Изобретение относится к способу получения новых производных 1-(М-пиперидино)фталазина общей формулы в которой к - атом водорода; Y - находится S 3 или 4 положении лилеридинового кольца и обозначает , где С -С4-алкил ил алкокси, -M-COR, где R - С -С4-алкил, С.-Сд-алкоксифенил или бензилокои RA - атом водорода или С -Сд-алкил -M-SOftR5, где атом водорода или С -Сд-алкил и R - С,-Сд-алкил, фенил, ди С,-С4 алкокси/фенил, бей зил или 2-. Ъ- или 4-лиридил -N-CONJ R где R - атом водород или С-,-С4-алкил; R - С -Сд-алкил, бензил или 2-, 3- или 4-пиридил, и R - атом водородаили .алкил. -OCONHR , где. С -Сд-алкил, феНИЛ, бензил или 2-, 3- или 4-пиридил. - окси, .-алканоилокси или С.,-Сф ал ко кси, С -Су-алкил, замещенный окси-группой, .-алкокси или группой формулы где R каждый независимо друг от друга обозначают атом водорода или С -Сдгалкил, Сл-С.-алкокси, замещенный в любом положении, кромеoL-углеродного атома, окси-грушюй или С,-С -апкоксигруппой, или их солей, которые могут найти применение 6 химико-фармацевтической промышленности. Известно взаимодействие пилеридииа с галогенпроизводными tlJ. Цель изобретения - разработка способа шэлучения новых соединений проиэводн&ЕХ фталазина, обладающих свойством стиладглировать сердечную деятельность . Поставленная цель достигается способом получения соединений приведенной общей формулы I, которые получаJOT путем взаимодействия фталазищей .формулы
RI HjCO -.,
JTjdO.
ч
где ft - атомы хлора, брома или с пиперидином общей формулы Н
Q,
где Y имеет значения, указанные вьзше причем если У - группа, способная заместить группу ly , Y перед реакцией защищают защитной группой, которую удаляют после реакции, полученные целевые продукты выделяют в свобедном виде или, если необходимо, соединение общей формулы I, в котором Y - окси, превращают в соединение общей формулы Т, в котором У OCONHR, где значения R приведены выше, путем взаимодействия с изоцианатом ,где R отлично от атома водорода, или, чтобы получить соединение общей формулы I, в которой R атом водорода, с цианатом натрия или калия в присутствии кислоты ; или превращают соединение общей формулы I, где Y - ОН, в соединение, в котором Y - низшая алканоилокси-группа, путем ацилирования ангидридом низшей алкановой кислоты или низшим алканоилхлоридом или бромидом; или превращают соединение общей формулы I, где Y - -{низший алкил) , в
ОН
соединение общей формулы I, в которой. Y - группа формулы -{низший алкил), окислением трехокисью хрома, и целевой продукт выделяют.
Соединения предложенного способа, содержащие один или более асимметричных центров, могут существовать в виде смеси энантиомеров, и они могут быть разделены на отдельные изомеры физическими методами, например при помощи фракционной кристаллизации свободных оснований или соответствующих солей, или при помощи хроматографии свободных оснований. Под приемледалми с фармацевтической точки зрения солями подразумевают соли,содержащие анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, малеат, фумарат,лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сахарат и пара-толуол-сульфонат. стимулирующая активность сердечной деятельности соединений общей формулы Т измеряется по эффективности при использовании в одном или нескольких из следующих тестов.
1. Увеличение степени сокращения удаленной, самопроизвольно пульсирующей системы из двух предсердий морской свинки;
2.Увеличение степени сокращений миокарда {dp/dt левом желудочке) у анестезированной собаки с имплантированным катетером левого желудочка;
3.Увеличение степени сокращения миокарда у бодрствующей собаки с имплантированным датчиком в левом желудочке .
В тесте 1 положительная инотропная и хронотропная реакция предсердия измеряется относительно нескольких доз и сравнивается с соответствующими реакциями, полученными при применении изопреналина,
В тесте 2 положительная инотропная реакция на применение исследуемого соединения после его внутривен1ного введения измеряется на анестезированной собаке. Эффективность инотропного агента при применении с целью определения воздействия на частоту сокращения и продолжительности воздействия для получения положительного инотропного эффекта определялась по косвенным показателям, например, при помощи измерения кровяного давления.
В тесте 3 положительное инотроп-. ное воздействие проверяемого соединения измеряется после его введения внутривенным или стоматическим способом бодрствующей собаке с имплантированным датчиком в левом желудочле. Эффективность инотропного агента при применении с целью определения воздействия на частоту сокращения и определения продолжительности воздействия для получения положительного инотропного эффекта для проверяемого соединения определяется по косвенньпЛ показателям, например при помощи измерения кровяного давления.
Пример 1. Получение 6,7-диметокси-1- Г4-{N-этилкарбамоилокси)пиперидино -фталазина.
1-Хлор-6,7-диметоксифталазин {2,69 г) и 4-{этилкарбамоилокси)пиперидин (4,3 г) вьщерживают в изоамиловом спирте (60 мл) 90С 18 ч. Горячая смесь фильтруется и фильтрат выпаривается досуха под вакуумом, в результате чего получается коричневая маслянистая жидкость, которая при растирании с этилацетатом (30 мл дает кристаллы, которые фильтруют. Полученный твердый продукт растворяют в минимальном объеме кипящего ацетонитрила и после охлаждения раствора образуются кристаллы неизменившегося 4-{этилкарбамоилокси)пиперидина (1,8 г). Их фильтруют, фильтрат выпаривается под вакуумом досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт суспендируется в воде (50 мл нейтрализуется при помощи 5 Н раствора гидрата окиси натрия до рН 10, экстрагируется хлороформом 2х50 4л) После сушки комбинированных экстрактов хлороформа над беэгодным карбонатснй натрия хлороформ выпаривается до суха поя вакуумом, в результате чего образуется коричневая масляшкгтая жидкость, очищается разделением на колоний с порошкообразной двуокисью кремния (размер слоя ЗОН 25 см) с использованием хлороформа и 2%-ого раствора метанола в хлороформе в качестве элюирующего растворителя, восемнадцать фракций офъемом в 40 мл собирают; затем соответ ствующие фракции (которые пдентифици руются при г(омсш}И т.с.х.) соединяют и сушат j в результате получается стекловидный продукт. Его растворяют в теплом этилацетате (25 мл) охяажДсШ)Т, разбавляют избыточным количеством простого эфира, и выпавший осаадок фильтруют. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 6,7-днметокси-1-Г4-(Ы-этилкарбамоилокси)пиперидин фталазина (1,6 г) в внде бледно-желтых кристаллов с точкой плавления 182-186 с. Найдено, % : С 59,6; Н 6,8 ;N 15,8 CjgHj 4° Л Рассчитано,%:С 60,0; Н 6,7;N 15,6 Эта процедура повторяется с использованием триэтиламина вместо избытка упомйнутого пиперидина; при этом получен ангшогичный результат. Примеры 2-37 (табл.1 и 2). Следуюцие фталазины получены в соответствии с примером 1, в качестве исходных материалов используются 1-хлор-6,7-диметоксифталазин и соответствующий ЗГ-или 4-замещенный пиперидин , Таблица 1
Продолжение табл. 1
В скобках - теоретическое значение
в скобках - теоретическое значение
Пример 38. Получение 1 {4-ацетоксипипврндямо)-б,7-диме1Оксиьталаэин снссалата.1- 4-Окснпипер1|ДКно)-6,Тдиметоксяфталаэмн (1,4 5 г) (полученный 8 соответствии с npmteром .2), уксусный ангидрид (1г5 г) и уксусная кислота (12 мл) ВЁщержива
Таблица 2
.
вКз«Чх Ч
а
ются при 17 ч. ОхлаазденнсШ раствор затем кмзоавляется водой (ДО-мл), нейтраляэуется карбонатом натрия до « экстрагируется хлороформом 2Х50 Мя. Экстракт хлороформа про«швавфся сушатся над сульфатом магния и тш фивается псд вгисуумом, в результате чего образуется тёмная маслянистая жидкость, которая подвергается хроматографии на колонне с порошкообразной двуокисью кремния (размер слоя 30X2,0 см) и элюируется хлороформом, содержащим постепенно растущее количество (до 30% метанола..Из 15 собранных фракций, по 100 мл каждая, фракции 11-13 соединяются и выпариваются под вакуумом в результате чего образуется маслянистый продукт, который растирается с простым эфиром (60 мл). После удаления нерастворимого материала при помощи фильтрования эфирный раствор обрабатывается эфирным раствором щавелевой кислоты, при этом рН равно 4 в результате выпадает осадок оксалата.- После перекристаллизовывания из этанола получают розовые кристаллы 1-(4-ацетоксипиперидино)-б,7-диметОксифталазин моно-оксалата (120 мг) с точкой плавления 212-213°С.
Найдено, % : С 54,1; Н 5,5;N 9,7
Ci-7H,j.,N Рд- СлН.04
Рассчитано,%:С 54,2; Н 5,5;N 10,0
Пример 39. Получение 6,7-диметокси-1-С4-(2-оксипропил)пиперидине фталазина. 6,7-Диметокси-1U4-(2-ацетоксипропил)пиперидино фталазин (1 г) нагревается до 90°С в смеси 5 н, раствора гидрата окиси натрия (5 мл) и этанола (5 мл) 30 ч. Далее смесь выпаривается под вакуумом, а остаток суспендируется в воде (25 мл), из которой он экстрагируется хлороформом ( мл). Экстракты хлороформа соединяются, промываются водой (20 мл) и выпариваются под вакуумом, в результате че:цо образуется неочищенный маслянистый продукт, который затвердевает при растирании с простым эфиром (20 мл). Перекристсшлизовывание из ацетонитрила дает б, 7-диметокси-1-Г4-(2-оксипропил)пиперидино фталазин (400 мг с точкой плавления 154-156°С.
Найдено, % : С 65,2; Н 7,6;N 12,6
c eHjsN 0,03
Рассчитано,%:С 65,2; Н 7,6;N 12,7 .Пример 40. Получение 6,7-диметокси-1-(4-ацетонилпиперидино)фталазин гидрохлорида. б,7-Диметокси-1- 4-(2-оксипропрл)пиперидино фталазин (1,7 г) добавляется в перемешиваемую смесь трехокиси хрома (3,5 г), сухого метиленхлорида (90 мл) и сухого пиридина 5,5 г. Смесь перемешивается в атмосфере азота в течение 3ч, а затем добавляется с большим избытком аммиак, далее реакционная смесь перемешивается еще 2 ч. Суспендированные соли хрома удаляются путем прохождения через короткую колонну двуокиси кремния, а затем при помощи фильтрации через Хифло (Hiflo, фирменная марка), покрытый слоем, растительного угля 0,5 см. В
результате выпаривания прозрачного раствора под вакуумом получается продукт окисления в виде желтоватой маслянистой жидкости, который затем вновь растворяется в минимальном ко- личестве этилацетата и обрабатывает- ся избыточным количеством эфирного раствора кислого хлорида, в результате чего гидрохлорид выпадает в осадок. После перекристаллизации соли из этанола получают 6,7-диметокси-1-(4-ацетонилпиперидино)-фталазин гидрохлорид (0,5 г) с 1.пл.213214с.
Найдено, % : С 58,4; Н 6,7 ;М 11,2. НС)
Рассчитано,%:С 5,1; Н 6,6;N 11,5.
Пример 41. Получение 6,7-диметокси-1- 4-(N-нopм7Пpoпилкapбамоилокси)пиперидино фталазин гидрохлорида .
6,7-диметокси-1-(4-оксипиперидино) фталазин 0,81 г, нормгпропил изоцианат 0,83 г, триэтиламин 0,4 мл и сухой хлороформ 20 мл нагревают вместе до температуры кипения, и эта температура поддерживается 10 ч. Далее смесь охлаждается, обрабатывается в 15 мл воды и органический слой отделяется, промывается 1 н. раствором гидрата окиси натрия (10 мл), сушится, над сульфатом магния и выпаривается под вакуумом, в результате чего образуется желтая маслянистая жидкость. Она растворяется в минимальном объеме хлороформа и подвергается хроматографии на двуокиси кремния (размер слоя см), Элюирование осуществляется хлороформом, содержащим постепенно возрастающие количества метанола (до 10%). Первые 800 мл элюента отбрасываются и собираются 14 -фрак-ЦИЙ по 7С мл, из которых при ПОМОЩ1С
тонкослойной хроматографии выбиргиотся нужные фракции. Они соединяются и выпариваются под вакуумом, в результате чего образуется желтая маслянистая жидкость. Эта маслянистая жидкость растворяется в минимальном объеме этилацетата, разбавляется простым эфиром (30 мл) и подкисляется до рН 3 насыщенным этайольным раствором НС1 . Выпавший в осадок твердый продукт собирается и перекристаллизовывается из ацетонитрила, в результате чего образуется 6,7-диметокси-1- 4 -(N-HOpM.-пропилкарбамоилокси)пиперидино фталазин гидрохлорид (0,32 г) с т.пл. 175-180°С.
Найдено, % : С 55,3; Н 6,5;И 13,8. CfsHibNiO - HCI
Рассчитано,%:С 55,5; Н 6,6; 13,6.
Примеры 42-46. Следующие фталазиньа приготавливаются в соответствии с примером 41, исходя из 1-(3или 4-оксипиперидино)б,7-диметоксифталазина и соответствующего изоцианата (см.табл.3).
-Таблица 3
фенил, ди-/С -С4-алкокси/-фенил, бензил, или 2-, 3- или 4-пиридил
-f f:ONR R, где R - атом водорода или С,-С4-алкил, R - С -Сд-аяиил, бензил или 2-, 3- или 4-пиридил и 65
а
где Y имеет значения, указанные выше, ,причем, если У - группа, способная заместить группу Q, У перед реакцией защищают защитной группой, которую улаляют после реакции, полученцые целевые продукты вьзделяют в свободном виде или в виде соли, или, если необходимо, соединение общей формулы Т, в котором Y - окси, превращают в соединение общей формулы 1, в котором Y - OCONHR, где значения R приведены выше, путем взаимодействия с изоцианатом , где R OTлично от атома водорода, или, чтобы получить соединение общей формулы Т, в которой R - атом водорода, с цианатом натрия или цианатом к.алия в присутствии кислоты; . или превращают соединение общей формулы I, где У - ОН, в соединение, в котором Y. - низшая алканоилокси-груп па, путем ацилированйя ангидридом низшей алкановой кислоты или низшим . ,алканоилхлоридом или бромидом , или превращают соединение общей формулы 1, где V - СН„-СН- низший алкил, в соединение общей формулы 1, в которой Y - группа формулы (низший алкил)., окислением трехокисью хрома, и целевой продукт выде.ляЬт. Источники .информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединения. Под ред. Р.Эльдерфильда, тЛ, М., Иностранная литература, 1953, с.515.
