Производные гексагидропиримидо (1,2-а) азепины,обладающие антиангинозной активностью Советский патент 1982 года по МПК C07D487/04 A61K31/551 A61P9/04 

(5«) ПРОИЗВОДНЫЕ ТЕКСАГИДРОПИРИМИДО(1 ,2-а)АЗЕПИНЫ,

ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАНГИНОЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к способам получения новых соединений - производных гексагидропиримидо(1,2-а) азепинов - биологически активных соединений, обладающих антиангинозной активностью, которые могут найти применение в медицине.

о

Известен способ получения этил: -А-кето- ,6,7 8, гексагидро- пирймидо(1,2-а) азепина путем|взаимодействия 7-метокси-З,,5,6-тетрагидро-2Н-азепина и диэтилэтоксиметилен малоната в присутствии ацетата аммония lj .

Однако биологическая активность этого соединения не описана.

Известен способ получения Зкарбамоил- -кето- ,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо(1,2-а) азепина из 7-этокси-3,,5,6-тетрагидро-2Н-азепина и амино-метилен-цианоацетамида t 3

Фармакологическая активность этого соединения не указана.

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается производными гексагидропир имидо (1 ,2-а) азепинов общей формулы

(I) .

10

где А означает группу

ti- HI

«ли

Г

R

/

С

И

II н

8

где R означает карбоксигидразидо группу; R означает этоксикарбонильную

2

группу, обладающие антиангинозной; активностью

Пример 1. Раствор 67,2 г 7-амино-З ,, 5,6-тeтpaгидpo-2H-aзeпинa а 600 мл этанола охлаждают до -10С и при перемешивании в течение часа к реакционной смеси прикапывают раствор 127,8 г диэтил-этокси-метиле малоната в 600 мл этанола. Смесь перемешивают следующий час при -ТО ч---5 С и кипятят час. Этанол отгоняю при пониженном давлении. Остающееся желтое мйсло, содержащее примерно в соотношении 10:1 смесь эт; л- -кето-i,6,7,8,9,10- гексагидропиримидо С1,2-а)азепин-3-карбоксилата, и этил -2-ОКСО-2,6,7.8,10-гекса-гидро-пири мидо(1,2-а)азепин-3-кар6оксилата ра ствЬряют в 600 мл бензола и встряхи вают дважды последовательно с 60 мл воды. Бензольный раствор, высушенный над безводным сульфатом натрия, концентрируют при hoнижeннoм давлении. Получают nt г (80,5) этил- -кето-4,5,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо (1,2-а)азепин-3-карбоксилата, который, после перекристаллизации из этилацетата, плавится при 82-8 С. Вычислено,: С 61JOO; Н 6,82; N 11,85.. Найдено, %: С 60,82; Н 6,91; N 11,79. Объединенный водный экстракт встряхивают дважды последовательно со 120 мл хлороформа, затем объединенный раствор, высушенный над безводным сульфатом натрия, выпаривают при пониженном давлении. Получают 2,1 г (8,9),этил-2-кето-2,6,7,8,10 -гексатидропиримидо(1,2-а)азепин-3-карбоксилата, который плавится при 156-157 0. I: С 61,00; Н 6,82; Вычислено, N 11,85. Найдено, %: С 60,91; Н 6,87; N 11,81. I . Пример 2. К раствору 11,2 г 2-амино-3,,5,6-тетрагидрот2 -азепина в 70 мл этанола при 0°С и при перемешивании в течение часа прикапывают раствор 1б,9 г этил-это си-метилен-цианоацетата в 120 мл эт нола. Реакционную смесь перемешиваю в течение 1 ч при комнатной темпера туре и в течение 1 ч при кипении. Этанол отгоняют при пониженном дав лении.Остающееся красного цвета масло содержащее примерно в соотношении 3. 1 смесь 3-ииано-4-кето-,6,7,8,9, -гексагидропиримидо(1,2-а)азепина i и 3-циано-2-кето-2,6,7,8,9,Ю-гекса гидропиримидо (1,2-а)азепина, растворяют в 200 мл-бензола и встряхивают дважды последовательно с 5 вес./об.ным раствором соляной кислоты и с 10 мл воды. Высушенный над безводным сульфатом натрия бензольный раствор выпаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из этанола. Пoлyчaюt ,6 г (2k,2%) 3-Циано- -кёто-,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо (1,2-а)азепина, который плавится при 120С.. С 63,51; Н 5,86; Вычислено, N 22,22. С 63,95; Н 5,89; Найдено, % N22,08. Объединенные водные фазы нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом. Объединенный и х высушенный над безводным сульфатом натрия хлороформный раствор концёнтри руют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из этанола. Получают -1,7 г (8,9«) З-Циано-2-кето-2,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо (1 ,2-а)азепина, который Ьлавится при 205-206С, % С 63,51; Н 5,98; Вычислено, 22,22. С 63,9; Н 5,90; Найдено, N 21,97. . Пример З.К раствору 11,2 г 7-амино-3,,5,6-тетрагидро 2Н-азепи.на в 100 мл этанола при комнатной температуре добавляют 13,1 мл 2-формилпропионата и реакционную смесь перемешивают 2 ч и кипятят 3 . Этанол отгоняют при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью ацетона с петролейным эфиром. Выде.лившиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 6,6 г (37) З-метил-2-кето-2,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо (1,2-а)азепина, который после перекристаллизации из .ацетона плавится при .. % С 67,39; Н 7,91; Вычислено, N 15,71. p-fOHxj N Найдено, %: С 67,18; Н 8,00; 15,72. Содержащий ацетон и петролейный эфир маточный раствор концентрируют. Полученное оранжево-красное масло растворяют в 50 мл бензола и обрабатывают активным у,глем, фильтруют и насыщают безводным газообразным хло5ристым водородом. Полученные кристал лы отфильтровывают: Получают г (26,7) 3-метил- -кето-,6,7,8,9,10-гексагидропирймидо:(1,2-а)азепин-гидрохлорида, который плавился при . Вычислено, °4: С 55, Н 7, N 13, Се 16,51. OCf Найдено, %: С 56,05; Н 7,01; N 12,98; СВ 16,70. Пример i. 11,8 г этил- -кет -,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо (1,2-а)азепин-карбоксилата растворяю В 40 МЛ 30 весД-ного раствора гидроокиси аммония и реакционную смесь оставляют стоять в течение.2-х часов при комнатной температуре. Выделивши еся кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Получают 10,1 г (97,5% 3-карбамоил-4-кето-4,6Л49,10-гек- сагидропиримидо (1,2-а}азепина , к6торый платится при С. Вычислено, %: С 57,96; И 6,32; N 20,27.. C /jH -N-O/L Найдено, %: С 57,88; Н 6,30; N 20,3. - Прим е р 5. Поступают как , описано в примере А, но в качестве исходного вещества применяют этил-2 -кето-2,6,7,8,9,10 -гексагидропиримидоК1,2-а)азепин-З-карбоксилат. Получают 3-карбамоил-2-кето-2,6,7,8 9,10-гексагидропиримидо (t ,2-а)азепин с выходом 69%, который плавится при . Вычислено, %: С 57,96; Н 6,32; N 20,27. Найдено, I: С 58,07; И 6,30; N 20,30. Пример 6. 11,8г этил-4-кето-4,6,7,8,9,10-гексагидропиримидоi (1,2-а)азепина растворяют в 50 мл 5 вес./об.-ного раствора гидроокиси натрия и выдерживают 2 ч при комнатной температуре. рН раствора устанавливают равным 3 путем добавI ки 36 вес./об./о-ного раствора соляной кисЛоты. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой. Получают,9,25 г (919о) 4-кето-4,6,7, 8,9,10-гексагидропиримидо (1 ,i2-a) азепин-3-карбоновой кислоты, которая после перекристаллизации из метанола плавится с разложением при 117-119 С Вычислено,, ,: С 57,69; Н 5,81; N . 9 Найдено; %: С 57,27; Н 5,8Ц; N 13,23. Пример 7. Следуя методике примера 6, но в качестве исходного вещества используя этил-2-оксо-12,6,7, 8,9,10-гексагидропиримидо (1,2-а) азепин-З-карбоксилат, получают 2-кето-2,6,7,8,9,10 -гексагидролиримидо (1 ,)азепик-.3-кар6оновую кислоту с выходом 67,, которая плавится при с разложением. .« к Вычислено, %. С 57,69; Н 5,81; N13,5. c o4ia№ Найдено,Л: С 57,31; Н 5,88; N 13,21. ИримерВ. 2,36 гэтил-4-кёfp-if,6,7,,10 - гексагидропиримидо (1 ,2-а)азепин-3-карбоксилата в 10 мл 98 вес./об.А-ного гидразингидрата оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2-х часов. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и этанолом. Получают 1,8 г (8U) -кетот4,6,7, 8,9,10-гексагидропиримидо (1,2-а) азепин-З-карбогидразида, который плавится при 184-186 6. Вычислено, %: С 5,04; Н 6,35; N 25,21. .г Найдено, %: С 53,93; И.6,41; N 25,48. Пример 9. Следуя методике примера 8, но в качестве исходного вещества применяя этил-2-кето-2,6,7, 8,9,10 -гексагидропиримидо(1,2-а) азепиН-3-карбоксилат, получают 2-оксо-2,6,7,8,9, 10-гексагидропиримидо 1,2-а)азепин-карбогидрйЗид, KOTO-I Л рый плавится при 20FC. Выход 74,30%. Вычислено, %: С 54,04; Н 6,32; N 25,21. Найдено, %. С 53,84; Н 6,42; N 25,36. Пример 10. 1,18 г этил-4-кето-4,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо (1,2-а)азепйн-3-карбоксила а растворяют в 12 мл ацетона и в присутствии 1,25 мл йодистого метилахоставляют стоять при комнатной температуре.в течение 24-х часов, реакционную смесь разбавляют диэтиловый эфиром. Выделивиеся кристаллы отфильтровывают. Поучают 0,8 г (43%) 3-этоксикарбонил-1-метил-4-окс6-4,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо(1,2-а)-азепинийиодида, который плавится при 202-204 0. Вычислено, %: С 1 ,28; Н 5,06; N 7,0; I 33,55. Найдено, %: С ,k6; Н 5,18; N 7,30; Г 33.55. . П р и м е р 11. 2,36 г этил-2-кето-2,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо(1,2-а)азепин-3-карбоксилата в 5 мл этанола в присутствии 5 мл йодистого метила оставляют стоять в течение 72-х часов при комнатной температуре Спирт удаляют путем отгонки.Остающёеся масло обрабатывают 20 мл этилаце тата. Этилацетат декантируют. Получен ное гигроскопическое масло высушивают Вычислено, %: С Ul,28; Н 5,06; N 7,0; J 33,55. , . Найдено,: С ЛЬ52; Н 5,12; N 7, 132,97. Пример 12. ,14г 3-карбамо ил-4-кето-,6,7,8,9,10-гексагидро-пиримидо(1,2-а)азепин кипятят в теченйе 1 ч с 1,3 мл диметилсульфата в 50 мл метанола, и реакционную смесь концентрируют до половины объема. Смесь охлаждают в течение часов при и она кристаллизуется, Выделившиеся кристаллы оуфильтровыва ют. Получают 5,5 г З-карбамоил-1-метил- -кето-,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо(1,2-а)азепиний-метилсульфата, который плавится при 191-193 С. Вычислено, : С 3,23; Н 5, N 12,.6р: S 9,62. С.,, н. S . Найдено; %: С «43,05; Н 5,61; N 12,53; S 9,53. Пример 13. 11,2 г 7 амино3,,5,6-тетрагидро-2Н-азепина и 19,2 V этил-2-формил-фенил-ацетата кипятят в 100 мл абсолютного спирта в течение 5ч, и реакционную смесь концентрируют. Остаток обрабатывают смесью ацетона с петролейным эфиром. Полученный твердый продукт отфильтро вывают. Получают 22 г (91%) смеси 3-фенил-2-кетЬ-2,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо (1,2-а)азепина с 3 фенил- -кето-Ц ,6,7,8,9,10-гексагидропиримидр{1,2-а)азепином. Температура плавления 126-130 С (плавится медленно). вычислено, %: С 7,97; Н 6,71; N 11,66. 9 9 Найдено, I: с ,21; f 6,58; N 11 .i. Пример k. г полученного в примере 13 продукта, который содержит смесь 3-фенил-2-кето-2,6,7, . 8,3,10- гексагидропиримидо (1 ,2-а) азепина с З-фенилтЦ-кето-,6,7,8,9,Ю-гексагидропиримидо {1 ,2-а)азепином, вносят в колонку с силикагелем (10 г). Диаметр колонки, срставляет 1 см, и размер частиц силикагеля составляет 0,063-0,125 мм. Колонку элюируют этилацетатом. После концентрирования этилацетатного элюата получают чистый 3-фенил- -кето-,6,7,8,9, Ю-гексагидропиримидо (1 ,2-а)азепин, который плавится при 12б-158 С, ВычисленЬ, %: С 7,97; Н 6,71; N 11,66. Найдено, I: С 7,93; Н 6,70; N 11,58. Колонку после удаления 3-фенил- -кето-,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо(1,2-а) азепина элюируют далее метанолом и после концентрирования метанольного элюата получают Зфенил-2-кето-2,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо(1 ,2-а)азепин, которы1|1 плавится при 215-21бС. Вычислено %: С 7 97 Н 6 71 N . Найдено, I: С 7,83; Н 6,68; N 11,2. Пример 15. 5,6 г 7 амино-3,,5,6-тетрагидро-2Н-азепина и 7,5 г этил-2-этилацетоацетата в 50 мл этанола кипятят в течение 3-х часов. Этанол отгоняют при пониженном давлении. Остающееся масло растворяют в 20 мл 10%-ного раствора соляной кислоты и дважды встряхивают с 10 мл этилацетйта. Водную фазу нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют 3 X 10 мл хлороформом. Объединенные хлороформные фазы сушат над прокаленным сульфатом натрия и концентрируют. Остающееся бесцветнее масло фракционируют при пониженном давлении. Получают 6,3 г (61 ) 3-этил -2-метил-4-кето-,6,7,8,9,10 -гексагидропирим до(1,2-а)азепина, который перегоняется при ТЗб-ТбО С при 2 мм рт.ст. Вычислено, %: С 69,87; И 8,79; N 13,58.. . Найдено, %; С 69,98; Н 6,86; N 13,22. 99 Пример 16, Раствор 12,6 г 2-амино -7-метил-З,, 5,6-тетрагидро-2Н-азепин в 100 мл этанола при -5+иС добавляют по каплям к раствору 22,6 г диэтилэтоксиметиленмалоната в 100. мл этанола. После добавки реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и оставляют стоять при этой температуре в течение 2t-x часов. Растворитель удаляют концентрирования. Остающееся масло растворя ют в 100 мл вес./об.-ной соляной кислоты и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (2 X 10 мл). Водную фазу нейтрализуют бикарбонатом натрия -и экстрагируют четырежды по 15 мл этилацетатом. Этилацетат ные фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпариваю-. Остающееся масло растворяют в ацетоне, насыщают безводным газообразным хлористым водородом, после чего выделя1от кристал лы белого цвета. Получают 15,5 г (56%) этил-6-метил-4-кето-,6,7,8, 9,10 -гексагидропиримидо (1 ,-а)азепин-3-карбоксилат-гидрохлорида, кото рый плавится при 1б8-172Рс. С 5, Н 6,70; Вычислено, N 9,80. )С Найдено, : С 5,31; Нб,72; Пример 17. Раствор 2,52 г 2-амино -7-метил-3, ,5,6-тётрагидро-2Н-азепи иа в 25 мл этанола при прикапывают к раствору 3,38 г этркси-метилен-цианоацетата в 25 мл этанола. Реакционную, смесь перемешивают при -5 С В течение 1ч, оставляют нагреваться до комнатной температуры и кипятят в течение 1 ч. Растворитель отгоняют Остающееся масло растворяют в kQ мл

Этил-2-кето-2 ,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо(1,2-а)азепин-3-карбоксилат 10 мг/кг

Папаверин 2 мг/кг

85,2 36,9 9 бензола, и раствор встряхивают один раз с 10 мл 5 вес./обД-ного раствора-карбоната натрия и дважды по 10 мл с водой. Бензольную фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают . и концентрируют. Остающееся масло кристаллизуют из ацетона. Получают 1,25 г (2U) З-Цйано-б-метил- -кето-ii, 6,7,8,9,10 -гексагидропиримидо(1,2-а)азепина, который плавится при . %: С 65,00; Н 6,2 Вычислено, N 20,67. С. Н.х. Найдено; : С , Н 6, N 20,77. Приведены фармакологические ис- , пытания описанных соединений. Антиангинозное действие соединений определяют путем подавления острой коронарной недостаточности, вызываемой внутривенно введенным крысам вазопрессина. Исследуемые соединения вводят внутривенно, в виде водных растворов. В табл. 1 представлено антиангинозное действие описываемых соединений - . Из приведенных в табл. 1 результатов фармакологических испытаний описываемых соединений видно, что они обладают ярко выраженнрй антиангинозной активностью. В табл. 2 приведена токсичность описываемых оединений. Сравнение данных табл. 1 и 2 позволяет сделать вывод, что описываемые соединения малотоксичны и обладают ярко выраженной антиангинозной активностью, что предполагает возможность их использования в медицине. ,Т а б л и ц а 1

11

Соединения

t-KeTO-i ,6,7,8,9,10 -гексагидропиримидо(1 ,2-а)азепин-3 карбогидрази|

Этил-2-кето-2,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо(1,2-а)азепин-3-карбоксилат

Формула изобретения

Производные гексагидропиримидо -а)азепины общей формулы I

-J

А обозначает группу

1г

ши

J-B

Д-к

1 ,

R2- - означает карбоксигидразидогруппу;

12 Таблица 2.

Применение ЛД.,,, мг/кг веса тела

внутривенноеоральное

200-800

300-3000

200-ЛООО

150-1500

c-i.

означает этоксикарбонильную

группу,

обладающие антиангинозной активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

К Патент ВНР № 1б7б7б, кл. С 07 D 57/12, опублик. 1979.

2. D. J. Brown, К. Yenage The Dimroth Rearrangement. XVII. The Rearrangement of some 1,6-0ihydro-6-Imino-1,2-polymethylenpyrimidInes into 2,N -Polymethylene bridged-6-aminopyrimidinesi. Aust. J. Chem. 1975, 28. 119.