Способ получения конденсированных производных @ S-триазина Советский патент 1988 года по МПК C07D471/04 A61K31/53 A61P25/00 

ы

1 .

Изобретение относится к получения новых конденсироизводных as-триазина общей

н

(I)

где R - галоидфенил;

Опыты проводили на белых мышах - мужского и женского пола (18-22 г.

.р) , 5 СГЬР-штамм). После орального назнаА - ан:ион фармацевтически прием- j

чёния активного вещества в течение

лемои неорганической или органической кислоты, обладающих антагонизмом к птозу.

Цель изобретения - разработка способа синтеза новых конденсированных производных as-триазина более ак тинных антагонистов к птозу, чем известный стрзр турный аналог - 1-(4- .хлорфения)-аз-триазин, (6, 1-а)изохимо- 25 линий бромид.

Пример 1, Получение 1-(4- хлорфенил)-1-гидрокси-1,2-дигидро- as-триазин б,1-аЗ изохинолиний бромида (соединение А).

Смесь 2-,0 г (0,0054 моль) 1-(4- хлорфенил)-а8-триазин 6,1-aj изохи нолиний бромида, 10 мл ацетбнитрила

и 5 мл воды перемешивают при комнат

НОИ температуре, при этом исходное

вещество постепенно растворяется, после чего выделяются бесцветные кристаллы продукта. Выход 1,5 г (71%). Т. пл. 270-27ГС j Пример 2. Получение 1-(4- хлорфенил)-1-гидрок си-1,2-дигидро- as-триазин б,-а -изохинолиний этан- сульфоната (соединение В).

3,55 г (0,0091 моль) 1-(4-хлор- фенил)- -гидрокси-1,2-дигидро-аз- триазин (,1-а изохинолиний бромида растворяют в 50 мл ацетонитрила, содержащего 2,22 г (0,0022 моль) этансульфсжислоты, после чего выпаривают реакционную смесь. Остаток растворяют в этилацетате, раствор охлаждают., Выпавшие кристаллы (призмы) отфильтровывают, сушат. Выход 3,3 г (86%). Т.пл. 187-188 с.7 дн наблюдали за животными. Каждая группа состоит на 50:50% из мьш1ей мужского и женского пола. Животных 20 держат в пластмассовых коробках

(39 X 12 X 12 см) на подстилке из ; древесной лучины. Животные получают стандартный корм для мышей и водопро водную воду в любом количестве. Данные токсичности вычисляют с помощью метода Личфильда-Вилкоксона.

Испытуемые соединения вводили в водном растворе.

Полученные результаты приведены 30 в табл..

2. Острая токсичность на крысах.

Действуют как описано , с тем отличием, что период наблюдения составляет 14 дн и крысы выдерживаются 35 пластмассовых коробках размером 30 х39х. 12 см, в, каждой коробке держат 5 крыс.

Результаты приведены в табл.2.

40

3, Антагонизм к птозу, вызванный тетрабензамином, на мышах и крысах, оральное назначение.

Животных из групп, состоящих каждая из 10 мышей, лечат испытуемым с соединением при оральном назначении, после чего назначают через 30 мин 50 мг/кг тетрабензамина, введенного внутрйбрюшинно, и подсчитывают в каждой группе животных (с опущенным верхним веком), имеюрщх птоз.

50

Оценку результатов проводят следу щим образом: вычисляют среднюю велич ну птоза на основании всех измерений и выражают в процентах отклонение от средней величины контрольного измерения (торможение) EI) - величины р)1Ч11сляют из указати1мх результато

Пример 3. Получение 1-(4- фторфенил)- -гидрокси-1,2 дигидро- as- триазиноСб,1-aj изохинолиний- этансульфоната.

Перемешивают при 20°С смесь 3,85 г (0,01 моль) 1-(4-фторфенил)- as-триазин ь,1-аЗ изохинолинийэтан- сульфоната, 20 мл ацетонитрила и 10 мл воды, при этом исходное вещество постепенно растворяется, а затем вьтадают кристаллы продукта. Выход 2,6 г (6А%).Т.пл. . Определение биологической активности соединений А,В,

1„ Острая токсичность на мышах.

Опыты проводили на белых мышах - мужского и женского пола (18-22 г.

7 дн наблюдали за животными. Каждая группа состоит на 50:50% из мьш1ей мужского и женского пола. Животных держат в пластмассовых коробках

(39 X 12 X 12 см) на подстилке из ; древесной лучины. Животные получают стандартный корм для мышей и водопро - водную воду в любом количестве. Данные токсичности вычисляют с помощью метода Личфильда-Вилкоксона.

Испытуемые соединения вводили в водном растворе.

Полученные результаты приведены в табл..

2. Острая токсичность на крысах.

Действуют как описано , с тем отличием, что период наблюдения составляет 14 дн и крысы выдерживаются в пластмассовых коробках размером 30 х39х. 12 см, в, каждой коробке держат 5 крыс.

Результаты приведены в табл.2.

3, Антагонизм к птозу, вызванный тетрабензамином, на мышах и крысах, оральное назначение.

Животных из групп, состоящих каждая из 10 мышей, лечат испытуемым соединением при оральном назначении, после чего назначают через 30 мин 50 мг/кг тетрабензамина, введенного внутрйбрюшинно, и подсчитывают в каждой группе животных (с опущенным ; верхним веком), имеюрщх птоз.

Оценку результатов проводят следующим образом: вычисляют среднюю величину птоза на основании всех измерений и выражают в процентах отклонение от средней величины контрольного измерения (торможение) EI) - величины р)1Ч11сляют из указати1мх результатов.

Результаты приведены в табл.3.

4.Антагонизм к птозу, вызванный резерпином, на крмсах, оральное назначение.

Животным из групп, состоящих каждая из 10 крыс, назначают подкожно резерпин при дозе 2,5 мг/кг. Испытуемое соединение назначают через - 60 мин и каждый час до снижения эффекта подсчитывают жипотных,, имеющих птоз. Оценку проводят как в предыду-. щем тесте с птозом.

Полученные результаты приведены в табл.4.

5.Антиаритмичное действие у крыс, Опыты проводят по модифицированному методу Мармо и его сотрудников. Животным дают наркоз этилуретан

(1,2 г/кг, внутрибрюгшнное введение). Аконитин назначают внутривенно при дозе 75 мг/кг в форме инъекции большой пилюли. Изменения ЭКГ наблюдают в стандартном 11 отклонении после назначения аконитина в течение 5 мин. Полученные изменения выражают с помощью шкапы от О до 5. Испытуемое соединение дают или внутривенно за 2 мин или орально за 1 ч перед назначением аконитина.

Результаты приведены в табл.5.

6.Действие, оказанное на артериальное давление.

Испытуемые соединения, назначенные внутривенно кошкам под наркозом, оказьтают единое продолжительное по- выгаающее действие на артериальное давление (на 20-30 мм рт.ст.).

7.Остальные действия.

Кроме указанных активностей, соединения общей формулы (I) имеют спаз молитические, местнообезболивающие, болеутоляющие, противовоспалительные успокаивающе-седативные свойства. Некоторые соединения общей формулы (I) оказывают также противот реморное действиеi

Противовоспалительное действие у

крыс.

I

В подошвенную поверхность задней подошвы крыс (весом 150-180 г) впрыскивают 0,1 мл 1%-ного коррагенина. Объем подошвы за 3 ч до назначения и через 3 ч после назначения раздражающего средства определяют с помощью пелтизмометра. Животных предварительно обрабатывают испытуемым веществом или носителем (контрольное средство) в течение 1 ч. Ввиду различных пове

дений при растворении применяют в качестве вспомогательного вещества Tween 80.

Полученные результаты приведены в табл.6.

Формула изобретения

Способ получения конденсированных производных as-триазина общей формулы

где R - галоидфенил;

А - анион фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислоты, отличающийся тем, что соединение общей формулы

30

где

R и А®имеют указанные значения,

обрабатывают водой.

таблица 1

соединение

LD,y мг/кг,

оральное

назначение

50

Соединение А

Соединение В

55 Соединение Д-эталои (1-(4- хлорфенил)-а5-триазин (6,1-а)-изохинолинийбромид)

1447283

Таблица 2

Изобретение касается гетероцик- пических соединений, в частности способа получения конденсированных производных а8 триазина общей формулы ij HO-CR-NH-CH N-t -CH« -«CH-C g-CH CH-CH CHl А®, Ьде R галоидфенил. А® - анидн фармацевтически приемлемой неорганичес- . ской или органической кислоты, обладающих антагонизмом к птозу, что может быть использовано в медицине. Цель - создание но- вых более активных соединений ука- зайного класса. Синтез целевых соединений ведут обработкой водой соединений общей формулы II: г- С-СН СН-СН СН1А®, t...jJ где R и А® - см. выше. Новые соединения при ЕДуд 0,3 - 2,9 мг/кг (мыши) и 0,3 - 5,4 мг/кг (крысы) проявляют антагонизм к птозу, вызванному тетрабензамином, и при ЕДу 14 - 21 мг/кг (крысы) - к птозу, вызванному резерпином (против соответственно 3,2, 5,6, 60 мг/кг для известного соединения), при токсичног- сти ЛДуо 1000 - 1300 мг/кг (орально). Кроме того, они обладают антиаритмической, противовоспалительной, спазмолитической, местнообезбо- ливающей, болеутоляющей, успокаивакще- седативной и повышающей артериальное давление активностью. 6 табл. О)

Испытуемое .соединение

Соединение А Соединение В Соединение Д

Таблица 4

11спытуемое соединение

Соединение А Соединение В

Соединение

D - эталон Около 60

16,7

Тормозящее действие EDso мг/кг

MI-/кг,

оральное

назначение

Около 1030 1300 Около 1000

Терапевтич, индекс

Таблица 5

Терапевтич. индекс

32,5

(23,4%)быть вычислен, неактивен

Таблица 6

Терапевтич, индекс