(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ оС-ФЕНИЛЖИРНОЙ КИСЛОТЫ соединения обладают улучшенными Свойствами. Предлагаемый способ аакдючается в том что соединения фор(пы К Bo-Ph-c-x п 2 где RJ, , РНч X имеют вышеуказанные значения; R - соответствующий замешенный или явэамёшенный циклоалкип, нмекшшй в поло1 и 2 легкоотщепляемые заместитеженияхли, причем остаток в положении 1 - свобод ная или этерифицированная в простой или сложный эфир гидроксильная группа; в поло жении 2 - атом водорода, подвергают pefiaxции элиминирования с последующим вьщелен ем целевого продукта и/или превращением его в производные известными приемами. Реакцию элиминирования осуществляют од ним из известных способов. Если заместитель в положении 1 являетс свободной гидроксильной или низшей алкокси-(метокси)-группой, то отщепление проводят действием сильных минеральных кислот, серной или галогенводородных. Если заместитель в положении 1 является сложноэфирной группой с сильной органической или неорганической кислотой (атом галогена, арилсульфоксигруппа, тоаилоксигруппа, ацилолоксигруппа и др.), то отщепление осуществляют в щелочной среде, используя в качестве элиминирующего агента гидроокиси щелочных металлов,, карбонаты, амины. Если остаток в положении 1 является меркаптотиокарбонилоксигруппой, то реакцию прю- водят без растворителя или в высококипящем растворителе при повыщенной температуре и преимущественно под положенным давлением С полученными соединениями можно осушествить известными способами различные превращения путем введения, модификации или отщеплением заместителей и/или разделения рацематных смесей на чистые рацематы, и/или дальнейшего разделения рацематов на оптические антиподы, и/или переводом полученных соедг гений в их соли, или превращением, солей в свободные соединения. Так, например,в полученных соединениях можно с использованием известных приемов модифицировать остатки X. Этерифицированные и амвдированные карбоксильные группы MOXvHO обычным путем, например гидролизом, перевести в свободные карбоксильшле группы. По желанию при гидро лиае амидных групп Кюжно добавлять окислители, например азотистую кислоту; карбоксильные или спожноэфирные группы в амидные группы; свободные карбоксильные группы - обычным путем этернфидировать в слож. ноэфирные; этерифшсацию осуществляют через промежуточное образование соли кислоты. Свободные карбоксильные группы обычным путем Можно превратить в галогенангидрид- ные группы, которые в свою очередь могут быть.д евращёны BJ сложноэфирные или амидяые группы. Далее в подучаемые соединения их эфиры или амиды, где R , и/или R j означают атом водорода, можно через стадию получения с/1 -металлической соли ввести другие заместители R и R 2 . Соли можно использовать как для очистки получаемых соединений, т.е. путем получения соли и последующего превращени ее вновь в исходное соединение, так и в качестве промежуточных и целевых продуктов. . .. Получаемые .согласно изобретению соединения в зависимости от выбора исходных веществ. методов работы и числа асимметричных углеродных атомов углерода могут представлять собой оптические антиподы, рацематы или изомерные смеси (например, рацематные смеси). Полученные смеси изомеров (рацематов) можно на основании физшсо-х111мических различий составных частей общеизвестным способом разделять на оба стереоизомерных (диастереоизомерных) чистых изомера (рацемата), например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Полученные рацематы можно разделить на диастереоизомеры общеизвестными способами. например, перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроор-. ганизмов или химическими методами. Из диастереоизомеров, взаимодействием с D -или L -оптически активными соединениями (цинхонин и др.) можно вьщелить оптические антиподы. Изобретение подробно описывается нижеследующими примерами. Пример 1. 5,2 г метилового эфира (j - п-( 1,2-эпоксициклогексил)-фенилЗ -пропионовой кислоты гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении с 1,5 г никеля Ренея в 50 мл абсолютного этанола. При этом поглощается в течение 52 мин 448 мл водорода. Отфильтровывают от катализатора, упаривают в вакууме и остаток перегоняют. При 140-145 С (0,1 мм рт.ст.) отгоняют смесь метилового эфира ( -(п-циклогексилфенил)-пропионовой кисinoTbi и метилового эфира .К. п -{1-цик логексенил)-фенил -проовоновой кислоты, образующегося в результате отщепления во:ды из промежуточно образующегося метилоiBoro «фира d. - С п-(1-гияроксициклогек;сил)-фенил3-пропионовой кислоты. I Желаемое ненасыщеннбе соединение|мож|но отделить от загрязнений путем газо-жидкостной хроматографии. Пример 2. К раствору 15 г этш1оiaoro эфира (k -(1-циклогексенил)-фенил Знпррпионбвой кислоты в 20О мл этано:ла прибавляют 2О мл 4 н. NaOH и нагре вают в течение 2 час на водной ванне при 6О С. После упаривания этанола в вакууме прибавл5пот к остатку 10О мл воды, прозрачный водный раствор подкисляют 2 н. со ляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Остаток высушенного над сульфа том натрия и вьшаренного раствора хлористого метилена перекристаллизовьшают из сме ;Си эфира и петролейного эфира и получают «С - п -(1-циклогексенил)-фенип -пропионовую кислоту в виде бесцветных кристаллов; т,пл 106-108°С. Пример 3. 14г метиламина прибав ляют к 24,4 г сложного метилового эфира d -t п- (1-циклогексенил)-фенил1 -пропио;Новой кислоты в 10О мл абсолютного этанол и смесь нагревают в автоклаве в течение ь30 час до 14О С. Выпаривают в вакууме досуха, остаток, растворяют в 200 мл метиленхлорида и экстрагируют 100 мл 1 н, соляной кислоты. Органическую фазу промьгеают до нейтральной реакции водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают таким образом метиламид dL - С п -(1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кис лоты, который кристаллизуют иа смеси метанола и воды в виде слюдообразных плиток;, т.пл. 118-120°С. Пример 4. К раствору 4,7 г гидроксиламингидрохлорида в 50 мл абсолютного метанола прибавляют раствор 2,3 г натрия в 50 мл абсолютного метанола, охлаждают до О С и отфильтровьгоают от вьщелив- шегося хлорида натрия. К фильтрату добавля ют 8,13 г метилового эфира - п-(1-циклогексенил)-фенил 1 -пропионовой кислоты и дают реакционной массы стоять в течение 16 час. Выпаривают в вакууме, растворяют твердый остаток в 1000 мл воды, прибавляют 2 н. соляную кислоту до кислой реакции и экстрагируют эфиром. Высушенный над сульфатом натрия и выпаренный в вакууме эфирный экстракт дает твердый остакток, из которого после перекристаллизации из смеси эфира и петролейного эфира получают сА. - п- {1-циклогексенил)-фёнилЗ ропионгидроксамову кислоту в виде белоito кристаллического вещества; т.пл, 145 l46°C. Пример 5. В охлаждаемой смесью адетона и сухого льда трехгорлой колбе обь емом 75О мл, снабженной мешалкой и холодильником с сухим льдом конденсируют 2ОО мл жидкого аммиака, осушенного в колонке с КОН. Затем прибавляют небольшими порциями 1,53 г натрия и добавляют к раст который становится темно-синим, 50мг вору, .Через 15 мин цвет FeCNO,), :1 эеакдионного раствора становится серо-бурым. Прибавляют по каплякГраствор 14,64 г метилового эфира -С п - (1-циклогексенил)-фенил - пропионовой кислоты в 20 мл простого эфира и перемешивают еще h IB течениё получаса. После этого прибавляют |по каплям раствор 8,52 г метилйодида в ;5О мл эфира и дают в течение 1,5 час дополнительно реагировать. По прибавлении 3,5 г хлорида аммония УПаривают аммиак, остаток растворяют в ме.тиленхлориде и промывают водой. Высушен1ные над сульфатом натрия и выпаренные в вакууме метиленхлоридные экстракты перегоняют в высоком вакууме и получают метиловый эфир j - С п - {1-циклогексенил) -фенилЗ -изомасл5шой кислоты; т.кип. 15О- J155°C (О,05 мм рт.ст.). Пример 6. К раствору 11 г метилового эфира ck - п - (1-циклогексенил)-фенил -изок асляной кислоты вЮО мл этанола прибавляют 20 мл 10 н. раствора едкого натра и нагревают в течение 2 час ;до 60-7О С. После вьшаривания в вакууме |растворяют в воде, промывают эфиром ивод ную щелочную фазу доводят 2 н. соляной ;кислотой до кислой реакции. Экстрагируют Iэфиром, эфирные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и вьтаривают из твердого остатка после перекристаллизации из лигроина получают d. - п- (l-циклогексенил)-фенил1-изомасл5шую кислоту ;В виде белых кристаллов; т.пл. 142-144 С. Пример 7. К раствору 21,2 г 1,2,-0-изопропилиденглицерина в 7 О мл абсолютного пирид.:ча прибавляют при 5 С при перемешивании по каплям раствор 4О г хлорангвдрида dw - п- (1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в ЗО мл абсолютного бензола и дают в течение 16 час стоять при комнатной температуре. Выпаривают в вакууме на ротационном испарителе, к остатку прибавляют лед, экстрагируют эфиром, и эфирн ю фазу промывают три раза по 100мл 2 н. соляной кислоты, 2 раза по 1ОО мл воды и один раз 1ОО мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. После высушиеання над сульфатом натрия вьшариванвя в вакууме н перегонки в вьюоком ракуумв получают 1,2-О-изопропилиден -3 глицериновый эфир .dL - С п- (1-циклогексенил)-фенил J -рропионовой кислоты в Вй де масла; т.кип, 170-175 С {О,01 мм рт. ст.). Использованный в качестве исходного ма териала |рангнд | - п {1-циклогексешш)-фенЕЛ 1-пропионовой кислоты мож но получить) следующим образом. В раствор 17 г ck -In- (l-цикло-. гексенил)-фенил -пропионоВ1)й кислоты в 1ОО мл абсолютного бензола добавл5пот 8 мл тионилхлорида и нетревают 1 час гфи 80-90 d Затем выпаривают в вакууме. Остаток трижд растворяют в абсолютном бензоле {по 50 м и каждый раз раствор | выпаривают в вакууме. В качестве остатка получают хлоран J . Л - п- (1-циклогексенил)-фенил гидрид -пропионовой кислоты, который можно непосредственно использовать для получения с лож ного эфира. Пример 8. Раствор 28 г 1,2-0-изопропилиден-3-глицеринового эфира dv. - С п- (1-циклогексенил)-фенил 1-пропионо вой кислоты в 15ОО мл 6О%-ной уксусной кислоты нагревают в течение 1 час до 60 Затем выпаривают в вакууме на ротационном испарителе, прибавляют лед, доводят насы щенным раствором бикарбоната до щелочной реакции н экстрагируют эфиром. Промытые водой и высушенные над сульф том натрия эфирные экстракаъ выпариваю в вакууме. Перегонкой в высоком вакууме получают 1-глицериноБый эфир Л -циклогексенил)-фенил3 -пропионовой кислоты в виде вязкого масла с т.кип. {0,О4 мм рт.ст.), который затвердевает|пр U..Г /ЛГГГЧ- стоянии в твердый продукт с т.пл. 50-52 С Пример 9. К раствору 10 г мети- левого эфира (JL - С п- (1.-циклогексенил)-фенил 3 -пропионовой кислоты в 50 мл ме-, |Танола прибавляют 20 мл гидразин гидрата и дают стоять в течение 16 час при комнатной температуре. После выпаривания до половины объема начинается кристаллизация Затем массу охлаждают, отфильтровывают выделившиеся кристаллы и перекристаллизовывают их из смеси хлористого метилена и петролейного эфира, получая гидразид сЛ - t П - | 1-циклогексенил)-фенилЗ -пропио- новой кислоты а виде белых кристаллов; т.пл. 127-1280С. Пример 1О. В раствор 7 г хлорангидр1ща JL - п- (l-циклoгeкceнил)-фeнил 1-пропионовой кислоты в 10О мл абсолютного бензола при перемещивании и комнатной температуре вводят до насыще|ния газообразный аммиак. Затем вьшарвва;вают досуха, добавляют 100 мл воды и экстрагируют хлористым метиленом. Твердый остаток из выпаренного экстракта хлористого метилена перекристаллизовывают вз смеси этилааетата и петролейного эфира и получают амид d, - t т - (1-цнклогексен{ш)-фенвл 1 -пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллой; т.пд. 155-157 С. Пример 11.В Горячий раствор 5О г dl - t; п-(1-ЦИКлогексенил)-фенол нпропионовой кислоты в 1850 мл этанола добавляиот горячий раствор 63,9 г цинхонвдина в 1850 мл этанола. Затем медленно Шлаждают и после 16 час отфильтровывают ВБшавшие кристаллы щшхонидиновой соли, обогащенной {+)- «k - п- (1-циклогексенил)-фенил3 - пропионовой кислотой. Путем повторной фракционированной кристаллизации по обычной трехугольной схеме получают чистую цинхонидиновую соль правовращающей кислоты. При этом кристаллы каждый раз перекристаллизовывают из 4%-ного этанольного раствора, в то время как маточный раствор, содержащий главным образом цинхонидиновую соль левовращаюшей кислоты, путем выпаривания до 2/3; своего объема доводят до кристаллизации. Средние фракции в каждом случае разделяют путем горячего растворения и медленного охлаждения. Чистую динхонидиновую соль правовращающей кислоты взмучивают в эфире и встряхивают с 2 н. соляной кислотой до тех пор, пока обе фазы не станут прозрачными. Эфирный слой еще раз промывают водой, высущи- вают над сульфатом натрия и упаривают. Таким образом получают (+)- d.-tn-(l-циклогексенил)-фенил 1 -пропионовую кисло у; т.пл. 101-102°С; ч- 53 (этtooл, с 1). Правовращакмцую кислоту можно получить аналогичным способом, применяя вместо цинхонидина (-) - ck - фенилэтиламин. I Фракции, содержащие практически чистую цианхонидиновую соль левовращающей кислоты, взмучивают в эфире и встряхивают с 2 н. соляной кислотой до тех пор, пока обе фазы не станут прозрачными. Эфирный слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток вводятв реакцию в)горя-/ чем этаноле с рассчитанным количеством (+)сК - фенилэтиламина, и полученную таким образом соль фракционированно кристаллизуют. Из чистых фракций можно вьщелить (-) - d.- - L п- (1-циклогексенил)-фенил1-пропионо аог 1 т .w 101-102 С; вую кислоту; т.пл. -53°. Путем нагревания 1%-ного раствора антипода Е 2 н. едкого натра в течение 16 час до lOO С достигают частичной рацемизации Таким образом оптическое вращение ;(-) ан|типода изменяется с -53 на -24 . Пример12.В теплый раствор 3 г |Натриевой соли d - п - (1-циклогексе нил)-фенил -пролионовой кислоты в 50 мл этанола и 20 мл диметилформамида добавля ;ют 3 г -диэтиламиноэтилхлорида и оставляют стоять 3 час. Затем выпаривают в вакууме, остаток доводят аммиаком до шеблочной реакции и экстрагируют эфиром. Эфир ный остаток растворяют в небольшом количестве этанола, добавляют этанольную соля|Ную кислоту и эфир, причем вьшадаеУ гидро:Iхлорид Р -диэтиламиноэтилового эфира dl -С п- (1-циклогексенил)-фенил -пропионо- ,вой кислоты в виде бесцветных кристаллов; |т.пл. 132-134°С. I Пример 13. В раствор 6 г Р ;-диметиламиноэтиламина в 4О мл толуола |при перемешивании по каплям добавляют при комнатной температуре раствор 6 г хлоран;гидрида (}. - t л-(1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты в 10 мл толуола 3атем еще перемешивают 2 час, экстр Ь иру;ют 2 н. соляной кислотой, промывают солянокислый водный раствор этилацетатом и :4 н. едким натром доводят до щелочной реакции. Затем экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают над сульфатом :натрия и вьшаривают в вакууме. Твердый ос ;Таток перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и петролейного эфира и получают амид N - ( fi -диметиламино;этил)- dc- t п-(1-циклогексенил)-фенил1:-пропионовой кислоты в виде бесцветных кристаллов; т.пл. 77-78 С. ГидрЬхлорид пла:вится при 123-126°С. Пример 14. Аналогично описанным в примерах 1-13 способам получают также следующие соединения: ; с - t п-(1-циклопентил)-фенил П-про пионовую кислоту; т.пл. 137-14О С; - С п (4-метил-1-циклогексенил)-фенилпропионовую кислоту; т.пл. 1ОО-1О4°С натриевую соль 4 - Г П- (4-метокси-1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты;смесь натриевых солей d - п- (2-метил-1-циклогексенил )-фенил 1-пропионовой кислоты и Я- t П- (6-метил-1-циклогексенил)-фенил 3-пропионовой кислоты; СК -(1-циклогексенил)-фенилуксусной кислоты; т.пл. 120-121 С; этиловый эфир и {1 -циклогексенил)-фенилуксусной кислоты; натриевую соль t - С л - {1 -циклооктенил)-фенил Л-пропионовой кислоты; Т.Ш1. 135-140°С; СЯ. - С л- (1-циклогексенил)-фенил.7 -масляную кислоту; т.пл. 1О1-103 С; амид d. - С п- (1-циклогексенил)-фенил масляной кислоты; т.пл. 148-149 С; сК- - С 3-хлор-4-(1-циклогексенил)-фенил -пропионовую кислоту, т.пл. 97-99 С; амид сК - СЗ-хлор-4-( 1-циклогексенил)-фенилЛ -пропионовой кислоты; т.пл. 125126°С;ck. - Г п- (1-цш(логептенил)-фенил -пропионовую кислоту; т.пл. 105-1О7 С; натриевую соль; т.пл. 229-233 С; этиловый эфир ck - С п - (1-циклогексенил )-фенилД -пропионовой кислоты; метиловый эфир i; - L - (б-оксо -1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кис- ;Лоты; I dc - Г п- {б-оксо-1-циклогексенил)-феНИЛ 1-пропионовую кислоту; т.пл. 1Д1-112 С I N - (окси-трет-бутил)-амкд cL - fn-d:.. ;-циклогексенил)-фенилJ -пропионовой кисло- ты; т.пл. 147-149°С; ; трет-бутиловый эфир (К - /ь-( 1-циклогексенил)-фенил -пропионовой кислоты; j |т.кип.-1еО-165°С (О,Об мм рт.ст.); бути- ловый ЭФИ1Г Л - -(1-циклогексенил)-фе|нилЗ -пропионовой кислоты; т.. 139|l42°C (0,01 мм рт.ст.); 11 п(3-оксо-1-циклогексенил)-фенилуксус|Ную кислоту; т.пл. 125 С; : cfv - С П (3-оксо-1-циклогексенил)-Ф©нил1 -пропионовую кислоту; т.пл. |127 С; с - Г п-(3-oкcи-l-циклoгeкceнил)-фeнилl-пропионовую кислоту; т.пл. 142 С; П -(3-окси-1-циклогексенил)-фенилуксусНую кислоту, т.пл. 148 С; I п - 2-метил-З-оксо-1-циклогексенил 1-iЦ)енилуксусную кислоту, т.пл. 126 С; I п - С4-метил-3-оксо-1-циклогексенилЗ Ьфенилуксусную кислоту; т.пл. 134 С; i ck ( п- (2-метил-3-оксо-1-циклогексе- |нил)-фенилЗ-пропионовую кислоту; т.пл. 124il25 C;.. I ck - Г п-(2-этил-З-оксо-1-циклогексе- |нил)-фенилJ-пропионовую кислоту, т.пл.120; С, I tk - L п- (6-метил-3-оксо-1-ц:1клогексе:нил)-фенилЗ -пропионовую кислоту; d - С п-(2-октил-3-оксо-1-циклогексе-; ;нил)-фенил -пропионовую кислоту; т.пл. j амид d. - f 4-( 1-циклогексенил)-3--ме тилфенил -пропионовой кислоты; т.пл. 125il27°C;:; cJ - 4-( 1-циклогексенил)-3-мстилфенил1 f-пропионовую кислоту; т.пл. 96-98 С; амвд ck - 4-{ l-циклoгeкceиил)-3-мeтoкcифeнилЗ-пpoпиoнoвoй кислоты; т.пл. 128 130°С; ck- |4-( 1-циклогексенил)-3-метоксифенил1-гаропионовую кислоту; т.пл. 128-131 C .v - n-( 1-циклогексенил)-фенил Л - сХ -метйлпентановую кислоту; т.пл. 80-82°С; с - L п - (1-циклогексенил)-фенил - J -метилиент-4-еновую кислоту; т.пл. 92-98 Q Формула изобретения Способ получения производных oL нилжирной кислоты общей формулы I - , К-Ph- С - К, где R - циклоалкениловый радикал, содержащий 4-8 углеродныхатомов, преимущественно 5-7, причем радикал может быть неза-мещенньпл или замешенным алКИЛ-, алкокси-, кето- или оксЯгруппой, или первичной, .вторичной или третичной аминогруппой R h - фениленовый остаток, который ; может быть незамещенным или замещенным в свободных поло жениях алкилом (С, - С ), алкоксилом, галоидом, трифторметильной-, ОКСИ-, амино-, или 1итрогруппой,I R. и водород или алкил, или алкенил, или циклоалкенил, причем, в углеводородных радикалах содержится не более 6 углеродных атомов;. J X , COPj ; R, { - циклоалкоксил, аралкоксил, незамещенная или замещенная ; алкоксильная группа, которай может в качестве заместителей содержать аминогруппы, алкили юванные аминогвуппы или оксигруплы, или незамещенная или замещённая, аминогруппа, могущая в качестве заместителей содержать одну амино или оксигруппу или алифатические остатки {или алкил- или алкенилостаток), содержащие также гетероатом кислорода, серы или азота, и/или которые могут бытьз мешены окси-, аминогруппой, алкилированной аминогруппой, или атомом галогена, и их солей, отличающийся что, соединения общей формулы jl R - h-C-x °I R. , R, , Ph X имеют вышеуказанг , г значения; соответствующий замещенный или незамещенный циклоалкил, имеющий в положениях 1 и 2 легко отщепляемые заместители; причем остаток в положении 1 -свободная или эте- рифицированная в простой или сложный эфир гидроксильная группа, в по- ложении 2 - атом водорода, двергают реакции 1,2 - элиминирования ледующим вьщелением целевого продук-/ свободном виде или в виде соли. риоритет по признакам: б ,11,68 и значении радикала R , включающем фицированную в просамэй эфир гидроксильгруппу;1.1О.68 е осталы;.1е признаки и- значения ради-, .
