СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА.12 Советский патент 1973 года по МПК C07D211/90 

Предлагается способ получения новых соединений пиридинового ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Использование известного метода синтеза производных пиридина при конденсации эфиров р-кетокислот с альдегидами и аммиаком (метод Ганча) привело к получению новых соединений, обладающих интересными фармакологическими свойствами.

Предлагаемый способ получения производных 1,4-дигидропиридина общей формулы

R Н /

K200C-/VcO-Ri К,Д J-B

т1

где R водород, насыщенный или ненасыщенный, прямолинейный, разветвленный или циклический алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, который может быть замещен окси- или алкоксигруппой, а также б&нзильный или фенэтильный радикал, арильный радикал которого может быть замещен 1-3 алкоксигрунпами и/или 1-2 алкильными группами, н/или 1--2 атомами галогена, причем упомянутые алкильные и алкоксигруппы

могут содержать 1-3 атома углерода, галоген- фтор, хлор или бром;

RI - с прямой цепью нли разветвленный алкильный радикал, содержан1,ий 1-4 атома углерода;

R2 - алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, который может быть с прямой цепью, разветвленным нли циклическим, насыщенным или ненасыщенным н который может быть прерван в цепи 1-2 атомами кислорода и замещен окснгруппой;

Ra - арильный радикал, который может быть замещен 1-3 нитрогрупнами и/или 1-3 атомами фтора, хлора, брома, и/или 1-2

5 оксигруппами, и/или 1-2 ацилоксигруппами, и/или 1-3 алкоксигрунпами, п/или диокснметиленовой грешной, и/или алкилмеркаптогруппой, и/или трифторметильной группой, и/нли карбоксигруппой, и/нли карбалкокснгруппой,

0 и/или алкилсульфоиилъной группой, и/или нитрильной группой, причем указанные алкильные, алкокси-, алкилмерканто- или алкплсульфонильные группы содержат 1-4 атома углерода и перечисленные ацильные радикалы

5 содержат 1-2 атома углерода, бензильиып или стириловый радикал, пиридиловый, пиримидиниловый, фуриловый, тиениловый пирролиловый радикал, причем указанные пиридиловый, пирролнловый, тиениловый или фуриловый радикалы могут быть замещены

0

алкильным радикалом с 1-2 атомами углерода, а пиримидиниловый радикал может быть добавочно замещен 1-2 метокси- или этоксигруппами;

R4 - низший прямолинейный или разветвленный алкильиый радикал с 1-4 атомами углерода,

заключаетея в том, что производное илидена общей формулы

II I

О СО - R,

где Нз и R- имеют указанные значения, подвергают взашмодействпю с (З-кетосоединением общей формулы

R, -С-СН,-COOR, II О

где RI и R2 имеют указанные значения, и с аммиаком или амином обпдей .формулы

где R имеет указанные значения, или с их солью, или с полученным из указанного р-кетосоединения и амина енаминсм общей формулы

R,-C CH-COOR.,

I NH-R

где R, Ri и Rs имеют указанные значения, при нагревании, например, до 70-)20°С. Целевой продукт выделяют нзвестным способом. Реакцию можно проводить в среде органического растворителя нри температуре кннения его. В качестве растворителя применяют спирт, ледяную уксусную кислоту, лириднн, диоксан, диметнлформамид, диметилсуль(|)оксид, галогеиированные углеводороды.

При получении предлагаемых сосдинеЕшй, в которых R не означает водород, реакцию желательно проводить в пиридине.

Производное нлидена указанной (1юрмулы нолучают конденсацней альдегнда с р-дикетоном.

При м ер.

А. Простой этиловый эфир 4-(3-пнридил)2,6-димет 1л-3 - а:цето - 1,4 - днгидрониридин-Бкарбонавой кислоты.

Из 21,4 г пиридин-3-альдегнда, 20 г ацетилацетона, 2 CjV пинерид1ина в 250 слг бензола и 26 г Простого этиловото эфира р-аминокротоновой кислоты получают целевой продукт. После перекристаллизации из спирта образуется 17 г вещества с т. пл. 188°С. Аналогично синтезируют и другие соединения.

Б. Простой этиловый эфир 4-фенил-2,6-д11метил-3 - ащето - 1,4 - дигидронирнднн - 5 - карбоновой кислот з1 Получают из 21 г бензальдегида, 20 г а цетилацетона, 2 см пиперидина в 250 см iбeнзoлa и 26 г простого этилового Эфнра р-амннокротоновой кнслоты с количестве 18 г (из спирта), т. пл. 167°С.

В. Простой этиловый эфир 4-(2-нитрофенил)-2,6-диметил-З - ацето - 1,4 - ди.гидропчфиднн-5-кар|боновой кислоты синтезируют из 30 г о-иитробензальдегида, 20 г аиетилацетона, 2 см иииериди1на в 250 с-и бензола и 26 г простого этилового эфира р-аминокротоновой кислоты в количестве 15 г (нз синрта), т и,ч. 174 176°С.

Г. Простой метиловый эфир 4-(3-нитро(|1енил)-2,6-днметил-З - ацето - 1,4 - дигидроииридин-5-карбоновой кислоты получают из 7,8 г З-тштробензилиденадетилацетона и 3,9 г простого метилового эфира р-амииокротоновой

кислоты в течеиие 6 час при 100°С (наружная температура) в колнчестве 7 г (нз спирта/диметилформамида), т. ил. 200°С.

Д. Простой метиловый эфир 4-(2-с|)торфенил) -2,6-диметил - 3 - ацето- 1,4 - днгидропиридин-5-карбоиовой кислоты образуется из 20,8 г 2-фторбензилиденацетилацстона и 13 г простого метилового эфира р-амииокротоновой кислоты в течеиие 5 час при 100°С (наружная температура) в количестве 12 г (из

метанола), т.ПЛ. 177°С.

Е. Простой этиловый эфир 4-(2-трифторметилфенил)-2,6 - ди.метил - 3 - ацето-1,4-днгидронириднн-5-карбоновой кнслоты синтезируют из 12,8 г 2-трифторметилбенз.илиденацетилацетона и 6,5 с.и простого этилового эфира р-аМннокротоновой кислоты в течение 6 час при 100°С (наружная температура) в количестве 7 г, т. лл. 141 -143°С. Ж. П)остой метиловый эфир 4-(3-трнфторметилфенил) - 2,6 - диметил - 3 - ацето - 1,4 - дигидропирндн«-5-карбоновой кислоты образуется нз 25,6 г трифторметилбензилиденацетилацетона, 12 см метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 8 г аммонаиетата в 25 с.ч пиридина в течение 2 час при 100°С (наружная температура) в количеетве 11 г (из метанола), т. пл. 170°С.

3. Простой метиловый э(|лф 4-(3-нитро-4хлор-()енил) -2,6 - диметил - 3 - ацето- 1,4-дигидроииридии-5-карбоновой кислоты получают из 26,7 г З-ннтро-4-хлорбонзилнденацетилацетоиа (т. пл. 104°С), 12 см метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 8 г аммонацетата в 25 см пиридина в течение 2 час при 100С

(иаружиая температура) в количестве 12 г (из метанола), т. ил. 177°С.

И. р-Метоксиэтиловый эфир 4-феннл-2,6-диметнл-3 -ацето- 1,4 - дигидропиридии - 5 -карбоновой кислоты синтезируют из 18,8 г бензилиденащетнлацетона, 15 см р-метоксиэтилового эфира ацетоуксусной кислоты н 1 1 с,« аммиака в течение 3 час нри 100°С (наруж1шя темнература), масло.

К. Фурфуриловый эфир 4-фенил-2,6-днметил-3-ацето - 1,4 - днгидрокен.ииридин - 5-карбоиовой кислоты образуется из 18,8 г бензилиденацетилацетона, 14 см фурфурнлового эфира ацетоуксуеной кислоты н 11 с.и аммиака в течение 3 час нрй 100°С (наружная темиература), масло.