Способ получения производных изохинолина в виде их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей Советский патент 1988 года по МПК C07D217/18 A61K31/47 A61P25/16 

Изобретение касается способа получения новых производных изохинолина, обладающих ценными фармакологическими свойствами и оказывающих ценное действие на центральную, нерв ную систему, которые могут найти применение в качестве антидепрессантов и средств лечения болезни Паркинсона,

Цель изобретения - синтез новых производных изохинолина, обладающих улучшенными свойствами по сравнению со структурным аналогом, обладающим тем же видом биологической активности

Приме р, I. Получение малеата 8-(н-бутилкарбамоиламино)-3-фенил-2 метил-1 ,2 S3 J4-тетрагидро-изохинол1-ша,

Смесь 5,2т (0,02 моль) К-Са-ами - но-бензш1)-1-фенил-2 метил-амино - этанола, 2,2 г (0,022 моль) н-бутил- изодианата и 10 мл безводного бензола 2 ч нагревают до температуры кипения флегмЫл после чего реакционную смесь испаряют-при пониженном давлении. Полученное масло (7,2 г ) при стоянии твердеет. Продукт состоит из (бутилкарбамоиламино)-бензил - 1 -фенил-2-метил-амино 1-этанола,

7,2, г указанного сырого продукта растворяют в 100 мл метиленхлорида раствор добавляют медленно в течение 45 мин к 4,4 мл концентрированной серной кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают при 6 С 30 мин, выливают в 100 г льда и подщелачивают 30%-ным водным раствором гидроокиси натрия. Смесь четыре раза экстрагируют хлороформом порциями по llOO мл. Соединенные растворы хлороформа высушивают над безводным суль- фатом натрия и Испаряют при пониженном давлении. Полученный желтовато- белый порошок (5,4 г) растворяют в 30 мл этанола и добавляют г (0,0235 моль) малеиновой кислоты Реакционную смесь разбавляют 300 мл эфира порциями, охлаждают и выпавший остаток отфильтровываютJ после чего перекристаллизовывают из смеси этанола и эфира. Получают 6,0 г целевого соединения. Выход 61,6%, Т.плз 145 Со

Согласно указанному примеру могут быть получены следующие соединения; 8-(этил-карбамоиламино} 4 -фенип-2- меткл-1,,4-тетрагидроизохинолин- малеат, , 140°С (с разложением); :8-(н-пропилгкарбамоиламино)-4 фентгОт- 2-метш1-1,2,3,4-тeтparидpoизoxинo лин-мaлeaт, т.пл. 150-151 С; 8-(н-буo

5

0

5

5

0

0

5

тил-карбамоиламино)-4-(п-хлорфенил)- 2-метил 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- малеат, т.пл, 134 С с разложением ; (н-бутш1 карбамоиламино) -2 (п-то- лил)-2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизо- хинолин-малеат, т,пл, (с разложением).

Фармакологическая активность но- вых соединений в соответствии с изобретением доказана следующими опытами:

1,Акутная токсичность Sc, после 96-часового периода наблюдения, измеренное значение.

2,Доза Sc,S которая тормозит каталепсию у 50% мьш1ей, вызванную 13 Г мол1.Укг дозой галоперидола,

3,Наименьшая доза i,n,, которая увеличивает или снижает смертность мьппей,

4,Доза SCo, которая у 50% мьшей тормозит каталепсию, вызванную дозой ПО р моль/кг тетрабензина,

5« Доза Sc,, которая у 50% мьшей предотвращает птоз, вызванный дозой 79 jtf моль/кг тетрабензрша,

6,Наименьшая доза SCo которая тормозит у мьшгей снижение ректальной температуры, вызванной дозой

1,6 моль/кг резерпина,

7,Наименьшая доза i.v для койек5 которая повышает действие допамина, действующего на кровяное давление и мигательную перепонку

8,Наименьшая доза i.e. у крыс вызывающая стереотипность.

9,Доза для крыс, вызывающая после электролитического поражения Substan- tia nigra характерное поведение,

10,Доза, которая вызывает у крыс после четырехдневной обработки 0,073 ju моль/кг сестрадиола, сверх- эктомизированных за три недели до этого, сигнификатное снижение профилактического отражения.

Были испытаны следующие соединения;

Соединение А-малеат 8-(н-бутш1кар- бамоиламино)-4-(парахлорфенол)-2-ме-, тил-15,2,3,4-тетрагидро-изохино лина;

Соединение В-малеат 8-(й-бутилкар-- бамош1амино)-4-(паратолуол)-2-метил- 1,2,3 ,4-тетрагидроизохинолина;

Номифензин (сравнительное соединение) - 8-амино-4-фенил 2-метил-1,2, 3,4-тетрагидро-изохкнолин.

Результаты испытаний сведены в таблице,

31405700

Акутную токсичность определяли г на мьппах. Опыты 2-6 также проводили . на мышах. Дозы указаны в микромоль/кг. Терапевтический индекс есть отношение .

В опыте 3 были приняты следующие обо начения: + - повьшение моторики; - - снижение моторики. Знак указывает на то что испытуемое сое- ю динение в этой дозе неактивно; (TBZ, - тетрабенацины).

Опыты 7-10 проводили на крысах, дозы указаны в ьшкромоль/кг.

Испытуемые соединения 2,8,9 и 10 пригодны для оценки свойств испытуемых соединений по стимулированию до- паминерга (потенциально - средство для лечения болезни Паркинсона), Испытуемые соединения 4-7 показыва- 20 ют, в какой степени соединения тормозят действие катехоламина, т.е. потенциальное антидепрессивное действие .

В таблице в качестве вещества для 25 сравнения приводят номафензин - известное лекарство, обладающее анти- паркинсонным и антидепрессивным действием.

HN

-Б-СНз CO--NH-R2

в виде их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, где R - атом водорода, С -С -алкил или атом галогенаf С,-С -алкил, 15 отличающийся тем, что соединение общей формулы

Ri

нс-он

ч

.Н-СНз HN-CO-l H-Rj

где R и R 2 имеют указанные значенип Спектр действия соединений в соот- зо подвергают циклизации в присутствии

ветствии с изобретением отличается от спектра действия номифеизина. Сое- дг-шения не повышают спонтанную моторику мышей Напротив, номифен- зин обладает увеличивающим спонтанную моторику действием. Отсутствие зтого амфитаминарно- го, психомоторного стимулирующего действия с точки зрения терапии является благоприятным.

Фор м у ла изобретен и я

1. Способ получения производных изохинолина общей формулы

35

40

кислого катализатора с выделением целевого продукта в виде фармацевтически пригодной аддитивной кислой соли,

2.Способ по п,1, отличающийся тем, что-В качестве кисло™ го катализатора используют минеральную кислоту или кислоту Льюиса.

3,Способ по По2, отличающийся тем, что в качестве минеральной кислоты используют серную кислоту,

4 Способ ПОП..1, отлич аю- щ и и с я тем, что процесс проводят при .

HN

-Б-СНз CO--NH-R2

в виде их фармацевтически пригодных аддитивных кислых солей, где R - атом водорода, С -С -алкил или атом галогенаf С,-С -алкил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Ri

нс-он

ч

.Н-СНз HN-CO-l H-Rj

5

0

кислого катализатора с выделением целевого продукта в виде фармацевтически пригодной аддитивной кислой соли,

2.Способ по п,1, отличающийся тем, что-В качестве кисло™ го катализатора используют минеральную кислоту или кислоту Льюиса.

3,Способ по По2, отличающийся тем, что в качестве минеральной кислоты используют серную кислоту,

4 Способ ПОП..1, отлич аю- щ и и с я тем, что процесс проводят при .