Пример 1. Получение 2-оксиметил-Зокси-6-(1 - окси - 2-трег-бутиламииоэтил)пиридингидрохло.рида
Стадия А. 6-(1-окси-2-7рег-бутиламиноэтил) - 2-фенил-4П-пиридо- 3,,3-диоксин.
К 2,3 г (9 ммоль) 2-фенил-4Н-пиридо 3,,3-диоксин-6-эпоксиэтана в 25 мл этанола добавляли 0,95 мл трег-бутиламина, и полученную в результате реакциоииую смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение двух часов. Добавляли дополнительно 1 мл грег-бутиламина, и смесь поддерживали при температуре 50°С в течение 3 ч. Растворитель и избыточное количество амина удаляли в вакууме, в результате чего получалось 2,21 г требуемого промежуточного продукта.
Стадия Б. Дихлоргидрат 2-оксиметил-Зокси-6-(1-окси-2 - трет - бутиламиноэтил)пиридина.
1,5 г (4,8 ммоль) промежуточного продукта 6- (l-oкcи-2-тper-бyтилaминoэтил-2фeнил-4H-пиpидo 3,2-flf -l,3-диoкcинa растворяли в 20 мл смеси ацетона с водой (в объемном соотношении 1:1), подвергают обработке 1 мл 12 н. соляной кислоты. После нагревания раствора с обратным холодильником в течение 5 ч ее выпаривают до получения маслянистого продукта и растворяют в 100 мл этанола. Приготавляют азеотропную смесь воды с тремя порциями по 100 мл этанола, и в результате добавления триэтиламина получается свободное основание продукта. Раствор выпаривают в вакууме до получения маслянистой суспензии, и свободное основание экстрагируют ацетоном их хлоргидрата триэтиламина. Ацетоновые экстракты смешивают, выпаривают до получения маслянистого продукта, этот маслянистый продукт растворяют в 10 мл обезвоженного этанола. Добавляют этанол (0,184 мл), содержаш,ий хлористый водород (188 г НС1 мл этанола), и раствор по каплям добавляют к 2 л сухого изопропилового эфира. Продукт отфильтровывают и высушивают, в результате выход составляет 1,05 г. В результате дальнейшей очистки путем перекристаллизации из смеси метанола с ацетоном получалось 950 мг продукта, который по инфракрасной спектроскопии, ядерномагнитному резонансу и тонкослойной хроматографии идентичен известному продукту.
Пример 2. Получения 2-оксиметил-Зокси-6-(1-окси - 2 - трет-бутиламиноэтил)пиридиндигидрохлорида
С тадия А. 2,2-Диметил-6-(1-окси-2-трегбутиламиноэтил)-4Н-пиридо 3,2-с - 1,3-диоксин.
К 1 г (4,8 моль) 2,2-диметил-4Н-пиридо 3,2-йГ|-1,3-диоксин-6-эпоксиэтана добавляли 20 мл грег-бутиламина, и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, при этом периодически добавляют трег-бутиламин для восполнения количества выпаренного грет-бутиламина до тех пор, пока не израсходовалось 80 мл. По прошествии 80 ч нагревание прекраш,алось, и избыточное количество амина удаляют при пониженном давлении. Полученный продукт извлекают в виде желтого твердого вешества в количестве 1,168 г, температура плавления этого продукта составляет 89,5-92°С. Далее этот продукт очиш,ают перекристаллизацией из петролейного эфира; температура плавления продукта 99-100°С.
Вычислено для С15П24ОзЫ, %: С 64,3; Н 8,6; N 10,0.
Найдено, %: С 64,1; П 8,5; N 9,9. ЯМР: (CDCls) пики, части, б 1,1 (9Н группы С(СНз)з; 1,6 (6Н группы 2 СНз); 3,13-246 (48); 4,6 (Ш); 4,83 (2Н СНа диоксииа); и 7,03 и 7,23 (2Н С4С5 пиридина). Б. Дихлоргидрат 2-оксиметил-3-окси-6(1-окси-2-трег-бутиламиноэтил)-пиридина.
К 10 мл метанола и 10 мл 10%-ной соляиой кислоты добавляли 227 мг 2,2-диметил-6-(1-окси-2-грет - бутиламиноэтил)-4Нпиридо 3,,3-диоксина. Полученную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. В результате удаления растворителей в вакууме при температуре 70°С получалось 230 мг требуемого продукта, который, как показал спектр ядериого магнитного резонанса, идентичен продукту, описанному в патенте США № 3700661.
Примерами аддитивных солей кислот соединений, полученных по способу изобретения, могут служить следующие соли: СольТочка плавления, °С
Лаурат120,5-124
Пальмитат121,5-122,5
Капроат134,5-135,5
Пропионат141 -142,5
Ацетат157 -159
Фенилацетат166 -168
Стеарат125,5-126,5
Понаноат131,5-132,5
Деканоат124 -125
Формула изобретения
1. Способ получения 2-оксиметил-3-окси-6(1-окси-2-трет-бутиламиноэтил) - пиридина формулы I
но. ,
L i /снг
UHdicHOs он
или его солей, отличаюш,ийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода продукта, соединение общей формулы II
R о
R Л о
-сн.
сн
где R - метил или фенил;
R - метил или водород, подвергают взаимодействию с грег-бутиламином при пагревании, полученное при этом соединение подвергают кислотному гидролизу при рН 1-6, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что стадию нагревания осуществляют при температуре от 35°С до температуры кипения.
3.Способ попп. 1 и 2, отличающийся тем, что стадию нагревания осуществляют в закрытой системе при температуре кипения до 85°С.
4.Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что рН 2-4.
5.Способ по п. 1, отличающийся тем, что грет-бутиламин берут в минимум эквимолярном количестве по отношению к соединению формулы II.
Приоритет по признакам:
26.12.73
при R - фенил;
R - водород. 09.10.74. при R - метил;
R - метил.
