Способ получения производных 2-иминотиазолидина или 2-иминопергидро-1,3-тиазина Советский патент 1987 года по МПК C07D277/18 C07D279/06 

10

Изобретение относится к органической химии, конкретнее к способу получения производных 2-иминотиазолидина или 2-иминопергидро-1,3-тиазина, которые могут найти применение в качестве реагентов для. синтеза биологически активных соединений. .

Цель изобретения - повышение выхода и расширение ассортимента целе-- вых продуктов.

Замещенный тиокарбамоилалканол подвергают взаимодействию с моно-, ди- или триамидом фосфористой кислоты при 120-200 с и молярном соотношении замещенный тиокарбамоилал- канолг моно, ди- или триамид фосфористой кислоты, равном 1:(О,9-1,1), 1:(О,45-0,55) или 1:(0,3-0,37) соответственно, и обработке соляной кис- 20 лотой подвергают образующийся моно-, ди- или триэфир фосфористой кислоты и N - замещенного тиокарбамо1тал- канола непосредственно в реакционной смеси.

Получение 2-(аллилимино)тиазолиди- на.

Пример 1. Смесь 7,20 г (0,045 моль) К-аллил-К -(2-оксиэтил) тиомочевины и 3,70 г (0,015 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кис- лоты нагревают при перемешивании 15- 20 мин, поднимая температуру до 190- 200 С и отгоняя вьщеляющийся диэтил- амин, охлаждают, добавляют по каплям 15 мл концентрированной соляной кис15

25

35

30

лоты, к образовавшемуся раствору прибавляют 20 мл 50%-кого раствора КОН, вьщелившееся масло экстрагируют эфиром, экстракт сушат безводным сульфатом магния, фильтруют после отгонки эфира, получают 5,64 г (88,4%)

2- ( аллилими но) тиаз олидина, т. пл. 40 41°С.

Пример 2. Смесь 2,58 г (0,016 моль) М-аллил-Н -(2-оксиэтил)- тиомочевины и 2,64 г (0,016 моль) 2- диэтиламино-1,3,2-диоксафосфолана нагревают при 120-130 с при перемешивании 15-20 мин, отгоняя выделяющийся диэтиламин. Далее обработку реакционной массы и выделение продукта проводят, как описано в приме ре, 1 , Получают 1,85 г (81,0%) 2-(аллилими- но) тиазолидина, т. шт.,- 39,5-41 °С.

Пример 3. Смесь 3,63 г (0,23 моль) Н-аллил-н -(2-оксиэтил)- тиомочевины и 5,00 г (0,023 моль) ди

этштамида дипропилфосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 140-150 С 15-20 мин. Далее обработку реакционной массы и выделение продукта проводят, как описано в примере 1. Получают 2,76 г (87,0%) 2-(аллилимино)тиазолидина, т.пл. 39-40,.

Пример 4. Смесь 8j64 г (0,054 моль) N-aллшI-N -(2-oкcиэтил)- тиoмoчeвины и 4,93 г (0,020 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты (соотношение тиомочевина,триамид фосфористой кислоты равно 1:0,37) обрабатывают, как в примере 1. Получают 5,60 г (73,0%) в расчете на тиомоче- вину 2-(аллилимино)тиазолидина, т.пл. 39-41°С.

Получение 2-(фенилимино)тиазолидина.

Пример 5. Смесь 4,48 г (0,023 моль) N-фeнил-N -(2-oкcи- этил)тиомочевины и 1 ,88 г (0,0076 моль)

гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 150-160°С 15-20 мин, отго

няя вьщеляюшийся диэтиламин, охлаждают, прибавляют по каплям 10 мл

концентрированной соляной кислоты, к полученному раствору прибавляют 5 мл 50%-ного раствора КОН, выпавшие кристаллы отделяют, промывают водой и перекристаллизовьгоают из водного ацетона, получают 4,07 г (73,8%) 2- (фенилимино)тиазолидина, т.пл. 160- 162 С.

Пример 6. Смесь 3,92 г (0,020 моль) Ы-фенил-Ы -(2-оксиэтил)тиомочевины и 1,48 г (0,006 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты (соотношение тиомочевина : триамид- фосфористой кислоты равно 1:0,3) нагревают при перемешивании и темпеРатуре 150-160°С 15-20 мин, отгоняя вьщеляющийся диэтиламин, охлаждают, прибавляют по каплям 10 мп концентрированной соляной кислоты, к Полученному раствору прибавляют 15 мл

50%-ного раствора КОН, вьшавшие кристаллы отделяют, промывают водой и дважды перекристаллизовывают из водного ацетона. Получают 1,89 г (59,0% в расчете на тиомочевину) 2-(фенилимино)тиазолидина, т.пл. 160-162 С.

Пример 7. Смесь 5,68 г (0,029 моль) К-фенил-К -(2-оксиэтил)- тиомочевины и 1,79 г (0,007 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кисло 1353778

ты (соотношение тиомочевина : триамид фосфористой кислоты равно 1:0,25) обрабатывают, как в примере 5. После трех дополнительных перекристаллизации получают 1,23 г (33,0%) в расчете на тиомочевину 2-(фенилимино)- тиазолидина, т.пл. 159-1б1 С.

Пример 8. Смесь 4,70 г

(0,024 моль) Н-фенил-Н -(2-ОКСИЭТШ1)-10 но в примере 1. Получают 2,33 г тиомочевины и 1,98 г (0,008 моль) (73,7%) 2-(метш1имино)-5-метилтиазоПример 11. Смесь 3,60 г (0,024 моль) N-мeтил-N -(2-оксипро- пил)тиомочевины и 2,00 г (0,008 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 170-180°С 15-20 мин. Далее обработку реакционной массы и вьще- ление продукта проводят, как указагексаэтилтриамнда фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 220-230 с 15-20 мин. Сильно потемневшую реакционную массу обраба- 15 тывают, как это указано в примере 5, После трех дополнительных перекристаллизации с активированным углем получают 1,25 г (29,2%) 2-(фенилимино)- тиазолидина, т.пл. 158-161°С.

Получение 2-(метилимино)-3-метил- тиазолидина.

Пример 9. Смесь 2,29 г (0,015 моль) Н,Ы -диметш1-Ы -(2-оксиэтил)тиомочевины и 1,28 г (0,005 моль) 25 т.пл. 41-43 С.

лидина, Т.пл. 55,.

Получение 2-(аллилимино)-5-метил- тиазолидина.

Пример 12. Смесь 4,44 г (0,026 моль) Н-аллил-Н -(2-оксипро- пил)тиомочевины и 2,10 г (0,0085 моль гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и тем 0 пературе 150-160°С 15-20 мин. Далее обрабатывают реакционную смесь и выделяют целевой продукт, как описано в примере 1. Получают 3,72 г (93,5%) 2-(аллилимино)-5-метилтиазолидина,

гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 170-180 С 15-20 мин. Далее обработку реакционной смеси и вьщеление продукта проводят, как в примере 1. Получают 1,86 г (93,0%) 2-(метилимино)-3-метилтиазолидина. Хроматография в тонком слое; (окись алюминия II степени активности, подвижная фаза - эфир): единственное пятно Rr 0,63, т.кип. 57-59 С (0,5 торр), п / 1,5447; d / 1,0955. MRj 37,50, выч. 38,03.

Найдено, %: С 46,30; Н 7,63; N 21,45; S 24,83.

CjH.NjS

N

Вычислено, %: С 46,15; Н 7,69; 21,54; S 24,62. Получение 2-(метилимино)пергид- ро-1,3 тиазина.

Пример 10. Смесь 3,66 г (0,025 моль) N-мeтил-N -(3-оксипро- пил)тиомочевины и 2,04 г (0,0083 моль)

45 ты нагревают при перемешивании и температуре 170-180°С 15-20 мин. Далее обработку реакционной смеси и выделение продукта проводят, как описайо в примере; 1. Получают 2,20 г (73,1%)

гексаэтилтриамида фосфористой кисло- gQ 2-(метш1Имино)тиазолидина, т.пл. нагревают при перемешивании и температуре 170-180 с 15-20 мин. Далее обработку реакционной смеси и выделение продукта проводят, как описано в примере 1, Получают 1,80 г(59,0%) 2-(метш1имино)пергидро-1,3-тиазина, т.пл. 56-57,5°С.

Получение 2-(метилимино)-5-метил- тиаз олидин а.

но в примере 1. Получают 2,33 г (73,7%) 2-(метш1имино)-5-метилтиазоПример 11. Смесь 3,60 г (0,024 моль) N-мeтил-N -(2-оксипро- пил)тиомочевины и 2,00 г (0,008 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 170-180°С 15-20 мин. Далее обработку реакционной массы и вьще- ление продукта проводят, как указа

т.пл. 41-43 С.

лидина, Т.пл. 55,.

Получение 2-(аллилимино)-5-метил- тиазолидина.

Пример 12. Смесь 4,44 г (0,026 моль) Н-аллил-Н -(2-оксипро- пил)тиомочевины и 2,10 г (0,0085 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и тем- пературе 150-160°С 15-20 мин. Далее обрабатывают реакционную смесь и выделяют целевой продукт, как описано в примере 1. Получают 3,72 г (93,5%) 2-(аллилимино)-5-метилтиазолидина,

Получение 2-(аллилимино)пергидро- 1,3-тиазина.

Пример 13. Смесь 6,75 г (0,039 моль) N-aллип-N -(3-оксипропил)тиомочевины и 3,18 г(0,0129 моль) гексазтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 140-150°С 15-20 мин. Далее обработку реакционной смеси и вьщеление продукта осуществляют, как , указано в примере 1, получают 4,20 г (70,0%) 2-(аллилимино)пергидро-1,3- тиазина, т.пл. 36-39 С.

Получение 2-(метилимино)тиазолидина.

Пример 14. Смесь 3,50 г (0,026 моль) К-метил-К -(2-оксиэтил)- тиомочевины и 2,15 г (0,087 моль) гексаэтилтриамида фосфористой кислоты нагревают при перемешивании и температуре 170-180°С 15-20 мин. Далее обработку реакционной смеси и выделение продукта проводят, как описайо ; в примере; 1. Получают 2,20 г (73,1%)

2-(метш1Имино)тиазолидина, т.пл.

90°С.

Как видно из приведенных примеров избыток амида фосфористой кислоты в пределах 10% существенно не сказывается на результатах процесса. Однако дальнейшее увеличение избытка амида, помимо бесполезного расходо- | вания реагента, приводит к отрицател)ьному результату, за счет протекания побочных, реакций.

Температурным интервалом процесса является интервал 120-200 С. Пре- вьппение верхнего предела (пример 8) приводит к затруднению вьщеления целевого продукта и резкому снижению его выхода. Снижение температуры ниже 120°С вообще не позволяет получать целевые продукты.

Формула изобретения

Способ получения производных 2- иминотиазолидина или 2-иминопергид- ро-1,3-тиазина общей формулы

(сНг1п-| -Кг ,

(I)

где п R.

2i

1 или

метил, аллил или фенилу независимо друг от друга

атом водорода или метил, путем циклизации эфира кислоты фосфора и N - замещенного тиокарбамоилалканола обработкой его соляной кислотой с последующей нейтрализацией реакционной смеси основанием и вьщелением целевого продукта, о т- личающийся тем, что, с целью повьппения выхода и расширения ассортимента целевых продуктов, тио карбамоилалканол общей формулы

Rr№I-C-TSi--CCH)t;-CH-OH

S

где R, R

2

Кип имеют указанные значения.

подвергают взаимодействию с моно-, ди- или триамидом фосфористой кислоты общей формулыI

P

/

(III)

КБ

где R и RJ - диэтиламино- или алкок сйгруппа или R и RJ. вместе образуют зти- лендиоксигруппу,

при температуре 120-200 С и молярном соотношении соединение общей форггу- лы (II) МОНО-, дч- или триамид фосфористой кислоты, общей формулы (III), равном 1;(О,9-1,1), 1:(0,45- 0,55) или 1:(О,3-0,37) соответственно, и обработке соляной кислотой подвергают образующийся моно-, ди- или триэфир фосфористой кислоты и N- замещенного тиокарбамоилалканола общей формулы

25

R;

Ki-:NH- --N-(CH2)jrCH-0-Pxj

(IV)

S R

0

где

R,,R2,R э

и n

4 и R;

5

0

имеют вьппеуказан- ные значения , имеют указанные для R и Rj значения или каждьш из них означает остаток тиокарбамоилалканола об- - щей формулы (II), соединенный с фосфором через атом кислорода, непосредственно в реакционной смеси.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности К , получению производных 2-имино- тиазолидина (ИТ) или 2-иминопергид- ро-1,3-тиазина (ИГТ) общей формулы % где п-1 или 2; R - метил, аллил или фенилJ Rj и RJ независимо друг от друга - атом водорода или метил, которые могут найти применение в качества реагентов для синтеза биологически активных соединений. Цель-увеличение выхода и расширение ассортимента ИТ или ИГТ. Получение их ведут из тиокарбамоилалканола общей.формулы R -NH-C(S)-N(Rj)-(CH2)-CH(Rj)-OH, где R,, R-, R и п - указано вьше, и МОНО-, ди- или триамвда фосфористой кислоты общей формулы I (CjHr)jNт , где R и Rj - диэтиламиноили алкоксигруппа или R и Rj вместе образуют этилендиоксигруппу. при молярном соотношении 1:(0,9-1,t), 1:(0,45- 0,55) или 1:(О,3-0,37) и 120-200°С. Обработке НС1 подвергают образующийся МОНО-, ди- или триэфир фосфористой кислоты и N - замещенного тиокарбамоилалканола общей формулы R -NH-C(S)-N(Rj)-(CHj)n-CH(R3)-0-RC|/ , где R.,, Rj, Rj и n - указано выше, R и Ry, имеют значения, указанные выше, для R и RJ значения или каждый из них означает остаток тиокар- бамоилалкана формулы I, соединенный с Р через атом кислорода, непосредственно в реакционной смеси. (Л 00 СП со | сх