Способ получения четвертичных органических аммониевых соединений или их фармакологически приемлемых солей Советский патент 1991 года по МПК C07C217/54 C07D265/36 C07D213/20 C07D413/12 

Изобретение относится к способу получения новых азотсодержащих органических соединений, в частности к способу получения четвертичных органических аммониевых соединений, которые проявляют бронхолитическую, спазмолитическую и антиаллергическую

активность и могут быть использованы

в медицине.

Целью изобретения является способ получения новых четвертичных аммониевых соединений, обладающих более высокой активностью.

G4

НО- 0 -СН-СН2-Ш-С-СНГСН2-)Ы СНз-HCl

онсн,С1е

1,9 г моногидрохлорида 5 -окси-8 - ем концентрированной соляной кислоты Г1-окси-2-Ј4-(4-пиридил)-2-метил-2- 10 и разбавляют ацетоном. Выделившиеся бутиламино -этюг-1 2Н-1,4-бензоксазин- 3-(4Н)-она растворяют в смеси 3 мл диметилформамида и 1 мл воды и к раствору добавляют 1,27 г метилйодида.

По истечении 12 ч к раствору добавля- J5 Т.пл. 207-209 С; 56% от теорет. ют 5 мл спирта, подкисляют добавлениПример2. Q

кристаллы по истечении 1 ч отсасывают и путем переосаадения с помощью воды, концентрированной соляной кисло ты и спирта получают 1,2 г соединения

HNCJO

СН

i

i

ОУСН-СН2-МН-ССН

ОН

СН-:

ем концентрированной соляной кислоты и разбавляют ацетоном. Выделившиеся

кристаллы по истечении 1 ч отсасывают и путем переосаадения с помощью воды, концентрированной соляной кислоты и спирта получают 1,2 г соединения.

СН

i

СССН

СН-:

НС1

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению четвертичных аммониевых соединений ф-лы Q-CH(OH)-CH2-NH- (R4)C(R)-(CH2)n-R, где О - группа ф-л ИЛИ R4-H или СН3; Rg-- H или ОН; RЈ - ОН в положении 4 или 5; R и R2 одинаковые - Н или OH-j; или 2; R3 четвертичные аммониевые группы, или их фармакологически приемлемых солей, которые проявляют бронхолитическую, спазмолитическую и антиаллергическую активность. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут алкилированием соединения ф-лы Q -CH(OH)-CH2-NH- C(R)(R2)-(CHg), где R, и R2 указаны выше; R - радикал, соответ- ствуюрщй радикалу Ra, за исключением того, что он вместо четвертичной аммониевой группы содержит третичную аминогруппу; Q Q, причем возможно имеющиеся ОН-группы, а также центральная NH-группа могут быть защищены, с последующим в случае необходимости удалением защитных групп путем обработки водородом в присутствии палладия на угле. 1 табл. i (Л о N3 00 00 СП 4

К 3,7 г моногидрохлорида 5 -бензил-25 ной кислотой переводят в гидрохлорид окси-8 -Л-окси-2- 3-(4-диметиламино- содержащего аммоний и хлор соединения фенил )-2-метил-2-пропиламино | -этил - 2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-она в 7,4 мл диметилформамида прибавляют 2,1 г метилйодида и дают реагировать в тече- до ние 12ч. После разбавления раствора ацетоном получают гидрохлорид йодида аммония, который добавлением соляной кислоты или через соединение гидро(т.пл. 195-197°С).

3,7 г этого бензилоксисоединения в 50 мл метанола подвергают дебензи- лированию в нормальных условиях в при сутствии палладия на угле в качестве катализатора. Получают 2 г вышеуказан

ного соединения о Т.пл. 187° С (разло- окиси аммония и путем обработки соля- 35 жение); 6,28% от теорет. П р- и м е р 3.

О

9нз

снHOX CH-CH2-NH-C-CH242)0 CH2-CH2-N-CH7-CH2-COO HC1

ОН СН3, СН

К 3,2 г моногидрохлорида 5 - бен-i 12 ч при комнатной температуре дают

зилокси-8 -Г1-окси-2- 3-(4-диметил-реагировать. После разбавления ацетоамино-этоксифенил)-2-метил-2-прогош-4 ном выделившиеся кристаллы отсасываамино -этил|-2Н-1,4-бензоксазин-2-ют и получают 2,4 г вышеуказанного

(4Н)-она в 6 мл ацетона прибавляютсоединения с т.пл. 173-175°С (94% от

0,41 г -пропиолактона и в течениетеорет.).

Пример.

СН3

но-ф-сн-ov ш-с- )- -со-сн2- 2 ii

ОНСН3

Cl; H

4,4 г гидрохпорида 5 -окси-8 -А- окси-2- 3-(4-хпор-ацетаминофенил)-2ной кислотой переводят в гидрохлорид содержащего аммоний и хлор соединения

(т.пл. 195-197°С).

3,7 г этого бензилоксисоединения в 50 мл метанола подвергают дебензи- лированию в нормальных условиях в при-, сутствии палладия на угле в качестве катализатора. Получают 2 г вышеуказанснCl; HCi

метил-2-пропиламино2 -этил -2Н-1,4- бензоксазин-3-(4Н)-она, 6 мл пириди5 16288546

pa и 25 мл метанола в течение 6 ч под- ного соединения, Т.пл. 190-192вС вергают нагреву с обратным холодиль- (77,5% от теорет.).

ником. После отгонки метанола и пири- Аналогично примерам 1 - 4 получают дина маслянистый остаток растворяют с следующие соединения, в спирте и получают 3,8 г вышеуказан- Соединение I (Т.пл. 197 2069С;

аморфно)

О НмЈ)0

HO- CH-CH2-NH-C(CH3)2-CH2-(0)-.NH-CO-CH2-N(CH3)3 HCl

оне

С1

I

Соединение II (Т.пл. 173-186°С; аморфно)

IV

он

0 -CH-CH2-NH-C{CH3)2-CH2-(0)-NH-CO-CH2-N(CH3 -НС1

он онС1е

Соединение III (Т.пл. 203-211°С; аморфно)

ОН СН3 НО- О СН-СН2-КН-С(СН3)2-СН2ХоХш--СО-СН2-Ы(СНз)о НС1

он-аеСоединение IV (Т.пл, 209-210°С)

о HNw°

НО)-СН-СН2-ЫН-С(СНз)2-ХО -Ш-СО-СНо ЖСНз)зС1е

он

Соединение V (Т.пл. 235°С)

о HNw° нзФсн3

)-CH-CH2-NH-9-CH2-(Oyo-CH7-CH2-NCH3Cl.HCl ОНCH-J

Соединение VI (Т.пл. 240°С)

сно

HN

но

W

Хо -снсн.

сн

.3

€H2-NH- -CH2- 0 -0-CH2-CH2-mCH2)3--s|.HCl

сн

сн,

Nснсн

.3

mCH

-C

сн,

71628854

Соединение VII (Т.пл. 231-234°С) О

сн3снг э

HO-feVcH-CH7-KH-C-CH7- 0 -0-CH2-CH7-N-(

сн,сн3

он

Соединение VIII (Т.пл. 190-201°С; аморйно)

О

СН3 l 5

Ho- -CH-CH7-NH-c-CH2-CH2-(o) C10 -на

ОНCHV ®N

Соединение IX (Т.пл. 175ЛС)

°к

HNw°СНз СНз

HO-@ CH-CH2-NH-C-CH2-(o) CH7-COO- «HC1 ОНCH.JСН3

Соединение X (Т.пл. 191-193°С)

L

HN;;O

3 3/-ч

HO- CH-CH7-№-C-CH2-CH7X2X J-CH2-CHrCOO-HCl

|Сь V

онснгснСоединение XI (Т.пл. 250-255°С)

СН3СНг

HCKOVCH--CH2-NH-C-CH7 X5 -NH-CO-CH2- -(CH2)3SO, -HCfH90

°нснгiH3

Соединение XII (Т.пл. 171-174°С)

он

СН:

ф

0 -СНОН-СН2-ЫН-С-СН2- 0 ЧНГСН2-СОО НС1.2Н90

онсн,2

Соединение XIII (Т.пл. 95-100 0

он

PIJ CH-i

®

gbCHOH-CH NH-C-CH.-N- ©

J ьл

онсн,

ф

Соединение XIV (т.пл. 214-216°С)

О

снI

СН3

-СН2-Ш-С СН2н(о)-0--СН2-CH7-N - СН2-СОО НС1 Н20

СН3

Соединение XV (Т.пл. 158-162°С)

СН3

° СН3 СН3СНг

HO- -CH-CH2-NH-C-CH2-XO -0-CH2-CH2-N®--СН3

он

Соединение XVI (т.пл. 220-223°С)

ОН СН3 гНзСНэ

но сн-снгш-с-сн2 о-сн2-снгы%2)3-5о®нГсоон

сн3(1Нз

он

нс-соон

Соединение XVII (Т.пл. 263-265°С)

СН5

сщ

СНОН-СН2-ЫН-С-СН2 0-СНГСНГГСН, 1/2Н250 1/250ГН20 онСН3СН3

Соединение XVIII (Т.пл.. 234-236°d

онсн3сна

CHOH-CH2-NH-C-CH2H OCH2-CH2-N(CH2V-SO J/2H2SOvH20 OHCH .CH-i

Соединение XIX (Т.пл. 231-234°С

он

СН3

N -

|

СН3

нГсоон

нс-соон

СН5

Сравнение данных таблицы свидетельствует о более высокой активнос новых соединений по сравнению с известным. Новые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Формула изобретени

Способ получения четвертичных органических аммониевых соединений общей формулы

У

Q-CH-CH2-NH-C-(CH2V Кг ОНК2

где Q - группа формул

ИЛИ

де R4 - водород или метил;

R - водород или гидроксил; Rg гидроксил в положении 4 или 5;

R

и RZ - одинаковые и означают водород или метил; п - целое число 1 или 2; R$ группа Формул

U9

0 -NH-CO-(R8) An0.

R9

Ri ®

NH-CO-(R8)M-N №10)

RS

O NH-CO-((0) An

n

-0-(R8)M-N®-R9 ArP, R9

Rg 0-(В8)и-1М®-(и10)р-А110,

P.9 R

©-№ (R1D)p-A® , R9

(R10)P-Ati,

©

Ъ An

N

где Rg - низший алкилен;

Rg - низший алкил; R 10 - низший алкилен; м 1,2

Av 1 -4An - анион .

или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Q-CH- CH2-NH-C-(CH2)n-R 3 ОН

i

R

где Rj и R имеют указанные значения, R., - радикал, соответствующий радикалу R3, за исключением того, что он вместо четвертичной аммониевой группы содержит третичную аминогруппу; Q имеет то же самое значение, что и Q, причем возможно имеющиеся ОН-группы, а также центральная NH-группа могут быть защищены,

13162885414

подвергают алкилированию с последую-и целевой продукт вьщеляют в свободщим в случае необходимости удалениемном виде или в виде фармакологически

защитных групп путем обработки водо-приемлемой соли. родом в присутствии палладия на угле