остаток помещают в хроматографическую колонку, содержащую 80 г силикагеля,и элюируют смесью этилацетата и метанола (4:1 объем; , в результате чего получают свободное основание соединения гекса гидро-Т-карболинов после того, как эыпаривают растворитель. Свободное.основание- превращают в хлористоводородную соль, растворяющуюся в эфире, добавляя насыщенный раствор безводного хлористого водорода в эфире до зав ршения образования осадка, отфильтро- с вывают и высушивсиот, в результате чего получают 1,04 г продукта, температура плавления 222-224 с.
Инфракрасный спектр(кВг) М: 3,97; 3, (шиpoкaя);6,,,88 , 7,,96;8.18}8,15;9,82j Масс спектр, М/е:398, 292, 263, 249,220, 207,192 . (100%) ; УФ (метанол ).Лк.а,245/е 0,653х lOj270/ е 0,914К1С4
Пример 2. Используя соответствующие исходные соединения, выбран- 15 мне каждый раз из свободных оснований, и соответствующую 3-бензоилпропионовук кислоту, получают в соответствии с процедурой примера 1 следующие d1транс-соединения. Все продукты выде- 20 ляют в виде солей хлористоводородной ййслоты, за исключением особо указанных случаев.
В табл.1 приведены состав и показатели свойств предлагаемых соединений. 25
Таблица 1
ра I
Выход,%
Температура
плавления
3 220-223
18 39
F Н З 239-245 Н F
Н СН.О 3 Аморфно-твердое вещество (а) .,
F СНзО 3 45-48,5 (вГ
31 (а) -масс-спектр, М/е: 428, 411 263 (100%), 220, 206,204j ИКспектр (КВг) М: 2,98; 3,42; 4,07 (широкая); 6,20; 6,27; 6,70; 6,98; 8,04; 8,54; 9,77; 12,05. (в/ ;-точка плавления и выход указаны для свободного основания Пример 3. Исходя из соответ ствующих d1-транс-гексагидро-1Н-пири до-(4,3-в) индолов i выбранных из соответствующих замещенных 3-бензилпропионовой или 4-бензоилмасляной кислот, аналогично примеру 1 получают следующие соединения, состав которых приведен в табл.2. . Таблица 2 Состав d1-транс-соединений .. 3 F Пара-фтор Мета-фтор 3 F Пара-фтор Орто-метокси
Продолжение табл. 2
Состав -d1-транс-соединений
..l.r
30
35 Пример 4. Ацетат dl-транс-8-фтop-5-фapa фтopфeни) -2- 4-окси-4- (парафторфенил бутилJ-2,3,4,4а,5, 9в-гексагидро-1Н-пиридо-С4 ,) индола . Пять грамм хлоргидрата d1-транс-8-фтор-5-(пара-фторфенил)-2- 4-окси-4(пара-фторфеНИЛ)бутил -2,3,4,4а, 5,9в-гексагидро-1Н- пиридо-(4 ,3-в ) индола в 75 мл воды обрабатывают 3 мл воды, содержащей 1,0 г гидроокиси натрия,и освобожденное свободное основание экстрагйр5тот 150 мл диэтйлового эфира. Эфирный слой выделяют, высушивают над сульфатом магния и обрабатывают -1 мл ледяной уксусной кислбты. Органический растворитель и избыток уксусной кислоты удал5пот при пониженном давлении, и полученный остаток растирают с гексаном и отфильтровывают.
Аналогичным образом получают и другие соли присоединения, особенно те, которые являются фармацевтически приемлемыми. Формула изобретения 1. Способ получения .гексагидр -карболинов общей формулы (CH,)-CH -{3 ОН где X и У - одинаковые или разли и являются водородом фтором; Z - водород, фтор или ме сигруппа; п 3 или 4; или их солей, отличающи тем, что 4а,9в - транс-гексагид -карболин общей форму.пы X. Г I 1 т
где X и У имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой общей формулы
О
I/
с-(сн-.} -соон, где Z и п имеют вышеуказанные значения , или ее галоидаигидридом в присутствии дициклогексилкарбодиимида в среде органического растворителя при охлаждении до . с последующим восстановлением образовавшегося при этом соединения общей формулы if),-с-О о где X, y,Z и п имеют вышеуказанные значения,- литийалюминийгидридом в среде инертного с -.ганического растворителя и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 2. Способ по П.1, отличающийся тем, что в качестве инертного органического растворителя для восстановления используют этиловый, эфир или тетрагидрофуран. Источники информации, принятые во.внимание при экспертизе 1. БюлерК. и Пирсон Д. Органические синтезы. 1973, ч.2, с.384.
