Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1988 года по МПК C07D501/24 

1

Изобретение относится к способу получения новых производных цефало- спорина, являющихся полупродуктами в синтезе новых антибиотиков цефалоспо ринового ряда, обладающих улучшенны ми антибактериальными свойствами против микроорганизмов, устойчивьк к известным антибиотикам цефалоспори- нового и пеницилпинового ряда.

Цель изобретения - получение новых полупродуктов в синтезе новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих .улучшенными антибактериальными свойствами.

Пример К Дифенилметил 7-(2- (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил) оксииминоацетамидо)-3-хлорметил-3--це фем-4-карбоксилат (IV-I).

К перемешиваемой суспензии 2-(5- амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-меток- сииминоуксусной кислоты (III-I) (2,1 г 10 ммоль) в сухом метиленхлориде (50 мл) добавляют пятихлористый фосфор (2,09 г 10 ммоль) при -30°С и смесь перемешивают в течение 20 мин при температуре от (-15)-(20)°С. К вышеуказанному раствору хлорангидри- да кислоты добавляют раствор гидро- хлорида Дифенилметил- 7-амино- 3-хлор- метил-З-цефем-4-карбоксилата (11) (4,5 г, 10 ммоль). в метиленхлориде (50 мл), содержащий N, О-бис-(триме- тилсилил).ацетамид (10 г,50 ммоль), при -30°С, После перемешивания при -10°С в течение 1 ч смесь концентри- для удаления.метиленхлорйда и разбавляют этилацетатом (200 мл). Смесь промывают последовательно 10%- ным водным бикарбонатом натрия (2 по 40 мл) водой (2 по 20 мл) и солевым раствором (10 мл) и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме и получающийся маслянистьш остаток (10 г) растворяют в хлороформе (20 мл) и хроматографируют на силикагеле (Вако гель С-200, 100 г содержапщй 10 мл 1/1,5 М рН 7 фосфатного буфера) с использованием 1 -

-

- -

10

15

20

ЯМР, (/(ДМСО-d J , млн.дол.: 3,53 (2Н, ABq 2-Н), 3,94 (3-Н, синглет, qCHj), 4,42 (2Н, синглет, З-СН),

5.22(1Н, дублет, ,5 Гц-6-Н),

5.92(Ш, д-д., Н 4,5 и 6,7-Н)

6.93(1Н, синглет, СНРп,), 7,36 (ЮН, мультиплет, Ph - ), 8,1 (2Н, шир, синг.лет, NHj), 9,58 (1Н,дублет, J 6,7Ш).Пример 2. Дифенилметил 7-(2- (5-амнно-1,2,4-тиадиазол-З-ил) -2-ме- токсииминоацетамидо)-3-йодметил-З-це- фем-4-карбоксилат (V-I).

Смесь IV-I примера 1 (5,7 г, 9,5 ммоль) и йодистого натрия -(4,3 г, 29 ммоль) в сухом ацетоне (50 мл):Пе- ремешивают в течение 5 мин при комнатной температуре. Смесь концентрируют при пониженном давлении, и полу- чающееся масло встряхиваю т со смесью этилацетата (100 мл) и воды (10 мл). Органический, слой отделяют и промьша- ют последовательно 10 вес.%/объем . 25 тиосульфатом натрия и солевым раствором. После сушки этилацетат удаляют в вакууме, получая 6,1 г (93%) целевого соединения (V-I) в виде желтого аморфного порошка, плавящегося при . 30 вьше (разл.),

ИК, ,)„д,с (КВг) в см- : 3300, 1780, 1725, 1680, 1620.

УФ А д,я КС (этанол), нм (): 245., (17000), 282 (12000).

ЯМР, :f(mCO--dg} млн.дол: 3,72 (2Н, ABq 2-Н), 3,:94 (ЗН, синглет, ОСН),

4.23(2Н, синглет, З-СН), 5,21 (IH, дублет,. Д --4,5./6-Н), 4,89 (1Н, д-д, J 4,5 и 6,7-Н), 6,94 (1Н, синг40 лет, CHPh. , 7,35 (ЮН) мультиплет, Ph-H), 8,12 (2Н, шир, синглет, NH), 9,65 (1, дублет, J 6,7 -NH).

П р и м е р 3. Йодистый дифенил- метил (5-амино-, 2,4-тиадиазол-

45 3-ил)-2-метоксииминоацетамидо -3- трифенилфосфониометил-З-цефем-4-кар- боксилат (IV-I).

Смесь соединения V-I из примера 2 (690 мг, Л ммоль) и трифенилфосфина .

35

Изобретение касается гетероциклических соединений,.в частности производных цефалоспорина (ЦС).- формулы N С-C-C(0 NH-CH-СН-S-СН Hibi-C-S--N NOft 0 C- -C-C-CH CH-CHiR2 C(OX)CH(. где R, - С,-С -алкил и R.j - Cl, -I, которые являются полупродуктами в синтезе цефалоспориновых антибиотиков. Цель - создание.полупродуктов для синтеза антибиотиков- цефалоспори- нового ряда, обладающих улучшенной активностью. Получение ЦС ведут из бензгидрил-7-амино-3-хлорметил- 3-це- фем-4-карбоксилата и галоидангидрида 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- С -С -алкоксииминоуксусной кислоты в среде безводного органического растворителя (CHjCl) при (-30) - (-10) с Образующееся промежуточное соединение обрабатывают NaJ или KJ в среде безводного органического растворителя (ацетона) при комнатной температуре. Затем образующееся соединение обрабатывают трифенилфосфином в органическом растворителе (этилацетате) при комнатной температуре. Далее образующееся соединение обрабатьшают гидроокисью щелочного металла (NaOH) в органическом растворителе (СН .С ) при комнатной температуре. Последующее взаимодействие образующегося соединения с хлорацетальдегидом в среде органического растворителя (этилаце- тата) при комнатной температуре приводит к целевому ЦС, где R С1, который можно перевести в целевой ЦС,. где Rj - J, обработкой NaJ или KJ в среде безводного органического растворителя (ацетона) при комнатной температуре. Цефалоспориновые антибиотики, получаемые на основе новых ЦС обладают антибактериальным действием на микроорганизмы, устойчивы к другим антибиотикам. § СО оо О5 00 сд СХ) см

3%-ной смеси метанолхлороформ. Фрак- gg (786 мг, 3 ммоль) в этилацетате

(20 мл) перемешивают в течение н при комнатной температуре. Тверд вещество отделяют, собирают с по мощью фильтрования, промьшают э gg а цетатом (2x10 мл) и сушат, полу 950 мг (100%) йодистого фосфония (VI-I). Т.пл. 186 С (разл.).

1ЩИ, содержащие целевое соединение, упаривйют, получая 5,7 г (95%) соединения IV-I в виде желтого аморфного порошка. Т.пд. выше 140°С (разл.),

ИК, „„,, (КВг), 3300, 1780, 1720, 1680, 1620.

УФ, Лмсх«(этанол), нм (Е): 245 (1800), 280 (9800).

gg (786 мг, 3 ммоль) в этилацетате

(20 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество отделяют, собирают с помощью фильтрования, промьшают этил- gg а цетатом (2x10 мл) и сушат, получая 950 мг (100%) йодистого фосфония (VI-I). Т.пл. 186 С (разл.).

ИК,

ffCKKC

(КВг), см- : 3300, 1780,

1710, 1680, 1610.

31367858

УФ А,с.кс(этанол), в нм (О: 268 ИК,у „,с (KRr), см : 3300, 1780,

1725, 1680, 1620.

УФ. «с,цс (этаноп), нм (Е): 240 (20000), 286 (12000).

ЯМР, с/ (ЖСО-а + ), NSJiH.flOJi. : 3,56 и 3,8 (мультштлет, 211), 3,94 ПН. синглет, ОСН ), 4,16 (дублет, J 7,5 CHjCl), 5,26 (1-Н, дублет, 10 J 4,5, 6-Н), 5,87 (1-Н, дублет, J 4,5 7-Н), 6,28 (2/ЗН, дублет, ,3-СН-цис-Н), 6,72 (1) ЗН, дуб- . лет, J 16,3-СН транс-Н), 6,81 (2/ЗН) синглет, CHPhi), 6,91 (1),ЗН, син- 15 глет, ), 7,4 (ЮН, мультиплет, Ph-H).

П р и м е р 6. Дифенилметил (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-мет оксииминоацетамидо -3-(3-йод-1-про- 20 пен-1-ил)-З-цефем-4-карбоксилат ().

Раствор VIII-I примера 5 (Z/E 2/1, 480 мг, 0,77 ммоль) в сухом ацетоне (10 мл), содержащий Nal

НИИ. Получающееся в результате масло 346 мг, 2,3 ммоль), перемешивают в растирают с этилацетатом и получаю- течение 30 мин при температуре окружающей среды. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Получающееся в результате масло распре- 30 деляют между этилацетатом (50 мл) и водой (10 мл). Верхний слой промывают последовательно 10 вес.%/объем водным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и солевым раствором (10 мл)

П р и м е р 5. Дифенилметил 7-С2- 35 и сушат над сульфатом магния. Упари- (5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-мет- вание растворителя дает 540 мг (98%) оксииминоацетамидоЗ-3-(3-хлор-1-про- целевого соединения () в виде )-З-цефем-4-карбоксилат .красноватого аморфного твердого ве- (VIII-I).щества, плавящегося при температуре,

К раствору VII-I примера 4 (6,9 г, О выше 2Q°C (разл.). 8,4 ммоль) в этилацетате добавляют

(15000), 275 (13000), 300 (7300).

.ЯМр, (/ (ДМСО-а),млн.дол.: 3,52 (2Н, шир. синглет, 2Н), 3,94 (ЗН, , синглет , ОСИэ) 5,34 (1Н, дублет, J i 4,5, 6-Н), 5,9 (1Н, мультиплет, 7-Н), 6,3 (1Н, синглет), 7,3 (10 Н, мультиплет, Ph-H), 7,8 (15Н, мультиплет, Ph-H).

П р и м е р 4. Дифенилметил.

(5-амино-,2,4-тиадиазол-З-ил) 2- метоксниминоацетамидо -3-(трифенил- фосфоранилиден)метил1-3-цефем-4-кар- боксилат (VII-I)

Смесь соединения VI-I из примера 3 (952 мг, 1 ммоль),Амберлита IRA- 410 (ОН - форма, 500 мг) и норм, гидроокиси натрия (4 мл) в метиленкло- риде (10 мл) перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь фильтруют и отделенный органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлещкйся желтый осадок собирают фильтрованием., получая 740 мг (90%) целевого соединения VII-I. Т.пл. вьш1е 180°С (разл.).

Ж, (КВг), см- : 3400, 1750, 1630.

УФ. л м«кс (этанол), нм (): 268 (12000), 276 (10000),384 (23000).

ИК,(ДВг см- : 3300, 1780,

сульфат магния (3 г) и 40% хлораце- тальдегид (810 мг, 8,4 ммоль). Смесь Перемешивают в течение 1,5ч при ком-

ИК,(ДВг см- : 3300, 1780,

.1720, 1680, 1620.

(этанол), нм (Е): 240

натной температуре, а затем фильтру- 45 (21000), 290 (12000).

ют. Фильтрат элюируют на силикагеле ЯМР, J (ДМСО + ): 3,67

(2Н, мультиплет, 2-Н), 5.29 ПН. дублет, , 5, 6-Нт 5,95 (1Н, дублет ,5, 7-Н), 6,27 (1) 2Н, дуб(Бако гель С-200, 100 г, содержащий 0 мл 1/1,5 М фосфатного буфера) на

СНС1,

колонке с использованием CHCl v.iiwj.j,

содержащего метанол. Фракции, содер- 50 лет, J 11, 3-СН цис), 6,72 (1) 2Н,

дублет, j .1 6 3-СН транса, 6,87 и 6,96 (каждый 1-2Н, синглет, CHPh), 7,4 (ЮН, мультиплет, Ph-H).

жащие желаемый продукт (0,5-1% мета- нолхлороформ), упаривают в вакууме, получая 1,6 г (30%)целевого соединения VIII-I в виде желтого аморфного порошка, который представляет собой смесь Z и Е изомеров относительно хлорпропенильной части (, по данным ЯМР). Т.пл. вьшге (разл,)

ИК,(ДВг см- : 3300, 1780,

лет, J 11, 3-СН цис), 6,72 (1) 2Н,

дублет, j .1 6 3-СН транса, 6,87 и 6,96 (каждый 1-2Н, синглет, CHPh), 7,4 (ЮН, мультиплет, Ph-H).

П р и м е р 7. Бензгидрил 7- 2- (5-амино-1,2, 4-тиадиазол-З-ил) -2-мет- оксииминоацетамидо)-3-(3-йод-1-про- пен-1-ил)-3-цефем-4-карбоксилат (Е изомер).

Смесь соединения VIII-I (Z изомера) (28,5 г, 90% чистоты) и йодистого натрия (19 г) в сухом ацетоне (420 мл) перемешивают в течение 10 ми при комнатной температуре и оставляют стоять при в течение 2 ч.Смес концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат (420 мл) и 10 вес.%/объем водный раствор тиосульфата натрия (30мл), смесь встряхивают. Органический слой пройьтают водой (30 мл), сушат над сульфатом магния и упаривают примерно до 50 мл объема. Концентрат раз- бавляют н-гептаном (200 мл), получая 30,6 г (95% чистоты) целевого соединения (Е изомера) в виде желтого поро1шка, плавящегося при более (разя.).

ИК, л)„, КВг, см- : 3400, 1780, 1725, 1680, 1620.

УФ, этанол, нм (): 306 (15000).

ЯМР, млн.дол. (ацетон d): 3,71 (2Н, мультиплет, 2-Н), 3,97 (ЗН, син глет, ОСНз), 4,0 2Н,.дублет . 8 Гц, СН1), 5,26 (Ш, дублет,J 4,5 Гц, 6-Н), 6,03 (1Н, д-д., J 4,5 и 8 Гц, изменившийся на дублет J 4,5 Гц при действии fljO, 7-Н), 6,32 (1Н, д-т, и 8 Гц, ), 6,79 (Ш, дублет, J 15 Гц, 3-СН), 6,98 (Ш, синглет, CHPh 5), 7,35 .(ЮН, мультиплет, Ph-H), 7,63 (2Н, шир. синглет, исчезнувший при действии , NH), 8,52 (1Н, дублет, Z 8 Гц, исчезнувший при действии , 7-Ш).

Формула изобретения

Способ получения производных цеЛл- лоепорина формулы

N о-сдан-т-Г 1

H, o4f CH CH-CHrB2

i соосн(СбН5)г

где R - С,-С4 алкил;

R1 - атом хлора или йода, отличающийся тем, что ,соединение формулы

H2N.-Y Q NY CH2C1

СООСН(СбН5)2 ВНИИПИ Заказ 6855/58

подвергают взаимодействию гидридом кислоты формулы

Ts n-COOH

Н

Л

гА N

OR

1

g 0

5 0 5

0

5

0

где R имеет указанные значения, в среде безводного органического раст- .ворителя при температуре (-30) - - (-10)С, образующееся соединение формулы о .

5 17 i-CONH-r-YS HzN S и. O- CHaCl:

ORi СООСН(СбН5)2

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с йодидом натрия или калия в среде безводного органического растворителя при комнатной температуре, образующееся соединение формулы

ISj-jT-G-CONH-T-Y 1

ОВ СООСНССбНз)

где R, имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с трифенил- фосфином в органическом растворителе при комнатной температуре, образующееся соединение формулы

S

N 2 S

cj-afNH-T-r © n®

(C6H5)j

0

СООСН(СбН5)2

OR vuwvviivu6ii5;2

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с гидроокисью щелочного металла в органическом растворителе при комнатной температуре, образующееся соединение фор- . мулы . (,

К fj-COl H-r-Г и (СбН5)г ORiСООСН(СбН5)2

где R., имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с хлорацет- альдегидом в среде органического растворителя при комнатной температуре и . вьщеляют, целевой продукт, где R - атом хлора, Ш7И его подвергают взаимодействию с йодидом натрия или калия в .среде безводного органического растворителя при комнатной температуре с получением целевого продукта, где RI, - атом йода. ираж 370 Подписное

5