Способ получения сложных эфиров арилпиперидил-2-карбинолов Советский патент 1959 года по МПК A61K31/445 A61K31/4462 A61P25/00 C07D211/22 

Применение предлагаехмого способа позволяет получать с.южные эфиры арилпиперидил-2-карбинолов, которые могут служить средством для возбуждения центральной нервной системы. Арклпппсридил-2-карбинолы имеют общую формулу .строения.

они содержат два ассиметрумеских атома углерода н могут существовать в двух стереоизомерных формах А и В. При каталитическом восстановлении бензоилпилеридинов форма А обычно получается в преобладающем количестве, но при обработке одной из форм или их смеси хлористым тионилом на холоду с последующим гидролизом образовавнтегося хлорпроизводного получается только одна единстненная форма, которую условно можно обозначать формой В и которая соответствует трансизомеру. В предлагаемом изобретении имеются в виду только сложные эфиры формы В. Они могут быть получены по прописям следующих примеровП РИМ ер 1. Смещивают 22,4 хлоргидрата (4-метилфенил)-(пинсридил-2)карбинола в форме В ст. пл. 144-145° с 50 мл уксусного ангидрида и 200 мл хлористого ацетила. Смесь нагревают с обратным холодильником до кипения в течение получаса. В начале нагревания наблюдается образование раствора, иод конец его-вынаденпе осадка. ПоАг-СН

ль 124445

следний отфильтровывают на нутче, промывают эфиром, сушат в вакууме и перекристаллизовывают из спирта. Получается 18,1 г хлоргидрата ацеток.:и(4-метилфенил)-(пиперидил.-2) метана в форме Вот. пл. 221-223°.

Исходный хлоргидрат может быть получен путем приливания раствора хлорводорода в спирте к спиртовому раствору (4-метилфенИл)-(пиперидил-2) метанола в форме 8, выпаривания досуха и обработки метилэтилкетоном.

(4-метилфенил)-(пиперидил-2) метанол, форма В, т. пл. 156,5-158,5 может быть получен гидролизом хлоргидрата (4-метилфенил)-(пиперидил-2)хлор.метана с т. пл. 200-20Г азотнокислым серебром; этот хлорметан, в свою очередь, может быть получен действием хлористого тиони.ча в хлороформе на (4-метилфенил)-(пиперидил-2) карбинол в виде смеси форм А и В; эта смесь обеих форм получается из 2-(4 -метилбензоил) пиридина (т. пл. ликрата 171-173°) гидрирон.анием в уксусной кислоте в присутствии платины Адамса.

Пример 2. Операция производится так , как и в примере 1, но исходят из 21,7 3 хлоргидрата (3-метилфенил)-(пипер,идил-2) карбинола в форме В с т- пл. 187-189°, причем длительность кипячения ограничивают 15 мин. В этом случае растворения не наблюдается и сразу получается осадок х.Юргидрата ацетокси (З-метилфенил) - (пиперид1Гл-2) мета;{а в форме В, т. п.1. 206,5-208 после перекристаллизации из спирта; выход 86%.

Исходный хлоргидрат может быть получен обработкой этапольного раствора (З-метилфенил)-(пиперидил-2) карбинола в форме В раствором хлорЕодорода в эфпре, выпариванием досуха и новой обработкой эфиром.

Как и в примере 1 (З-метилфенил)-(пиперидил-2) карбинол в фор.ме В, т. ил. 155°, получается из хлоргидрата (З-метилфенил)-(пиперидил2)хлорметаца, т. пл. 201-202°; в свою очередь последний получают гидрированием и последующим хлорированием 2-(З-.метилбензоил) пиридина, пикрат которого плавится при 140-142°Пример 3. Опыт проводится так же, как это описано в примере 2, но исходят из 19,9 г хлоргидрата (2-метилфенил)-(пиперидил-2) карбинола в форме В, т. кип. 208-209. Получают 22,1 г хлоргпдрата ацетокси (2-метилфенил)-(пиперидил-2) метана в форме В, т. пл. 229- 231° после перекристаллизации из смеси 3 ч. метанола и 1 ч. эфира.

Исходный хлоргидрат может быть получен обработкой ацетонного раствора (2-метилфенил)-(пиперидил-2)карбинола в форме В раствором хлористого водорода в эфиреКак и в предыдущих примерах (2-метилфенпл)-(пиперидил-2) карбинол в форме В, т. пл. 118-120°, получают пз хлоргидрата (2-метилфеппл) - (пиперидил-2) хлорметана, т. пл. 205-207. После.1пий получается гидрированием и последующим хлорированием 2-(2-метилбензоил) пиридина, т. пл. 69-71°.

Пример 4- Нагревают до кипрния 18,2 г хлоргидрата (4-метоксифенил)-(пИперидил-2) карбинола в форме В, т- ил. 153-155°, 135 мл хлористого ацетила и 45 мл уксусного ангидрида в 130 мл хлороформа в течение 1,6 часа. Получается 10,7 г хлоргидрата ацетокси(4-метоксифе П1л)-(пиперидил-2) .метана в форме В с т. пл. 191° после перекристаллизации из равных частей метанола и эфира.

Исходный хлоргидрат может быть получен по одному из ранее описанных методов.

(4-метоксифенил)-(пиперидил-2) карбинол Е форме В, т. пл. 180°, получают из хлоргидрата (4-метокоифенил)-(пиперидил-2) хлорметана, т- пл. 206-208°. Хлорметан образуется при последовательном гидрировании и хлорировании 2-(4-метоксибензоил) пиридина, т. пл. 96°.

Пример 5. Осуществляется та же реакция, что п указанная в предыдущем примере, но с применением в качестве исходного вещества хлоргидрата(4-хлорфенил)-(пиперид1 л-2) карбинола в форме В с т. пл. 254° (т. пл. о.сиования 155°), причем кипячение проводится лишь в течение 30 мин. Получается с 93%-иым выходом хлоргидрат ацетокси(4-хлорфенил)-(пиперидил-2) метаиа в фор.ме В, т- пл. 222-223 после перекристаллизации Из спирта.

Применяемый в качестве исходного всптества (4-хлорфенил)-(пиперидил-2) карбинол в форме В выпадает нгпосредственцо при гидролизе (4-хлорфенил)-пиперидил-2)-хлормет на кипящей соляной кислотой. Требуемый хлорметан образуется при леигтзии хлористого тионила на смесь спиртов формы А и В от каталитического восстановления 2-(4-хлорбензоил)пиридина.

Пример 6. НагреЕ.ают 3 часа до кипения смесь 31 мл уксусного ангидрида, 155 мл хлористого ацетила и 15,5 г хлоргидрата(4-нитрофснил)-(пиперидил-2) карбинола в форме В, т. пл. 254 по микрометоду Кофлера. Всего получается 7 с хлоргидрата ацетокси(4-нитрофенил)-(шь перидил-2) метана, форма В, т. пл. 252 после перекристаллизации из водыПеобходимый хлоргидрат (4-нитрофенил) - (ппперидил-2)карбинола в форме В получают дробн.О крпстал.тизацией из 95%-ного спирта хлоргидратов питрофенил-(пиперидил-2) карбииолоз (форма В), полученных прямой нитрацией фенил ацетокси(1-ацстилииперидпл-2) метана с последующим кислотным гидролизом ацетильных групп.

Пример 7. Вз)еитвают 14 с хлоргидрата (З-хлорфенил)-(пицеридил-2) карбинола, форма В, т. пл. 179-180°, в смеси 120 мл хлористого ацетила и 24 мл уксусного ангидрида. Смесь нагревают на водяной бане до кипения. В течение 5 мин. заверщается растворение, затем медленно начинается Еыпадение продукта реакции. Нагревание нродолжают в течение 25 мин., охлаждают, отфильтровывают полученный осадок на нутче и промывают его сначала три раза по 30 мл абсолютного ацетона и затем три раза по 30 мл абсолютного эфира. После высущивания при 80° при остаточном давлении 0,5 мм рт. ст. получают 12,7 г хлоргидрата ацетокси(З-хлорфенил)-(пиперидил-2) метана, т. пл. 224-225°, до перекристал.лизации из воды и 226 после нерекристаллизации.

Исходный хлоргидрат (3-хлорфенил) - (пиперидил-2) карбинола, форма В, т. пл. 179-180, получается из соответствующего основания с т. пл. 146°, в СБОЮ очередь это основание готовят из (3-хлорфенил)-(пиперидил-2) хлорметана, хлоргидрат которого плавится при 214-216°. Указанный хлорметан получается прп обработке хлористым тио-нилом карбинолов от каталитического гидрирования 2-(З-хлорбензоил)пиридина, т. пл. 8Г (т. пл. пикрата 124° и фенилгидразона 153).

Пример 8. 13,4 г (4-бромфеиил)-(пипер1 ДИЛ-2)карбинола, форма В, т. пл. 157, растворяют в 134 мл абсолютного хлороформа. Медленно, при охлаждении ниже 20° приливают 13,4 мл 20%-ного раствора безводного хлорводорода в абсолютном эфире- Получается прозрачный раствор, к которому постепенно прилин.ают при перемещивании 28 мл уксусного ангидрида, а затем 115 мл хлористого ацетила. После 15-минутного стояния раствор мутнеет п начинает выпадать бесцветный кристаллический осадок, отфильтровываемый на нутче после 2-часового контакта с маточны.м раствором при 20°. Осадок пpo ывaют сначала два раза по 50 мл абсолютного ацетона и три раза по 50 мл абсолютного эфира. Затем высушивают при 40 при остаточном давлении 0,5 мм рт. ст. Получается 16,2 г хлоргидрата ацетокси(4-бромфенил)-(пиперидил-2) метаиа, форма В, т. пл. 218-219 - 3 -ль 124445

ЛЬ 12144Г;

Хлоргидрат (4-бромфенил)-(11иперидил-2) карбинола, форма В, т. пл. 242-244, выпадает непосредственно из гидролизата (4-бромфенил)-(пи1 еридш1-2)хлорметаиа, т. пл. 248-249 при действии двунормальной кипящей соляной кислоты. Хлорнроизводпос получается из продукта каталитического вссстанов-чсния 2-(4-брол1белзоил) пиридина, ). кип. 140--145 (0,2 мм), т. пл. 30-ЗГ, т. пл. пикрата 149-150, т. пл. фенилгидразона 194-195, поело обработки хлористым тионилом.

Пример 9. 17,5 г хлоргидрата (3,4-диметилфенил)-(пиперидил2) карбинола, форма В, т. пл. 162, растворяют в 30 мл укеусното антидрида при умеренном охлаждении. Затем прилиЕ.ают 150 мл хлористото ацетила н натревают до кипения с обратным холодильником в течение получаса. Выпадает кристаллический бесцветный осадок; для завершения кристаллизации после охлаждения добавляют еще 250 мл абс. ацетона. Осадок отфр льтровывают на нутче, промывают ацетоном, затем абс. эфиром и высушивают при 50° при остаточно.м давлении 0,5 мм рт. ст- Таким образо.м пол3чает1ся 17,7 г хлоргидрата ацетокси-(3,4-диметил{ снил)-(пиперидил-2) метана, т. пл. 218-220°.

Исходный (3,4-диметилфенил)-(пиперидил-2) карбинол, форма В, т. пл. 118-119°, т. пл. хлоргидрата 162°, получается действием азотнокислого серебра на водный раствор хлоргидрата (3,4-диметилфенил)-(иинеридил-2)хлорметана, т. пл. 221-222. В свою очередь этот хлорметаи получают обработкой хлористым тионилом продукта каталитического восстановления 2-(3,4-диметилбензоил) пиридина, т. пл. 64 т. пл. никрата 188, т. пл. фенилтидразопа 180°.

Пример 10. 16 3 хлоргидрата (4-бензоилоксифенил)-(пиперидил2)карбинола, форма В, т. пл. 242-243. смеип1вают с 260 мл хлористого ацетила, 40 мл уксусного ангидрида и 200 мл хлороформа. Гетерогенную смесь нагревают до кипения. Минут через 15 от начала нагревания наблюдается растворение; после этого продолл ают пагревание еще в течение 45 мин. Таким образом получается 15,1 г хлоргидрата ацетокси(4бензоилоксифенил)-(липерпдил-2) метана, форма В, т. пл. 191 -192 после перекристаллизации из спирта.

Исходный хлоргидрат может быть получен водным гидролизом хлоргидрата (4-бензоилоксифеиил) - (пиперидил-2) хлорметана; в свою очередь этот хлорметаи образуется взаимодействием хлористого тионила в хлороформе и (4-бепзилокеифеиил)-(пиперидил-2) карбинола в виде смеси форм А и В, получаемой при гидрирования 2-(4-бензилоксибензоил) пиридина, т. пл. 90-91, в уксусной кислоте в присутствии пластины Адаме а.

Пример П. Нагревают до кипения в течение 8 час. гомогенную с.месь 9,5 S продукта дебеизилирования (в уксусной кислоте) в присутстЕии палладия на угле (хлоргпдрата ацетокси) (4-бeнзилoкeифeнил)-(липepидил-2) метана, форма В, т. п;(. 191 -192°, с 95 мл хлористого ацетила и 25 мл чистого ангидрида. Получается хлоргидрат ацетокси (4-ацетоксифенил)-(ниперидил-2) метана, форма В, т. пл. 198-199°, после иерекристаллизации из смеси этанола и эфира; выход 55%Пример 12. Нагревают полчаса до кипения гомогенную с.месь 115 мл хлористого ацетила, 30 мл уксусного ангидрида и 11,5 г хлоргидрата (3,4-метилендиоксифенил)-(пинериднл-2) метанола, форма В, т. пл190-192°, в прис тствии ацетона. Выход 14 г хлоргидрата ацетокси (3,4метилендиоксифенил)-(пиперндил-2) метана, форма В, т. пл. 212-213°, после перекристаллизации из метапола.

Для получения необходимого хлоргидрата исходят из (3,4-.метилендиоксифенил)-(пиперидил-2)карбинола, форма В, т. пл- 145, который получается из (3,4-метилендиоксифенил)-(пицеридил-2) хлорметана с т. пл. хлоргидрата 160,.5°. Этот х.торметаи получают взаимодейсг