Способ получения феноксиалкиловых эфиров или их солей Советский патент 1988 года по МПК C07D233/61 A61K31/417 A61K31/4425 A61P7/02 C07D213/40 

1 1

Изобретение относится к способу пблучения новых феноксиалкиловых эфиров или их солей, обладающих цен- Н1)1ми гипохолестеринемическими свойствами и способностью понижать агрегацию тромбоцитов и которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение новы феноксиалкиловых эфиров, обладающих более высокой способностью понижать грегацию тромбоцитов в сочетании со Способностью понижать содержание холестерина и триглицеридов, ; Синтез исходных соединений.

{ П р и м е р 1, Этиловый эфир 5-(п минофенокси) -2,, 2-диметилвалериановой кислоты.

В 40 мл этанола растворяют 3,22 г

атрий-п-нитрофенолята и 4,74 г эти Лового эфира 5-бром-2,2-диметилпента- Новой.кислоты и раствор кипятят с обратным холодильником 24 ч. I Растворитель отгоняют дистилляцией рри пониженном давлении и к остатку Добавляют ледяную воду и экстрагируют хлороформом. После промывки хлороформного слоя водой, хлороформный слой сушат безводным сульфатом иттрия. Растворитель отгоняют дистилляцией при пониженном давлении и получают этиловый эфир 5-(п-.нитрофенокси) 2,2-диметилвалериановой кислоты в виде масла. Его растворяют в 100 мл этанола и к раствору добавляют 0,3 г 5%-ного палладия угле. Затем гид- ;ируют при перемешивании при норма,пь- хом давлении до поглощения теоретического количества водорода.

После удаления катализатора фильтрацией растворитель отгоняют дистилляцией при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ/метанол (100П по обьему) . Растворитель уда- лтяша- яз элюата дистилляцией при пониженном давлении и получают этиловый эфир 5-(п-аминофенокси)-2,2-диметилвалериановой кислоты в виде масла.

Примеры 2иЗ. Соединение, где m 4 ИЛИ 5, получают аналогично - используя в качестве исходного вещёст ва соответствующие исходные кислоты Результаты в табл. 1.

П р и м е р 4. б-(З-Пиридилокси) капроновая кислота.

В смеси 5 мл этанола и 15 мл 1 н, водного раствора гидроокиси натрия

10

15

оастворяют 2,5 г этилового эфира 6- (3-пиридилокси)-капроновой кислоты, полученного из 3-оксипиридина и этилового эфира 6-бромкапроновой кислоты.

После перемешивания смеси в течение 3 ч при комнатной температуре эта НОЛ отгоняют при пониженном давлении, затем промывают водный слой эфиром. К водному слою добавляют 15 мл соляной кислоты, выпадают кристаллы, кристаллы отфильтровывают, промывают их водой и перекристаллизовывают из этанола, получают 6-(3-пиридилокси)капроновой кислоты, т.пл. 89 с.

Синтез целевых соединений.

Пример 1. Раствор 1,6 г 4-(t имидазолил)масляной кислоты и 1,4 г

1-гидроксибензотриазола в 100 мл ди о

-ЗЗ

20 метилформамида нагревают при 40-50 С

5

0

З

0

5

и к раствору при перемешивании добавляют 2,1 г N,N -дициклогексилкар- бодиимида. После перемешивания в течение 30 мин к смеси медленно по каь лям добавляют раствор 3,0 г этиловог-. эфира 5- п-(2-аминоэтил)фенокси -2,2- диметилвапериановой кислоты в 15 мл сухого диметилформаьида и перемешивание продолжают еще 1 ч при той же температуре. По окончании реакции выпавшую в осадок дициклогексилмоче- вину удаляют фильтрованием и фильтрат конденсируют дистилляцией при пониженном давлении, Полученное маслянистое вещество растворяют в XITO- роформе. Раствор последовательно про- гывaют 5%-ным водньм раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором х-пористого натрия, после 4erq, сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и осающееся маслянистое вещество подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Продукт эяюируют с использо- йанием смеси хлороформ/метанол (9;1). Растворитель удаляют из дистилляцией при поншсенном давлении и получают целевой продукт - этиловый зфир 5-{п- 2- 4-(1 --имидазолил)бутил- амидо этил фенокся | -2,, 2-диметил.вале- риановой кислоты в виде маслянистого вещества, .

ЯМР спектр (CDGI,) (внутренний стандарт: ТМС) S , j 1,25 (т ЗН, СН,-, 1 7,2 Гц) 1,20 (с, 6Н, СН,-С-СН,); 1,6-J,8 (м, 4Н, N-C-CH - -С,-6-С-СНг-С);/2,0-2,2 (м, 4Н, С J-0-CH2-C);

4,12 (к, 2Н, COOGHj-C, I 5,60 (широкий т, 1Н,

-CONH-C); 6,8 (g : 2Hj

N 10,47.

,,N,04,

С 65,80; Н 7,68;

1 9 Гц); 7,8 (g, 2Н-СН Гц); 6,85, 7,03, 7,36 (с,

н н

ХNts NН

).

Найдено, %; 7,2 Гц); N 10,38.

15 Примеры 3-7. Соединения получают аналогично, результаты приведены в табл. 2.

Пример8. В смеси 25 ил ие- тиленхлорида и 0,71 г триэтиламина 20 растворяют 1,47 г 6-(3-пиридилокси) Q- капроновой кислотой. Раствор охлажда- . . ют до (-5)-0°С и при перемешивании

добавляют 0,96 г изобутилхлорформиа- 1Н та. После перемешивания в течение

25 еще 30 мин по каплям добавляют раствор 2,03 г этилового эфира 5-(п-ами- иофенокси)-2,2-диметилкапроновой кислоты в 15 мл метиленхлорида. Пос-. ле.завершения добавления температуру 30 ловьпиают до комнатной и перемешивают еще в течение ночи. В реакционную смесь наливают ледяную воду и отделяют органический слой. Органический слой промывают последовательно насыПример2. В 20 мл диметилфср- мамида растворяют 0,62 г 4-(1-имида- 3слил) кислоты и 0,59 г 1- гидроксибензотриазола. При перемешивании к раствору при 40-45 С добавля- 5 щенным водным раствором бикарбоната ют 0,91 г дициклогексилкарбодиимида. натрия и водой, а затем сушат безвод- После.осаждения дициклогексилмочевины ным сульфатом магния. Растворитель при той же температуре по каплям до- удаляют при пониженном давлении и ос- бавляют раствор этилового эфира 5-(п- таток подвергают хроматографии на ко- аминофенокси)-2,2-диметилвалериановЬй 40 с силикагелем. Продукт элюиру- кислоты в 5 мл диметилформамида.Смесь ют с использованием смеси хлороформ/ перемешивают при той же температуре 1ч. После удаления дициклогексилмочевины фильтрованием фильтрат упаривают при пониженном давлении, К ос- 45 перекристаллизовывают из смеси н- татку приливают ледяную воду с после- гексан/эфир, получают этиловый эфир дующим экстрагированием хлороформом. После промывки хлороформного слоя последовательно насыщеиньм водным раствором бикарбоната натрия, водой и на- gQ сьшгенным водным раствором хлористого

/метанол (40:1 по объему). Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Полученные кристал2,2-диметил-7-Гп- б-(3-пиридилокси) гексанамидо |фенокси| капроновой кислоты. Т.пЛ. 64-66°С. .

Вычислено, %: С 69,39; Н 8,32;

N 5,78.

натрия, хлороформный слой сушат безводным сульфатом магния. После удаления хлороформа отгонкой при пониженном давлении остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Продукт элюируют с использованием смеси хлороформ:метанол (40:1 ло объему) . После удаления растворителя иг

N 10,47.

,,N,04,

С 65,80; Н 7,68;

Найдено, %; 0,38.

щенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат безвод- ным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и ос- таток подвергают хроматографии на ко- с силикагелем. Продукт элюиру- ют с использованием смеси хлороформ/ перекристаллизовывают из смеси н- гексан/эфир, получают этиловый эфир

/метанол (40:1 по объему). Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Полученные кристалщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат безвод- ным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и ос- таток подвергают хроматографии на ко- с силикагелем. Продукт элюиру- ют с использованием смеси хлороформ/ перекристаллизовывают из смеси н- гексан/эфир, получают этиловый эфир

2,2-диметил-7-Гп- б-(3-пиридилокси) гексанамидо |фенокси| капроновой кислоты. Т.пЛ. 64-66°С. .

Вычислено, %: С 69,39; Н 8,32;

щенным водным раствором бикарбоната натрия и водой, а затем сушат безвод- ным сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении и ос- таток подвергают хроматографии на ко- с силикагелем. Продукт элюиру- ют с использованием смеси хлороформ/ перекристаллизовывают из смеси н- гексан/эфир, получают этиловый эфир

N 5,78.

.

Найдено, %: С 69,32; Н 8,38; N 5,75.

П р и м е р 9. 1,0 г этилового эфира 6-Гп- 4-(1-имидазолил)бутира- мидо фенокси -2,2-диметилкапроната перемешивают в 10 мл метанола и 10мл Т Н. водного раствора гидроокиси нат51

рия при 40 с в течение 16 ч, Отгоггя- ют из реакционной смеси. Полученную смесь промывают хлороформом и нейтрализуют 10 мл 1 н. соляной кислотой. Выпавшие кристаллы отделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из изо- пропанола, получают (1-имида золил)бутирамидо фенокси|-2,2-диме- тилкапроновую кислоту, белые кристал :лы. Т.пл. 149,5-150,5°С. : Вычислено, %: С 65,10; Н 7,54; IN 10,84. : C2,H,,,N,04.

; Найдено, %: 64,97; Н 7,77; ;N 10,87.Пример 10. В 100 мл этанола растворяют 10,0 г этил-6- п- 4-(1- имидазолил)-бутиламидо фенокси -2,2- Iдиметилкапроната и добавляют при перемешивании к раствору 5 МП этанола, : содержащего 1,42 г хлористого водо- ; рода.- После перемешивания в течение ;1 ч растворитель удаляют при понижен I ном давлении, остаток перекристалли зовывают из смеси, этанол/этилацетат ;получают гидрохлорид этилового эфира : 6-Гп- 4-( 1-имидазолил ) бутил амид нокси -2,2-диметилкапроната. Т.пл.

: 131-132 с.

Вычислено, %; С 61,12; Н 7,58; : N 9,30; С1 7,84.

: C2,H,,N,04Ci.

Найдено, %: С 61,01; Н 7.75; .N 9,29|-С1 7,97.

Липидопонижающая активность.

В течение 7 дн содержали на раци- ,оне крыс-самцов породы Sprague Daw229986

ley четырехнедельного возраста, содержащем 1,5% холестерина и 0,5% желчной кислоты. Затем и вводили суспензию соединения, полученного по предлагаемому способу в 0, водном растворе (етилцеллюлозы ежедневно орально через катетер в тече- ние 4 дн. Затем их лишали возможнос- 1Q тй двигаться в течение ночи и под эфирным наркозом забирали кровь для определения количества липопротеидов высокой плотности (ЛВП и холестерина в сыворотке). Измерение холестерина

15 в ЛВП осуществляли по описанной методике .

Липидопонижающая активность предлагаемых соединений приведена в табл. 3 и 4,

20 Активность в отношении агрегации тромбоцитов.

Обогащенную и обедненную тромбоцитами плазму получали из венозной крови белых японских кроликов. Трок25 боцито-агрегирующую активность измеряли по описанной методике, а актив- - ность в отношении блокирования агглютинации тромбоцитов для соединения по изобретению определяли на модели

3Q агрегирования тромбоцитов, вызываемого арахидоновой кислотой (конечная концентрация 0,2 ммоль) с помощью прибора Агрегометр фирмы Пейтон Ко.

35

Формула изобретения Способ получения феноксиалкиловых эфиров общей формулы

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности фе- ноксиалкиловых эфиров (ЭФ) или их солей общей формулы I : Е - (СН,), - -C(0)NH - (СН)к -п-СуН -О - (СН,)- -С RjRj C(0)OR,, где Е - имидазолил или пиридилоксигруппа; Н или С,- С5-алкшт; R и R одинаковы или различны - С1 -С 3 -алкил; k О или 1 - 5; т 1-6; , обладающих гипо- холестеринемическими свойствами и способностью понижать агрегацию тромбоцитов, что может быть применено в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ЭФ ведут из кислоты об.щей формулы II: Е - (CHj)-COOH или ее производных и аминосоединения o6meii формулы III: NH2-(CH,),(CH,)- -С К21Ц-С(0)ОН,, затем выделяют целевой продукт в виде основания или соли или гидролизуют соединение 1, где R( - Cf-Cf-алкил, в соединение I, где R, - Н. Выход, %:, т.пл., с; брутто-формула: 1) 80; 92-93; ,, 2) 87; 109 - 110; CzjHj, N,04; 3) 89; 80 - 82; C,., 4) 83; 78; CjjH,,N504; 5) 86; 71-72; 6) -; 89- 91; C,,04; 7) -; 64 - 66; 8) -; 149,5 - 150)5; C,,H,N,04; 9) -; 131-132; Cj,H,N504Cl.Токсичность соединения 2 LDjo 2 г/кг (для клофибрата 1,65 г/кг). Липидопонижающая доза для соединений 3, 7 к 8 равна 100мг/ /кг. 4 табл. со

,в.

Е-1СН2)п-СОКН-(СН2) (СН2)т ,

R:

Е

- имидазолил- или пиридило :сигруппа;

R., - водород или С,-С5--алкил; R - одинаковые или различные и являются С,- Сз алкихюм|, k О или 1... 5; га 1...6; п 1„,,6,

их солей, отличающий тем, что кислоту общей формулы

E-(CH)-CODH

(II)

где E и n имеют указанные значения, или ее реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с ами- носоединением общей формулы

,в.

(I)

R:

,R5

HjN-lCHilx/ 2 . 0-(CH2}m-C-COOR, III

RS

где , k и m имеют указанные

значения,

с последующим выделением целевого продукта к виде основания или соли, или гидролизом соединения общей формулы (I), где R, - С -С -алкил, в соединение общей формулы (I), где R,,- зодород.

Приоритет по

признакам 24.06.83 при Е - имидазолил; RI - водород или С,-С5-алкил; R и Rj 7(4229988

одинаковые или различные и являются 26,12.83 при Е - пиридилоксигруп- С -С -алкилом; k О или 1...5; m па. 1,..6; п 1...6, или их соли;

,Таблица1

Пример

Исходные соединения

CHj I

BfCCHzU-C-COOCzHj

iHj

OjN

СНз

ONa В1 1СН2)5-С-СООСгН5 СНз

3 Этил-6- п- 4-(1-имидазо- 87 лил)-бутиламидо фeнoкcиj- 2,2-диметш1капронат

Этил-7- п- 4-(1-имидазо- 89 лил)-бутиламидо фенокси - 2,2-диметилэнантоат

Этш1-5 п- 5-(1-имидазо- 83 лил)-валериамидо фенокси - 2J2-диметилвалерианоат

Этил-6 {п- 5(1-имидазо- 86 лил)-пентанамидоЗ фенокси - 2,2-диметилкапронат

Этил-7- п- 5-(1-имидазо- лил)залерианидо фенокси 2J2 диметйпэнтоноат

Полученный продукт

Сйойства

CHi

4

C-COOCjHj Маслянистое

nom ir TTSn

CHj

вещество

СН

«2N-Oo(CH2)s-C-COOCiHs Маслянистое СНз вещество

Таблица 2

110 Вычислено, %: С 66,48; Н 8,00; N 10,11. ,N,04. Найдено, %: С 66,64; Н 8,21; N 10,12.

2Вычислено, %: С 67,11;

Н 8,21; N 9,78. C AHjjN O. Найдено, %: С 67,14; Н 8,17; N 9,75.

78Вычислено, %: С 66,48;

Н 8,00; N 10,11. СгзНззН,04. Найдено, %: С 66,30; Н 7,94; N 10,11.

2Вычислено, %: С 67,11;

Н 8,21; N 9,78. C44Hj5Nj04. Найдено, %: С 67,31; Н 8,32; N 9,56.

1 Вычислено, %: С 67,69; Н 8,41; N 9,47.

CjyH57 N,04.

Найдено, %: С 67,43; Н 8,37; N 9,40.

Пример

Соединение

3 Кч.)з СОМН

сн,

N N-lCH2)/f-CONH- -0(CH2)rC COOC2H5

СНз

(CH2)5CONHКлофибрат

«

ЛВП - липиды высокой плотности, ЛНП - липиды низкой рлотности.

ВНИИПИ Заказ 4443/59

Произв.-пояигр. пр-тие, г. Ужгород, л. Проектная, 4

Т а

и ц а

Доза ПС- рорально- го, мг/кг/ /сут

СНз

I

0(СН2КССООС2Н5

сн.

сн,

100

СНз

01СН2)5ССООС2Н5 СНз

100

100

Тираж 370

Подписное