Предложен способ получения
-CH-Q OR. . I .
где: Аг фенильный радикал, замещенный или незамещенный;
- водород, алкил или шщл, содержащий 1-4 атома углерода.
Указанные соединения могут найти применение в качестве аналептического средства. Эти соединения содержат 2 асимметричных атома углерода и поэтому могут существовать в двух стереоизомерных формах трео и эритро, притом как в виде рацематов так и оптически активных соединений. соединений общей формулы:
Изиеиенш дыхательного дебита и доза (кг/кг внутривенно), црн которой начальный дыхательный дебит увеличивается на 100 (MJ-QQ) , колеблются В завиоимости от характера ааместителя Л и егоиоложения в бензольном ядре.
При терапевтическом применении эти соединения рацемические или оптически активные, используются главным обрааом в виде оснований или нетоксических солей, например хлоргидрата, сульфата, цитрата, тартрата или оксилата.
Эти новые производные J(V-бeнзшIПипepидил-2-apилкapбинолов получают путем бензилирования (по классическим методам) соединений общей формулы:
Л.-С//-0(2J
OR н
в трео- или эритро- форме, в виде рацемата или оптически активного соединения. Для выполнения этого процесса можно обработать соединение формулы П бензилгалогенидом.
Если Л должен представлять собой алкильный или . ацильный радикал, то новые соединения могут быть получены эфиризацией шш этерификацией JV -бензилш1перидил-2-фенилметанолов формулы (где - атом водорода) по классическим методам. Если R должен представлять собой алкил, то дяя выполнения этого процесса можно, например, обработать jV тбензилпиперидш1-2-феш1лметанол алкилсульфатом в присутствии амида натрия; если fl должен быть ацилом, можно исходить из того же JV -бензилпиперидил-2-фенилметанола и действовать на него ангидридом кислоты RCOOH,
13342/
Пример I, К раствору 28,6 г фвнидгСпипвридилг)метанола в эритра рме в 200 мл абс бензола добавтшш при перемешивании 9,5 г хлористого бензила и нагревают реакционную массу 5,5 час с обратным холодильником. После охлаждения и фильтрации бензольный раствор трижды прошгвают водой (по 50 мл), сушат над безводным сернокислым натрием и выла ривают растворитель на ВОДЯНОЕ бане при остаточном давлении 20 мм рт.ст. Остаточное масло перегоняют в вакууме и получают 12,3 г фенил-(1-бензилш1перидш1-2 -метанола в эритро форме с температурой кипения I85-I90°/I мм. К раствору 4 г этого соединения в 125 мл эфира приливают 7 мл 15%-ного раствора хлористого водорода в эфире. Выпавший осадок перёкристаллизовывают из 200 мл смеси 955 метилэтилкетона и 5 изопропилового спирта, отсасывают в вакууме, промывают эфиром и сушат. Таким образом, получают 3,17 г хлоргидрата фенил-(1-бензилпиперидил-2)-метанола с т.пл, 222°С.
Исходный фенил-(пиперидш1-2)-метанол в эритро-форме получают следущим образом.
785,4 г 2-бензоилпиридина, растворенного в 5 л уксусной кислоты, гидрируют при атмосферном давлении и температуре 23 °С в присутствии 40 г предварительно гидрированной платины Адамса. Отфильтровывают катализатор и выпаривают уксусную кислоту в вакууме на водяной бане. Остаток растворяют в 7 л воды и подщелачивают постепенной добавкой 2 л раствора едкого натра (уд.вес 1,33) при перемешивании и внешнем охлаждении. Выпавший осадок отфильтровывают на нутчч1)ильтре и обильно промывают водой. После сушки получают 781 г основания, плавящегося при138°С Это основание, раство-
ренное в атияовом спирте очища1)т :щгтем превращения его в хяоргидрат действием раствора хлористого водорода в этиловом спирте. Полученный хлоргидрат плавится при 195-200 0, Путем перекристаллизации из смеси спирта с эфиром удается повысить температуру плавления до 202-203 0, Из хлоргидрата можно регенерировать основание, которое плавится при 141-142 0.
Пример 2. Раствор 66,3 г 4-метоксифенил-(пипериДШ1-2)-метанола в трео-форме с т.пл, 180°С (т.пл, хлоргидрата 153-155°С), 1,32 г йодистого калия и 19 г хлористого бензила в 1,4 л абсолютного-спирта кипятят в течение 24 час. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 0,8 л кипящего б&нзола. После фильтрации, промывки водой и выпаривания /бензольной фазы досуха, перекристаллизовывают полученный остаток из 150 мл циклогексана. Таким образом, получают 39,6т (4-метоксифенш1)-(1 -бензилпш1еридил-2 )-метанола в трео-форме с т.пл. 94,5-95,. Путем добавки к раствору основания в цкклогексане раствора хлористого водорода в эфире можно получить хлоргидрат, который после перекристаллизации из воды превращается в гидратную форму, плавящуюся при 94-96°0,
Пример 3. Раствор 5 г 3,4-метш1ендиоксифенш1(ш1перидил-2 )-метанола в трео-форме с т.вип. 145°С (т.пл. хлоргидрата 190-192°С), 3,5 г йодистого калия и 2,7 г хлористого бензила в 100 мл этанола кипятят в течение 24 час. После выпаривания спирта и растворения остатка в 60 мл кипящего бензола отфильтровывают 9 г осадка, из которого после растворения в воде, подщелачивания, экстрагирования
хлороформом и выцарнваииг выс ппенной хяорофориной досужа« получают 4,2 г 3,4наетал0ндаокс11фвш1л-(1 -б®н§илшга®рядая« 2 )-иетанола в трео-форие. Пооде аерекриофаллизашш И8 гек« сана это ооедаяение плавитоя прж . Хлоргидрат перекрио таллиэованинй из воды, шшвитоя при 218-219%
П р и м е р 4 Нагревают совместно 6 г 4-этокси$енил(шшеридил-зМ-мвтанола в трео- рме с т.пл, 157-158 0,
4.3г йодистого калия и 3,2 г хлористого бензила в 150 мл этанола.
Далее обрабатывшхр по методяке примера 3 и получают
5.4г 4-этоксифенш1-(1-бензилш1перидш1-2)нйетанола в треоформе. Хлоргидрат, получаемый путем растворения 5,4 г этого основания в 18 мл нормальной кипящей соляной кислоты, образует гидратное производное, плавящееся после перек1 1сталлизации из воды при 71-73°С,
Пример 5. Раствор 15 г (3,4-метилендиоксифенил(-пиперидил-2)-метанола в эритро-форме (т.пл.хлоргидрата ), 10,6 г йодистого калия и 8 г хлористого бензила в 250 мл этилового спирта кипятят в течение 24 чао. Далее обрабатывают по методике примера 3 и получают 17 г 3,4-метилендиоксифенил-(1-бензилпиперидил-2)-метанола в эритроформе. Хлоргидрат, полученный действием раствора хлористого водорода в эфире на раствор основания в этом же растворителе, плавится после перекристаллизации из воды при 227-228 0.
Исходный 3,4-метилендиоксифенил(пиперидил-2 )-метанол получают по методике примера I гидрированием 3,4-метш1ендиоксифенил-(пиперид1}Л-2)-метанола (т.пл. 71°С) в присутствии платины Адамса в виде смеси обеих форм эритро- и трео- с т.пл. 134-135°С.
Такой же продукт может быть получен гидрированием 3 ,4 -метилендиоксибензошгпиридина с т.пл. я т.пл, пшфата 177-178 0 цри тех же условиях,
30 г омеси оснований с т.пл. 134-135% растворяют в 150 мл этилового спирта, подкисляют 36 мл 3,85 н. раствора хлористого водорода в эфире и приливают 900 мл эфира. При этом выпадает плохо растворимая эритро-форма 3,4-метш1ендиоксифенш1-(пш1еридил-2)-метанола. Таким образом,можно отделить фильтрацией 28,5 г ){лортадрата этого соединения, т,Ш1. (соответствующее основание плавится при 234-235 С).
Пример б. Из 100 г фенил-(пиперидш1-2)метанола в трео-форме (т.пл. ) и 35 г хлористого бензила в I л абсолютного бензола по методике примера I полут1ают 57 г фенил-(1-бензилпш1еридш1-21.чметанола в трео-форме с температурой плавления 91-92 0 после перекристаллизации из гексана. Хлоргидрат его плавится при 188
Пример 7. гаствор 22 г 4-хлорфенил-(ш перидил-2 )метанола в трео-форме, . 155 500 мг йодистого калия и 7,5 г хлористого бензила в 300 шг абсолютного спирта кипятят в течение 24 час, выпаривают растворитель и растворяют остаток в 100 мл бензола. Затем добавляют 100 мл петролейного эфира и дают смеси кристаллизоваться. После ф-тльтрации и выпаривания фильтрата получают 14,5 г 4-хлорфенш1(1-бензилШ1перидил 2 )-метанола в трео-форме. Это соединение плавится при IOO-IOI G после перекристаллизации из петролейного эфира. Хлоргидрат его плавится при 230°С.
Пример 8. Нагревают с обратным ХОЛОДЕШЬНИКО&А в течение 4 час смеоь 193 г фенил-(1-ч5ензилпш1ерид1ал-г)-метанола в треоН&Ь рме с т.пл, F 29,5 г амида натрия в 3,75 л абсолютного бензола, Затам за 30 мин приливают раствор 180 г этилпаратолуолсульфоната в 150 мл абсолютного бензола и прсь должают кипячение еще в течение 3 час. Реакционную омесь охлаждают, промывают водой и при 50°С экстрагируют полунормальной соляной кислотой (5 раз по 100 мл), Гидратированный хлоргидрат фенил-(1-бензилш1периЕил-2)-этоксиметана в трео-форме выпадает из разбавленной соляной кислоты, в осадок. После фильтрации и сушки получают 179 г продукта, плавящегося между НО и после перекристаллизашга из метилатилкетона.
Пример 9, По методике примера 8 из 36 г фенил(1-бензш1пиперидил-2)-метанола в трео-форме, 5,5 г амида натрия в 550 мл .абсолютного бензоила и 26 г ди-Сн-пропилсульфата) в 50 мл абс, бензола, получают хлоргидрат фенил-СТ-бензшшиперидил-2)-н,пропоксимбтана в трео-форме. Всего получается 38,8 г продукта с т,пл, 95-110 0, После перекристаллизации из воды в присутствии обесцвечивающего угля этот продукт плавится при 111-115 0, Анализ показывает, что он содержит 1,5 молекулы гидратной воды.
Пример 10, По методике примера 8 из 4,3 г амида натрия, 28 г фенил-(1-бензилш перидил-2)-метанола в трео-форме в 550 Ш1 абсолютного бензола и 25 г нейтрального ди-(н.бутилсульфата) в 75 мл бензола получают трео-форму хлоргидрата фенил-( 1-бензилпи1теридил-2)-н, бутоксиметана, Оначаяа получают 27,6 г соединения, плавящегося при 80-90 С, но после перекристаллизации 4,8 г его из 20 мл воды температура плавления возрастает до 91-94 0 при выходе в 3,9 г. По анализу
это соедЕшение криоталлизуется с 1,5 молекулами воды.
Пример II, Нагревают до кипения 21 г фенил-С Т-бенЗЕ пш1еридЕ л-2)-метанола в эритро-фрме с температурой кипения 185-190 5 1 мм (т.пл, хлоргидрата ) вмеоте с 3,6 г амида натркя в 550 мл бензола в течение 3 час. Затем приливают раствор 15,0 г втшшаратолуолсульфоната в 30 мл бензола и продолжают кипячение еще в течение 5 чао. Органичеокую фазу промывают водой и экстрагируют четырехнормальной ооляной кислотой (6 раз по 30 мл). Кислотную вытяжку после промывки бензолом подщелачивают дещшормальным раствором едкого натра и экстрагируют эфиром (3 раза по 50 мя). Из эфирной вытяжки после промывки водой, сушки над углекислым калием, фильтрации и выпаривания досуха получают 12 г масла. Путем добавки теоретического количества раствора хлористого водорода в эфире к раствору этого масла в гептанз получают 12,7 j эритро-формы хлоргидрата фенил- (1-бензилпиперидил-2)-этоксиметана с температурой плавления 164-165 0 после перекристаллизации из этил аде тата.
Пример 12, 16,2 г фенил-(1-бензилшшеридил-2)-метанола в трео-форме с т,шг, растворяют в 30 мл уксусного ангидрида и оставляют на ночь. Полученную суспензию растворяют в 100 мя воды при охлаждении и перемешивании. Подщелачивают раствором едкого натра (уд,вес 1,33) и экстрагируют хлороформом (4 раза по 100 мл). Вытяжку промывают водой, сушат и выпаривают хлороформ. Получают 18,3 г бесцветного твердого вещества с температурой плавления 105°, Это основание растворяют в 100 мл изопропилового спирта и превращают его в хлоргидрат добавкой 16 мл раствора хлористого водорода
в эфире. Затем добавляют 250 мл абсолютного эфира и отфзшьтровьшают хлоргидрат фенил-(1-бвнзилпиперидил-2)ацвщоксиметана в трео-форме о т.пл, , Выход 19,2 г, что ооответствует 92 теоретического
Пример 13. По методике примера 3 из 3,4-диметокси|/фенил7-(пиперидил-2.)-метанола в зритро-форме получают 3,4-ди j,.
метоксифеьгал( г-бензилпш1еридил-2 )-метанол в эритро-форме.
Хлоргидрат перейристаллизовывают из смеси 2 частей спирта и 5 частей эфира. Он плавит&я при 191-192 0.
Пример 14. 35 г хлоргидрата 3,4-диметоксифенш1(пиперидил-2 )-метанола в виде смеси эритро- и трео-форм обрабатывают при комнатной температуре в течение одного часа раствором 7,5 мл хлористого тионила в 200 мл хлороформа. После вьгааривания досуха получают 36 г сырого масла, которое растворяют в 400 мл воды. Затем добавляют 400 ivui 0,6 н. водного раствора азотнокислого серебра и нагревают 45 мин на водяной бане.
После фильтрования раствора от осадка хлористого серебра, гюдщелачивания фильтрата и экстракции его хлороформом выпаривают хлороформную вытяжку досуха и получают 20 г трео-формы шшеуказанного диметоксифенилпиперидилметанола, который перекристаялизовывают из изопропилового эфира. Температура плавления его 149-150°С.
Из трео-формы 3,4-диметоксифенш1-(пиперидил-2)-метанола по методике примера 3 получают 3,4-диметоксифенил-(1 -бензил1Ш11еридил-2 )-метанол в трео-форме. Хлоргидрат этого соединения плавится при II4-116 0 после перекристаллизации из смеси одной части этанола и двух частей эфира.
13342 1
3,4-Диметоксифенил-( пиперидил-З )-метанол, использован ный в эритро-форме в примере 13 и в виде смеси эритро- и трео-форм в примере 14, может быть приготовлен следзгщим образом.
В течение 20 час нагревают раствор 1,024 г вератрового альдегида (т.кип. -14б°С / 0,8мм) и I5T г пиколиновой кислоты в 620 мл п-Шглола. Органическую фазу экстрагируют сначала 300 мл шестипормальной соляной кислоты, затем 5 раз по 100 мл этой же кислоты. Кислотную вытяжку промывают эфиром, подщелачивают десятинормальным раствором едкого натра и экстрагируют сначала эфиром, затем хлороформом. Эфирное и хлороформные вытяжки объединяют, выпаривают растворитель и к сухоцу остатку добавляют 500 мл этилового спирта. Затем подкисляют этот раствор 250 мл раствора хяористсго водорода в эфире и добавляют 750 мл эфира. Путем фильтрации можно отделить 83 г сырого хлоргидрата 3,4-диметоксифенил(ииридил-2 )-метанола с т,пл, I59-I6I°C,
Основание, выделенное из70 г этого сырого хлоргидрата, растворяют в 700 мл уксусной кислоты,гидрируют в присутствии платины Адамса обычным способом и получает 60 г 3,4-диметоксифенил-(пиперидил-2)-метанола в виде сырой смеси эритро- и трео-форм основания.
Эту смесь растворяют в 300 мл этилового спирта, подкисляют 50 мл раствора хлористого водорода в эфире и добавляют 10 Ш1 эфира, Хлоргидрат 3,4-диметоксифенил-(пиперидил-2М-метанала в эритро-форме плохо растворимы в этих условиях и выпадает в виде осадка. Фильтрация дает 44 г хлоргидрата, плавящегося при 204-20Ь°0,после перекристаллизации из смеси 3 частей этанола и 2 частей эфира. Путем
пощелачявания водного раствора 15 г этого хдоргидфата и экотракщш хлороформом подучают ооиованне, а шенно арнтро
. ,, . ;.., :--f
форму, 3,4-дт1етоксифенид()--метавояа в количеотве 13 г о температурой Елавгешш 113-115 0..
Способ получения простых и сложных эфвров у Ч5ен8илпиперидил-З рилкарбинолов в их трео- и вритро-фор ® в виде оптически активного или рацемического соединения, отличающийся тем, что, в целях получения аналептического средства, арилш1перидил-2-карбинолы в соответствующей форме подвергают бензилированию и дальнейшему превращению их в простые или сложные эфиры или их хлсргидраты известными приемами.
1тг
ИЗОЩ5ШШЯ
