ЭТИЛОВЫЙ ЭФИР [3-МЕТИЛ-5- 2′ -ОКСИФЕНИЛ)-1,2,4-ТРИАЗОЛИЛ-1] УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1996 года по МПК C07D249/08 A61K31/41 

Данное изобретение относится к новым химическим соединениям класса 1,2,4-триазолов, а именно к новому соединению этиловому эфиру [3-метил-5-(2'-оксифенил)-1,2,4-триазолил-1]-уксусной кислоты формулы I
обладающему психостимулирующим действием. Ближайшим структурным аналогом соединения I является 3,5-дифенил-1,2,4-триазол, обладающий гипотензивным действием.

В ряду производных 1,2,4-триазола неизвестны соединения, обладающие психостимулирующим действием. Одним из часто применяющихся в медицинской практике психостимулирующих средств является фенамин d,l-1-фенил-2-аминопропан сульфат, который оказывает общее возбуждающее действие, укорачивает сон, вызванный наркотиками, улучшает процессы обучения.

Существенным недостатком фенамина является его высокая токсичность ЛД₅₀ для мышей составляет 13 мг/кг, а для крыс 89,2 мг/кг.

Целью изобретения является новое производное 1,2,4-триазола, обладающее иным биологическим действием, чем структурный аналог.

Поставленная цель достигается свойствами нового соединения этилового эфира [3-метил-5-(2'-оксифенил)-1,2,4-триазолил-1]-уксусной кислоты, вышеприведенной формулы 1, обладающего психостимулирующим действием.

Способ получения данного соединения основан на известной реакции и заключается во взаимодействии этилового эфира гидразинуксусной кислоты с перхлоратом 2-метил-4-оксо- 1,3-бензоксазинил и осуществляется по следующей схеме
+ NH₂-NHCH₂COOC₂H₅
П р и м е р 1. Этиловый эфир [3-метил-5-(2'-оксифенил)-1,2,4-триазолил-1]-уксус-ной кислоты (I).

К 0,46 г (0,02 г-атом) Na в 20 мл пропанола добавляют последовательно 3,1 г (0,02 моль) гидрохлорида этилового эфира гидразинуксусной кислоты и 2,61 г (0,01 моль) перхлората 2-метил-4-оксо-1,3-бензоксазиния. Реакционную смесь кипятят 1 мин, охлаждают, отфильтровывают NaCl. Фильтрат упаривают. Маслообразный продукт обрабатывают раствором соды и отфильтровывают. Получают 1,86 г (65%) бесцветных кристаллов, т.пл. 98-99^оС (из о-ксилола).

Найдено, С 60,09; Н 5,28; N 16,48
C₁₃H₁₅N₃O₃
Вычислено, С 59,77; Н 5.75; N 16,92
ИК-спектр: 3250, 1732, 1625, 1592, 1523, 1223 см^-1.

Исходная соль получена по методике.

О психостимулирующем действии соединения I судили по его влиянию на спонтанную двигательную активность крыс и на показатели их обучения навыку активного избегания болевого воздействия, а также по влиянию на длительность гексеналового сна.

Опыты проводились на половозрелых белых крысах обоего пола весом 180-250 г. Данное соединение вводили в дозах 1,5,10,25, 50 и 100 мг/кг внутрибрюшинно на дистиллированной воде.

Животные контрольной группы получали равный объем изотонического раствора хлорида натрия.

Регистрацию спонтанной двигательной активности крыс проводили на актографе. Регистрацию количественных показателей актограмм (показания электромеханического счетчика) проводили через 30 мин,после введения вещества на протяжении 3 ч. По влиянию на спонтанную двигательную активность исследуемое соединение сравнивали с известным психостимулятором фенамином, который вводили в дозе 5 мг/кг.

Как показали исследования, соединение I в дозе 10 мг/кг статистически достоверно увеличивало двигательную активность крыс по сравнению с уровнем спонтанной двигательной активности контрольных животных.

Как показано в таблице 1 соединение I в дозе 10 мг/кг в 3,5 раза по сравнению с контролем увеличивает спонтанную двигательную активность крыс, приближаясь к эффекту фенамина, который в одной из наиболее эффективных по влиянию на моторную активность доз превышает показатели контроля в 2,6 раза.

Для оценки влияния вещества на обучение использовали методику выработки условной реакции активного избегания (УРАИ) в челночной камере. После условного сигнала (Зуммер в течение 5 с) на электродный пол камеры от электростимулятора ИСЭ-01 подавался электроток напряжением 15-20А, частотой 40 Гц, заставляющий животное перебежать в другой, безопасный в данный момент, отсек. Условный сигнал подкреплялся безусловным в 100% случаев, интервал между окончанием звучания зуммера и нанесением болевого стимула составлял 1-10 с. Наблюдения проводили в течение одного дня с использованием 100 сочетаний условного и безусловного раздражителя с интервалом 1-2 мин. Критерием обученности было число правильно выполненных побежек из 100 сочетаний. В качестве стандартного препарата использовали фенамин в дозе 1 мг/кг.

При изучении влияния соединения I на УРАИ было установлено, что вещество I в дозе 10 мг/кг способствует облегчению усвоения навыка избегания. В таблице 2 представлены результаты обучения контрольных крыс и результаты обучения крыс, предварительно получивших вещество I и получивших фенамин в дозе 1 мг/кг, которая является наиболее эффективной для стимуляции обучения. Как следует из табл.1, соединение I в 1,6 раза по сравнению с контролем улучшает показатели обучения и практически не отличается от показателя эффекта фенамина, который улучшает показатели обучения в 1,64 раза.

Влияние вещества I на длительность гексеналового сна оценивали по длительности бокового положения крыс опытной и контрольной групп. Контрольные животные получали гексенал внутрибрюшинно, 100 мг/кг. Опытным крысам гексенал вводили через 30-40 мин после предварительного введения соединения I. Активность испытуемого соединения сравнивалась с фенамином, который вводили в дозе 2 мг/кг.

Опыты по исследованию влияния соединения I на длительность сна, вызванного гексеналом (табл.3), выявили, что испытуемое вещество аналогично фенамину предотвращает наступление сна у 50 животных из 100. У уснувших животных вещество I сокращает длительность сна по сравнению с контролем на 31% уступая эффекту фенамина, сокращающего время сна на 78%
Результаты токсикологических исследований показали, что вещество I обладает низкой токсичностью. В опытах на мышах при внутрибpюшинном введении максимально переносимая доза соединения I составляла 3000-4000 мг/кг, тогда как средняя смертельная доза фенамина равна 89,2 мг/кг, т.е. фенамин токсичнее соединения I в 270 раз.

Таким образом, соединение I обладает психостимулирующим действием, не уступающим действию фенамина и в 270 раз менее токсичен, чем фенамин.

Этиловый эфир [3-метил-5-(2′-оксифенил)-1,2,4-триазолил-1]уксусной кислоты формулы

обладающий психостимулирующим действием.

Этиловый эфир [3-метил-5-(2′-оксифенил)-1,2,4-триазолил-1] уксусной кислоты формулы

обладающий психостимулирующим действием.