Изобретение относится к новым соединениям, в частности к гидробромидам ГМ,М,М-триэтил-М-{4-дипропиламино-3-ме- тил-2-бутенил)аммоний- и 1М,М-диметмл-М- фенацил-ГН4-дипропиламино--2-бутеннл) аммонийбромидам, которые могут найти применение в медицинской практике и з экспериментальной химиотерапии в качестве противовирусного средства.
Цель изобретения - изыскание в ряду трётично-четвертичных бисэммониезых солей новых соединений, проявляющих повы- шенную активность в отношении к РНК-еодержащему вирусу Коксаки А 13 и имеющих невысокую токсичность.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами,
Пример 1. Получение гидробромпда Н,М-триэтил-М-(4-дипропиламино-3-метил- 2-бутенил)аммонийбромида (1).
К раствору 3,3 г (0,01 моль) N,N,N-rpH- этил-- Ч-(4-бром-3-метил-2-бутенУ л)аммо- нийбромида в 25 мл этанола при комнатной температуре (1В - 20°С) прикапывают 1,01 г (0,01 моль) дипропиламина в 5 мл этанола и выдерживают при этой температуре 24 ч. После удаления растворителя под умеренным вакуумом (50 - 60 мм рт.ст.) осевшую соль перекристзллизовьшэютиз 10 мл абсолютного згамола. Получают 4 г (93%) гидрс- Оромпда МЛ,М-грмзтмл-М-{4-дипро- пилзмино-У-ме гмл-2-бутеии/Оаммонийбро- мида в-вид.: белых гигроскопических кристаллов с т. пл. 105 - 106°С.
Найдено, %: N 6,80; В г 37,00,
С17НзеВг2№.
Вычислено, %: N 6,51; В г 37,20.
ИХ-спектр, V, 840 с., 1660 ср., 3020 ел. (С-СИ-),
Пример 3. Получение гидробромида М.ЬЬдиметил-М-фенацил-М- -дипропил- змино-2-бутеиил)аммонийбромида(Н).
Как в примере 1, из 2,3. г (0,006 моль) М,М-димЈ Тил-М-фе)-;иЦил-М-(4-бром-2-буте- мил)аммонмй6ром ,1да и 0,6 г (0,006 моль) дипропиламина в 25 мл этанола получают 2,5 г (07.2%) гидробромида М,Ы-диметил-М- фенацил-Ы-(4-д|. пропилзмпно-2-бутенил)- аммонийбромида с т.пл. 135 - 136°С.
Найдено, %: N 5,64; Вг 33,60.
С20Н34ВГ2Н20
Вычислено, %: N 5,85; Вг 33,47.
ИК-спектр, V, 690 ср., 745 ср., 1500
ср., 152Б ср., 1595 ср., 3060 ел (однозэмещенное бензольное кольцо), 960 ср.. 1660
ср., 3020 ел. (-СН-СН-), 1690 с. (ОО сопр.).
Пример 3. Определение противовирусной активности и максимально переносимой дозы (МПД) соединений I и II.
Соединения i и II испытаны на противовирусную активность в отношении вируса Коксаки А 13.
1,Токсичность определена в культуре перевиваемых клеток L-41, За максимальную переносимую дозу исследуемого соеди- нения принимали его наибольшее количество, которое не вызывало дегенерации клеток L-41, она равна для соединения
0 i 250,0 мкг/мл, для соединения II - 125,0 мкг/мл. Рабочая доза (РД) равна 1/2 МПД (см. табл. 1). Определение LDso проводили на беспородных белых мышах массой 18 - 20 г путем неоднократного внутрибрюшин5 ного введения в количестве 0,5 мл 1%-ного крахмального геля, она составляет для соединения 15,0 мг/г, для соединения 11-31,0 мг/кг (см. табл, 1).
2,Определение противовирусной ак- 0 тизности.
Определение противовирусной активности к РН К-содержащему вирусу Коксаки А 13. а также к вирусам ECHO 11, везикулярного стоматита и простого герпеса I типа и
5 величины химиотерапевтического индекса (ХТИ).
Тест-вирус в дозе 100 ТЦЛ 50/мл вносят в культуру клеток L-41 и ингибируют 1 ч при 37°С. Непосредственно после адсорбции
0 вирус сливают и в пробирки вносят сраду поддержки, содерхощую различные концентрации исследуемого вещества. Наблюдения веду 72 ч с ежедневным просмотром. Отсутствие цитопатического действия виру5 са в сравнении с контролем свидетельствует об антивирусном действии вещества.
Результаты испытаний гидробромидов М,М,М-трмэтил-М-(4-дипропиламино-4-ме- тил-2-бутекмл)аммонийбромида (i) и N.N-ди0 метил-М-фенацил-М-(4-дипропиламино-2- бутеиил)аммонийбромида (II) в сравнении с известным аналогом по структуре приведены в табл. 2.
Как видно из данных табл. 2, в культуре
5 клеток L--41 гидробромид Ш,М-триэтил-Ы- (4-дипропиламино-3-метил-2-бутенил)аммо- нийбромида имеет МПД равную 250,0 мкг/мл, а ЛД зо дня белых мышей 15,0 мг/кг. У гидробромида М,М-диметил-М-фенацил-1М0 (4-дипропиламико-2-бутсмил)аммонийбро- мида МПД в культуре клеток составила 125,0 мкг/мл, а ЛДзо для мышей - 31,0 мг/мг. Аналог по структуре имеет МПД 250,0 мкг/мп, а ЛДбо 15,0 мг/кг. Из приведенных
5 данных видно, что предлагаемые соединения подавляют репродукцию вируса Коксаки А 13, имея величину ХТИ-4. У аналога по структуре активность в отношении вируса Коксаки А 13 отсутствует, а у аналога по действию ХТИ-2.
Исследования показали, что соединение i в дозе 125 мкг/мл ингибирует репродукцию вируса везикулярного стоматита, имея величину ХТИ-2, а соединение II в дозе 15,0 мкг/мл ингибирует репродукцию вируса простого герпеса I типа с ХТИ-8.
(56) Армянский химический журнал, т. 41, № 12, с. 752, 1988, Там же, с. 753,
Доклады АН Арм.ССР, т. 81, № 3, 131, 1985.
Изобретение относится к азотсодержащим соединениям, в частности к гидробромидам N. N. М-триалкил-(диал1ошфенаци1)- М-{4-дипропиламино-2-алкенил)аммонийбромидов ф-лы + ,0/ & где R R -C2H5 -CH3;R -6H COC6Hg; X-H, которые обладают противовирусной активностью. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией N. N, п-триэтил-N- (4-бром- З-метил-2-бутенил) -и N. М-диметип-М-фена- цил-N- (4-бром-2-бутенил) аммонийбромидов с дипропилзмином в среде этанола при 18 - 20° С. Выход %; тл, °С; Бругто-ф-ла: для соединения 1 - 93; 105 - 106; С„Н„Вг N ; для I - 872; 135 Д7;38 2 2 НО. 2табя
МПД предлагаемых соединений и аналогов
Примечание.-н-н-дегенерация 100% клеток; н-f дегенерация 75% клеток: - отсутствие дегенерации.
Таблица i
Таблица 2
Примечание. + подавление репродукции вируса; - отсутствие подавления репродукции вируса.
Формула изобретения
Гидробромиды М,М,Ы-триалкил-(диал- килфенацил)-Ы- (4-дипропиламино-2-алке- нил) аммонийбромидое общей формулы
кЛснясн схсна сэн7)а
где I. R - R - С2Н5; X - СНз:
II. R - СНз; R - CHzCOCeHs: X - Н, обладающие противовирусной активностью в отношении вируса Коксаки А 13.
