Способ получения нафталиновых производных Советский патент 1990 года по МПК C07C39/14 

примера 7 илацетат-

примера 8 ата

(CDClj), (т., ЗН, 3,91 (с. 4,15 (к.

-О 0-) /

СН2

(д., 1Н,

1Н, Аг), 7,70 (с.

(CDC13), 1,38 (т. у, (к., 2Н,

Р: 1,40 (т., ЗН, , 1,48 СН2СНЭ), 3,50 (с., ЗН, СН2СН3), , ЗН, ОМе), 4,10 (к., с., ОСН2), , с., OCHj), 6,00 (с., 2Н, , 6,72 (с., 1Н, Аг), и 6,78

Аг, I 9 Гц), 6,80 (см., 6,95 (д., IH, Аг, I 9 Гц), , 1Н, Аг), 12,12 (с., 1Н, ОН)

J : 1 ,01 (т., ЗН, ), , ЗН, ), 1,45 (т., ЗН, 1,50 (т., ЗН, ,), 4,02 ОСН2), 4,10 к., 2Н, ОСНг),

Соединение примера 9 из смеси этилацетат/ /гексан

А,20 (к., 2Н, ОСН2), 4,40 (к., 2Н, ОСНг), 6,04 (с., 2Н, ), 6,79 (с., 1Н, Аг, 1Н), 6,82 (д., 1Н, Аг Гц), 6,85 (с., HI, Ar), 6,97 (д., 1Н, Аг), 7,72 (с., 1Н, Аг), 12,32 (с., 1Н, ОН).

(CDCl3),eP: 0,93 (т., ЗН, CH-CHj), 1,41 (т., ЗН, СН2СН3), 1,50 (т., ЗН, СН2СН3), 3,9-4,4 (м., 6Н, 3 ОСН2), 6,00 (с., 2Н, - ОСН20-), 6,7-7,3 (м., 5Н, Аг + ОН), 7,38 (с., 1Н, Аг), 7,6 (с., 1Н, Аг).

Изобретение относится к ароматическим оксисоединением, в частности к получению нафталиновых производных. Цель - выявление новых нафталиновых производных, обладающих улучшенной активностью. Получение ведут реакцией производного ацителена ф-лы R 1 -C @ C - R 2, где R 1 и R 2 -указано выше, с производным бензальдегида или с его ди (низший алкил)ацеталем. 3 табл.

II р е р 10. 2-BpoM 3s4,5- - риметоксибензальдегиддиметилаце- таль, 3,4-диметоксибензальдегид и диэтилацетилендикарбоксилат обраба- тьшают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных кристаллов получают 1-(3,4-диметок- сифенил)-2,3-бис-( этоксикарбоншО- -окси-б ,7,8-триметоксинафталин. Температура плавления 138 140°С, ЯМР-спектрограмма (СБС1Э), : 1,05 (т., ЗН, СН2СН3), 1540 (т., ЗН, СНгСНэ), 3,21 (с., ЗН, ОМе), 3,80 (с., ЗН, ОМе), 3,85 (с., ЗН, ОМе), 3,95 (к., 2Н, ОСНг), 3,87 (с., ЗН,

ОМе), 4,00 (с., ЗН, ОМе), 4,45 (к., 2Н, OCH,j), 6,90 (с,, ЗН, Аг), 7,72 (с., 1Н, Аг), 12,59 (с., HI, ОН).

Ж-спектрограмма (вазелиновое масло), VMC(KC , 1735 (слаб.), 1720 (), 1655 (), 1590 (), 1510 (). Mace-спектрограмма (т/е 514 (М+).

Пример 11„ 2-Бром-З,4,5-тр метоксибензальдегидциметилацеталь,, 3,4-диэтоксибензальдегид и диметил- ацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных кристаллов получают 1-(3,4-диэтоксифенил)-2,3- -бис-(метоксикарбонил)-4 окси-6,7,8 -триметоксинафталин. I

Температура плавления 138-140°С из этилацетата,

ЯМР-спектрограмма (CDC13),: 1,05 (т., ЗН, CH-iCHj), 1,40 (т., ЗН СНаСН3), 3,31 (с., ЗН, ОМе), 3,90 (с., ЗН, ОМе), 3,95 (с., ЗН, ОМе), 3,97 (с., ЗН, ОМе), 4,10 (с., ЗН, ОМе), 4,15 (к., 2Н, СН7)5 4,220 (к. 2Н, СНг)9 6,7-7,0 (м., ЗН, Аг), 7,6 (с,, 1Н, Аг), 12,36 (с,, 1Н, ОН).

ИК-спектрограмма (вазелиновое масл°) м«нс 174° 1660« 1590« 1530.

Mace-спектрограмма m/e J: 5,15 (М+).

Пример 120 2-Бром-З,5-мети- лендиоксибензальдегиддиметилацеталь, 4-метоксибензальдегид и диметилаце- тилендикарбоксилат обрабатьюают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных кристаллов с достижением 63%-ного выхода получают 1-(4-метоксифенил)-2,3-бис-(метокси- карбонил)-4-окси-6,7-метштендиокси- нафталин.

Температура плавления 169-171°С из метанола.

ЯМР-спектрограмма (CDC13), cP : 3,55 (с., ЗН, ОМе), 3,88 (с., ЗН, ОМе), 3,95 (с., ЗН, ОМе), 6,03 (с.,

2Н, -0-СН; ), 6,72 (с., 1Н, Аг), 6,9-7,4 (т, 4Н, Аг), 7,75 (с., 1Н, Аг), 12,20 (с., 1Н, ОН).

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло), , 7140 (), 1660 (), 1610 (), 1520 ().

Mace-спектрограмма Ст/еЗ: Ю (М+).

Пример 13. Раствор 7 г 3,4- -диоксибензальдегида в 20 мл диме- тилформамнда по каплям в течение 15 мин при охлаждении льдом добавляют в смесь 4,8 г 60%-ного гидрида натрия в 70 мл диметилформамида. Эту смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин. Затем в смесь добавляют 50 г н-пропилиодида. После перемешивания в течение 12 ч смесь выпаривают для удаления растворителя. Остаток подвергают экстракционной обработке диэтиловым эфиром и экстракт промывают водой, сушат,

фильтруют для удаления неорганических материалов, а затем выпаривают для удаления растворителя, в результате чего в виде бледно-желтого мас- лоподобного продукта получают 8,5 г 3,4-дипропоксибензальдегида.

Температура кипения 130-136°С (под остаточным давлением 0,2 мм рт.ст.) .

2-Бром-З,4,5-триметоксибензальде- гиддиметилацеталь, 3,4-дипропокси- бензальдегид и диметилацетиленкар- боксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего в виде бесцветных иглоподобных кристаллов получают 1-(3,А-дипропоксифенил)-2,3- -бис-(метоксикарбочил)-4-окси-6,7,8- -триметоксинафталина„

Температура плавления 132°С из этилацетата,

ЯМР-спектрограмма (CDPlj) , сГ : 0,99 (т., ЗН, СН2СНЭ), 1,05 (т., ЗН, )., 1,6-2,1 (м., 4Н, 2СН4), 3,21 (с., ЗН, ОМе), 3,42 (с., ЗН, ОМе), 3,73 (с., ЗН, ОМе), 3,77 (с., ЗН, ОМе), 3,89 (с., ЗН, ОМе), 3,8- 4,2 (м., АН, 20СНг), 6,74 (с., 1Н,

Аг),б,76 (c.t 2H, Аг), 7,59 (с., 1Н, Аг), 12,25 (с,, 1Н, ОН).

Ж-спектрограмма (вазелиновое

масло), -О

л)« кс.

1740 (),

1660 (), 1570 (), 1510 (). Пример 14. Раствор 1 ,55 М н-бутиллития в 20 мл гексана по каплям добавляют в раствор 9,24 г N- -(3,4-метилендиоксибензилиден)-цик- логексиламина в 100 мл тетрагидрофу- рана. Указанную операцию добавления проводят при температуре от -70 до -60 С с перемешиванием в течение 15 мин. Далее смесь перемешивают при той же температуре в течение дополнительных 15 мин, в эту смесь при той же температуре в течение 15-минутного периода времени по каплям добавляют раствор 6,65 г 3,4-диме- токсибензальдегида в 15 мл тетра- гидрофурана. Затем смесь подвергают дополнительному перемешиванию при той же температуре в течение 15 мин, после чего ее выливают в смесь 300мл водь; с 300 мл диэтилового эфира. Из смеси выделяют органический слой, промывают его водой, сушат и выпаривают под пониженным давлением с целью удалить растворитель. Полученный таким образом желтый сироп подвергают хроматографической обработке в

10

58121710

колонке с силикагелем растворитель; смесь бензола с диэтиловым эфиром в соотношении 4:1, насыщенная водой, и элюат выпаривают под пониженным давлением для удаления растворителя. Полученные бесцветные кристаллы пе рекристаллизовывают из смеси этил- ацетата с гексаном, в результате чего в виде бесцветных иглоподобкых кристаллов получают 8,7 г 3,4-мети- ле ндиок с и-2-(3,4-диме токе и-альфа-ок- сибензил)-бензальдегида. Выход 69%.

Температура плавления 129-130 0.

ЯМР-спектрограмма (СВС1,),сГ: 3,55 (д„, О, ЗН, I 9 Гц), 3,70 (d., О, 4Н, I 9 Гц), 5,45 (д., О, ЗН, I 10 Гц), 3,85 (с., ЗН), 3,86 (с., ЗН), 5,90 (узкий, М., 2Н), 6,0- 7,5 (м., 6,7 Н), 9,70 (с., О, ЗН).

ИК-спектрограмма (вазелиновое

15

20

25

30

35

40

45

50

55

масло), 0Wo(Kt , см 1: 3410, 3300, 1610, 1600, 1520.

Mace-спектрограмма (т/е): 31 6 (М).

6,5 г 3,4-метилендиокси-2-(3,4- -диметокси-альфаоксибензил)-бензаль- дегида растворяют с подогревом в 10,5 мл бензола. В этот раствор добавляют 3 мг п-толуолсульфокислоты (моногидрата). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры смеси дают постоять в течение ночи при температуре -30°С. Фильтрованием собирают кристаллические осадки и затем перекристаллизовывают их из смеси тетрагид рофурана с метано- лом, в результате чего в виде бледно-желтых призматических кристаллов с достижением 83%-ного выхода получают 7,5 г 1-(3,4-диметоксифенил)-2,3- -бис-(метоксикарбонял)-4-окси-7,8- метилендиоксинафталина.

Температура плавления 228-229°С из Т2Ф и МеОН.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d) ,f : 3,50 (с., ЗН, ОМе), 3,74 (с., ЗН, ОМе), 3,82 (с., ЗН, ОМе), 3,91 (с., ЗН, ОМе), 5,92 (с., 2Н, ), 6,7- 7,05 (м., ЗН, Аг), 7,40 (д., 1Н, Аг, Гц); 8,05 (д., 1Н, Аг, I 9 Гц).

ИК-спектрограмма (вазелиновое масло),VMti,Kc , сми: 1730 (), 1659 (), 1630 (), 1590 (), 1510 (шир„ ). (Широкая полоса).

Mace-спектрограмма (т/е): 440 (МJ .

Пример 15.А„По методике примера 1 взаимодействие 2-брома

11

158

3,4-дихлорбензальдегида и 3,4 диме- токсибензалъдегида приводит к получению 2-(3,4-диметокси- гидрокси- бензил)-3,4-дихлорбензальдегида.

ИК (вазелиновое масло),-VwrtKC s 3350, 1605, 1600, 1520.

Б. По методике примера 1 - 6 вза имодействие 2-(3, 4-диметокси-хз(-гид- роксибензил)-3,4-дихлорбензальдегида и диметилацетилендикарбоксилата приводит к получению 1-(3,4-диметок1 сифенил)2,3-бис-(метоксикарбонил)- -4-гщрокси-7,8 дихлорнафталйна в виде бесцветных призм.

Температура плавления 209-210 С из этилацетатао

ЯМР-спектрограмма (DMCD-d), o 3,50 (с., ЗК, ОМе), 3,75 (с., ЗН9 ОН), 3,85 (с., ЗН, ОМе), 3,95 (с., ЗН, ОМе), 6,6-7,1 (м., ЗН, Аг)э 7,8 (д., 1Н, Аг, 1 9 Гц)ч 8,4 (д., 1Н Аг, Гц), 11,98 (с., 1Н, ОН).

Ж-спектрограмма (вазелиновое масло), )MWV(.e , 1730 (), 166 (), 1605 (), 1510 (ОС).

Пример 16, По методике при мера 1 взаимодействие 2 бром-4, тилендиоксибензальдегид диметилаце- таля, 3,4-диэтоксибензальдегида и метилацетилен карбоксилата приводит к.образованию 1-(3,4-диэтоксифенил) -2-метоксикарбонил-4-окси-6,7-мети- лендиоксинафталина в виде бесцветных кристаллов.

Температура плавления 189-190°С (после перекристаллизации из метанола ).

ЯМР-спектрограмма (CDC13) , Р: 1,38 (т., ЗН, СН2СНЭ), 1,44 (т., ЗН ), 3,53 (с., ЗН, ОМе), 4,05 (к., 2Н, ОСН4),4,13 (к., 2HS OCH-j), .5,93 (с,, 2Н, OCHiO), 6,6-7„О (м,, 5Н, Аг + ОН), 7,2.1 (с., 1Н, Аг), 7,50 (с., 1Н, Аг).

Пример 17. 9,72 г 1-(3,4- -диметоксифенил)-2,3-бис-(метокси- карбонил)-4-окси 6,7,8-триметокси- нафталина э полученного согласно примеру 1 ,ч добавля-от в раствор этокси- да натрия, приготовленный из 500 мл этанола и 2,76 г металлического натрия-. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждают, после чего в нее добавляют 7,2 г уксусной кислоты. Далее смесь выпаривают досуха под пониженным давлением. Остаток растворяют в 200 мл хлороформа.

21712

Хлороформный раствор промывают водой, сушат, фильтруют для удаления из него неорганических материалов, после чего выпаривают для удаления растворителя. Полученные таким образом кристаллические осадки пере- кристаллизовывают из этилацетата, в результате чего в виде бесцветных

д призматических кристаллов получают

5Температура плавления 151-152°С.

ЯМР-спектрограмма (CDC13), f: 3,31 (т., ЗН, СНгСН5), 3,22 (с., ЗН, ОМе), 3,41 (с., ЗН, ОМе), 3,80 (с., ЗН, ОМе), 3,87 (с., ЗН, ОМе), 3,90

0 (с., ЗН, ОМе), 4,00 (с., ЗН, ОМе), 4,35 (к., 2Н, СН), 6,76 (с., ЗН, Аг), 7,60 (с., HI, Ar), 12,42 (с., 1Н, ОН).

Пример 18. 1-(3,4-Диметокси5 фенил)-2,3-бис-(этоксикарбонил)-4- -окси-6,7,8-триметоксинафталин, полученный согласно примеру 10, обрабатывают раствором метоксида натрия аналогично примеру 17, в результате

0 чего в виде бесцветных призматических кристаллов получают 1-(3,4-диме- токсифенил)-2-этоксикарбонил-3-ме- токсикарбонил-4-окси-6,7,8-триметок синафталин (из этилацетата).

«; Температура плавления 157-159°С. ЯМР-спектрограмма (CDClj),:

9 ЗН, ОМе), 3,87 (с., ЗН, ОМе), 3,9 0 (к., 2Н, СН2), 3,98 (с., ЗН, ОМе), 6,77 (с., ЗН, Аг), 7,59 (с., 1Н, Аг), 12,29 (с., 1Н, ОН).

Пример 19. 2-Бром-4,5-ме- тилендиоксибензальдегиддиметилаце- 5 таль, 3-метоксибензальдегид и диме- тилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего получают 1-(3-метоксифенил)- -2,3-бис-(метоксикарбонил)-4 окси- 0 -6,7-метилендиоксинафтйлин (из метанола ),

Температура плавления 152-154 С, ЙК-спектрограмма (вазелиновое масло),VMOtKC 9 см 1: 1730 (), 1660 5 (00), 1610 (), 1660 (ОС).

Mace-спектрограмма (т/е}: 410 (Mf). ЯМР-спектрограмма (DMCO-d), о : 3,5 (с., ЗН, ОМе), 3,80 (с., ЗН, ОМе), 3,90 (с., ЗН, ОМе), 6,15 (с.,

2Н, -OCHjO), 6,60 (с., 1Н, Ar), 6,7- 6,9 (м., 2H, Ar), 6,9-7,2 (м., 1Н, Ar), 7,4 (д., 1H, Ar), 7,57 (с., 1Н, Ar), 11-12 (широкий 1Н, OH).

Пример 20„ 2-Бром-4,5-мети- лендиоксибензальдегиддиметилацеталь, 3 4-диизопропоксибензальдегид и ди- этилацетилендикарбоксилат обр батыва ют аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 51%-ного выхода получают 1-(3,4-диизопропоксифе- нил)-2,3-бис(этоксикарбонил)-4-окси- -6,7-метилендиоксинафталин из смеси этилацетат/гексаНо

Температура плавления 123-124°С.

Mace-спектрограмма (т/е): 123- 124°С.

ЯМР-спектрограмма (DMCO-d fe), о : 0,94 (т., ЗН, ), 1,35 (т., СН2СН, ЗН), 1,30 (д., 6Н, 2Ме), 1,36 (д., 6Н, 2Ме), 3,96 (к., 2Н, ОСН2), 4,35 (к., 2Н, OCH-i), 4,3-4,7 (м., 2Н, 2СН), 6,09 (с., 2Н, ОСН20), 6,6-7,1 (м., 4Н, Аг), 7,55 (с., 1Н, Аг), 12,19 (с., 1Н, ОН).

Пример 21. 2-Бром-3,4,5- -триметоксибензальдегидциметилаце- таль, 3-метокси-4-этоксибензальдегид и диметилацетилендикарбоксилат обра- батывают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 67%-ного выхода в виде бесцветных иглоподоб- ных кристаллов получают 1-(3-меток- си-4-этоксифенил)-2,3-бис-(метокси- карбонил)-4-окси-6,7,8-триметокси- нафталин.

Температура плавления 159°С из этилацетата.

ЯМР-спектрограмма (CDC1-), с/1: 1,47 (т., ЗН, , 3,22 (с., ЗН, ОМе), 3,42 (с., ЗН, ОМе), 3,70 (с., ЗН, ОМе), 3,85 (с., ЗН, ОМе), 3,87 (с., ЗН, ОМе), 4,00 (с., ЗК, ОМе), 4,12 (к., 2Н, СН2), 6,75 (с., ЗН, Аг), 7,56 (с., 1Н, Аг), 12,21 (с., 1Н, ОН).

Ж-спектрограмма (вазелиновое масло), , 1730, 1710 (00), 1660 (ОС), 1590 (ОС), 1510 (ОС).

Пример 22. 2-Бром-3,4,5- -триметоксибензальдегиддиметилаце- тал ь, З-этокси-4-метоксибензалъдегид и диметилацетилендикарбоксилат обрабатывают аналогично примеру 1, в результате чего с достижением 65%-ного выхода в виде бесцветных иглоподоб- ных кристаллов получают 1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2,3-бис-(метокси- карбонил)-4-окси-6,7,8-триметокси- нафталин.

-Температура плавления 1 58 С из

этилацетата.

ЯМР-спектрограмма (CDC15), cf: 1,42 (с., 3HS -СНгСНэ), 3,22 (с., ЗН, ОМе), 3,45 (с., ЗН, ОМе), 3,85 (с.,

ЗН, ОМе), 3,89 (с., ЗН, ОМе), 3,98 (с., ЗН, ОМе), 4,08 (к., 2Н, СН), 6,76 (с., ЗН, Аг), 7,56 (с., 1Н, Аг), 12,21 (с., 1Н, ОН).

Ж-спектрограмма (вазелиновое

5 масло), Омякс , см 1: 1740 (), 1655 (00), 1590 (ОС), 1510 (ОС).

Нафталиновое производное (l) обладает сильным гиполипидемическим действием и характеризуется тем, что

0 оно способно снижать общий уровень холестерина в сыворотке и одновременно с этим повышать уровень ЛВП-холестерина. Таким образом, нафталиновое производное (l) может быть ис5 пользовано для лечения или профилактики гиперлипидемии (например, ги- перхлолестегинемии) или артериосклероза (атеросклероза, склероза Мен- кеберга, артериолосклероза) у теп0 локровных животных, включая человека.

Ежедневная дозировка нафталинового производного (l) может изменяться в широком интервале в зависимости от

5 серьезности заболевания, возраста, веса и состояния пациента и т.п., однако предпочтительная ежедневная дозировка обычно может изменяться D интервале 1,5 - 35 мг, в особенности

0 5 - 25 мг/кг живого веса.

Нафталиновое производное (l) можно вводить в организм теплокровных животных, включая человека, либо пероральным, либо парентеральными пу5 тями, хотя обычно предпочтительнее их вводить в организм через рот. Нафталиновое производное (l) можно использовать в форме фармацевтической композиции в смеси с фарма0 цевтическими приемлемыми добавками и носителями для них. Так, например, фармацевтическая композиция для введения через рот может быть приготовлена в форме дозированных таблеток,

5 пилюль, порошков, капсул или гранул и может включать фармацевтически приемлемые добавки или носителей, в частности карбонат кальция, фосфат кальция, кукурузный крахмал, картофельный крахмал5 сахар, лактозу, тальк, стеарат магния и тому подобное. Упомянутая фармацевтическая ком- позиция в твердом виде может допол- нительно содержать связующие компо- ненты, разбавители, добавки, прида- i ющие рассыпчатость, смачивающие ,агенты и ТоП„ По другому варианту фармацевтическая композиция для введения в организм через рот может быть приготовлена в жидкой дозированной фор-

1 ме„ в частности в форме водных или масляных суспензий, растворов, сиропов, элексиров и т„п. Приемлемые добавки для таких композиций в форме дозированных жидкостей могут вк-почать жидкие носители (основы), суспендирующие агенты5 поверхностно-активные вещества5 нежчдкие основы и тону подобное о С другой стороны, фармацевтическая композиция для парентерального введения в организм может быть при-

готовлена в форме препаратов для инъекций или суппозиториев , Препараты лля инъекций могут быть приготовлены в форi ме либо растворов, либо суспензий, кото рые могут включать фармацевтически приемлемый носитель (наполнитель), i в частности эфирное масло (например, арахисовое масло, кукур.узное масло) или апротонный растворитель (например j полиэтиленгликоль, полипиопилеп-

гликоль, лаполиИэ кокосовое ).

Практические и предпочтительные варианты представлены в следующих экспериментах и примерах,

Эксперимент о Влияние на общий уровень холестерина в сыворотке крови и на уровень ЛВП-холестерина в сыво--/

10

15

23

3S

Самцов крыс ЕЮ (вес тела НО - 170 г, по пяти особей в каждой гру пе) в любых условиях держали в теч ние 4 дн. на диете, в состав котор вводили 2мас.% холестерина и 0,5мас холата натрия Затем крыс дополнительно содержали в любых условиях на той же самой диете, но включавш i 00 мг % или 20 мг % испытываемого соединения. С другой стороны, живо ных контрольной группы в этот допо нительный период содержали на диет которая не включала испытываемого соепинения Спустя 3 дня крыс анес зировали диотиловым эфиром. После измерения веса тела у крыс из брюшн аорты собрали кровь. Крови дали от стояться при комнатной температуре течение 1 ч и подвергли ее центр и- фугированию„ Затем в полученной та ким образом сыворотке измерили эн:; матическим путем общий уровень хол стерина. С другой сторон сывороточный ЛВП-холестерин отделили от холестерина других типов согласно методике липопротеиновой седимента ции с использованием сульфата декс рана,, после чего в соответствии с описанной методикой знзиматическим путем измерили его уровень. На основании полученных результатов в с ответствии с приведенными формулами вычислили действие испытываемог соединения на общий уровень холест рина в сыворотке и на уровень ЛБП- холестерина в сыворотке.

Степень снгосения общего уровня Q холестерина в сыворотке крови

Г Средний общий уровень холестерина в сыворотке крови i животных той группы, которая подвергалась лечению

1«- А.-ч-га-в -™.-;.-.™ - -fc-ч -..-в-.„л.и..,«м«.«.м.,лиг.и1.м,.„Р 1 /Npl

-«.. f К1 (JU „

| Средний общий уровень холестерина в сыворотке Lкрови животных контрольной группы

Процентная степень повышения уров- ня ЛВП-холестерина в сьюоротке

Г Средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке крови N 1 животных той группы,, которая подвергалась лечению (

Средний уровень ЛВП-холестерина в сыворотке крови животных контрольной группы

й - средний общий уровень холестерина в сьшоротке крови животных контрольной группы составлял 152 - 230 мг/дл|

й - средний уровень ЛВП - холестерина в сыворотке крози животных контрольной группы составлял 13.6 - 27,6 мг/дл„

5

3

S

Самцов крыс ЕЮ (вес тела НО - 170 г, по пяти особей в каждой группе) в любых условиях держали в течение 4 дн. на диете, в состав которой вводили 2мас.% холестерина и 0,5мас„% холата натрия Затем крыс дополнительно содержали в любых условиях на той же самой диете, но включавшей i 00 мг % или 20 мг % испытываемого соединения. С другой стороны, животных контрольной группы в этот дополнительный период содержали на диете, которая не включала испытываемого соепинения Спустя 3 дня крыс анестезировали диотиловым эфиром. После измерения веса тела у крыс из брюшной аорты собрали кровь. Крови дали отстояться при комнатной температуре в течение 1 ч и подвергли ее центр и- фугированию„ Затем в полученной таким образом сыворотке измерили эн:;и- матическим путем общий уровень холестерина. С другой сторон сывороточный ЛВП-холестерин отделили от холестерина других типов согласно методике липопротеиновой седиментации с использованием сульфата декстрана,, после чего в соответствии с описанной методикой знзиматическим путем измерили его уровень. На основании полученных результатов в соответствии с приведенными формулами вычислили действие испытываемого соединения на общий уровень холестерина в сыворотке и на уровень ЛБП- холестерина в сыворотке.

к 100

Известно, что гиперлипемия означает симптом того, что в крови содержится избыточное количество липи- дов, а что гигтерхолестеролемия является симптомом того, что один из липидов - холестерин содержится в крови в избыточном количестве, и это тесно связано с атеросклерозом. Холестерин обычно содержится в крови в форме, где он связан с липопротеи- нами, который классифицируют как очень низкой плотности липопротеин (VZDZ) холестерин, низкой плотности липопротеин (ZDZ) холестерин и высокой плотности липопротеин (HDZ) холестерин. Из них VZDZ и ZDZ вызывают отложение холестерина на стенках артерий и являются причиной атеросклероза, Напротив HDZ ингибирует отложение холестерина на стенках артерий, поэтому эффективен для профилактики и лечения атеросклероза. I

Соответственно для лечения гипер- липемии и атеросклерозов важно снизить уровень холестерина в крови, особенно для лечения атеросклероза очень важно снизить VZSZ-холестерин и ZDZ-холестерии и тем самым снизить полный уровень холестерина, но повысить HDZ-холестерин, который ингиби- рует отложение холестерина на стенках артерий. Другими словами, важно повысить уровень HDZ-холестерина в сыворотке, одновременно снизив полное содержание в сыворотке холестерина (для снижения уровней VZDZ ZDZ-холестерина).

С этой точки зрения, как показано в табл. 3, предлагаемые соединения демонстрируют повышенную активность для снижения полного содержания холестерина в сыворотке и повышения содержания HDZ-холестерина в сыворотке по сравнению с известным соединением аналогичной структуры.

Таким образом, по предлагаемому способу определяют активность по снижению полного уровня холестерина в сыворотке и повышению уровня HDZ- холестерина в сыворотке. В результате соединения демонстрируют снижение общего уровня холестерина от около 27 до 71% и повышение уровня HDZ-холестерина 24 - 178%. Таким образом, предлагаемые соединения обдадают отличной гиполемимической активностью и очень полезны для про

5

филактики и лечения атеросклероза. С другой стороны, известное соединение продемонстрировало повышение полного содержания холестерина на 18% и, следовательно, не эффективно для профилактики и лечения гиперлипемии и атеросклероза.

Как видно из табл. 3 заявленные соединения обладают улучшенной активностью по сравнению с известными соединениями. Формула изобретения

Способ получения нафталиновых производных общей формулы I IОН

20

5

0

0

R, R4 RfR R, 5

0

5

где R, - водород или низший алкоксикарбонил;R7 - низший алкоксикарбонил;

водород или низшая алкокси- rpyf па;

низшая алкоксигруппа; водород или низшая алкоксигруппа;

водород, низший алкил, низ- тал алкоксигруппа, бензилок- си или галоген; водород, низшая алкоксигруппа или галоген или R Ј- и R вместе образуют ме- тилендиокси, a RT - водород, или R и R вместе образуют метилендиокси, а Eg- - водород, при условии, что когда оба и R метилендиокси, R - водород, каждый из R 1 и Ег метокси- карбонил и каждый ЕЗ и R - низший алкокси с по крайней мере С, и когда Rr- и R каждый - метокси, R 7 - водород, R - водород, a R г - этоксикарбонил и каждый из R и R низший алкокси и по крайней мере С, или R , водород и Р4 низший алкокси, отличающийся т ем, Ч то производное ацетилена общей формулы

55

R 1 - С С R

2

где RJ и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с производным бензальдегида общей сЬормулы

о 19

153121720

где Rj- R7 имеют указанные значения; или с его ди(низший агасил)ацеталем.

гр j Coi

Пример | Соединение А 2

сн3о

;СН30

-х.

«

СНдОх у

Льсн.о 1Таблица 1 Физические свойства

Бесцветные кристаллы

т. пл. 182-184аС

ИК i)mо(кс вазелиновое масло,,

1740 (ОО), 1660 (),

1620 (ОС), 1590 (ОС), 1520

(ос).+

Масс-спектр (т/е): 396 (М )

Бесцветные кристаллы т. пл, 199-200°С Масс-спектр (т/е): 410 (М+)

Бесцветные кристаллы

т0 пл. 178-179°С

ИК 1) вазел. масло,

см- ; 1725 (), 1660 (),

1595 (ОС), 1580 (), 1510

()+

Масс-спектр (т/е): 426 (М )

Выход 63%

Бесцветные кристаллы

т„ пл„ 208-209°С

ИК VMO(Kt s вазелиновое

масло9 1730 (), 1660

(), 1620 (), 1590 (ОС).

1ЫО ()

Масс-спектр (т/е): 456 (М)

Выход 53%

Бесцветные кристаллы т пл. ИК л)

/Ц 01 КС 9

вазелиновое масБесцветные кристаллы т пл. ИК л)

/Ц 01 КС 9

вазелиновое масло,, см-1: 1730 (), 1660 (), 3620 (), 1590 (00), 1510 (ОС)

Масс-спектр (т/е): 532 (М4)

Пример Соединение R

Г 1

R. СООСН,

13

Ег СООСНЭ

R1 СООСгН5 R2 СООСаН5

Rt H

Ru COOC-jHj

1-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис(меток- сикарбонил)-4-гидрокси-6,7,8-триметок- синафталин71

1-(3,4-Диметоксифенил(-2,3-бис(метокси- карбонил)-4-гидрокси-7-метилнафталин48

1-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис(-этокси- карбонил)-4-гидрокси-6,7,8-триметокси- нафталин57

1-(3,4-Диметоксифенил)-2-метоксикарбо- нил-3-этоксикарбонил-4-гидрокси-6,7,8- -триметоксинафталин71

1-(3 4-Диметоксифенил)-2-этоксикарбо- нил-З-метоксикарбонил-4-гидрокси- -6,7,8-триметоксинафталин68

1-(3,4-Диэтоксифенил)-2-метоксикарбонил-4-гидрокси-6,7-метилендиоксинафталин49

Таблица 2

Физические свойства

Выход 54%

Бесцветные кристаллы

т. пл. 158-159°С

ИК (вазелиновое масло)

(), 1660 (), 1620 (слаб.), 1595 (). Масс-спектр (т/е): 468

Выход 59%

Бесцветные кристаллы

т. пл. 150-151°С

Ж (вазелиновое масло),

(), 1640 (), 1620 (ОС), 1580 (слаб.), 15 (слаб.) Масс-спектр (т/е): 496

Выход 59%

т. пл. 169-171 0

КК (вазелиновое масло),/

м.«кс

см- : 3400

(ОН), 1670 (), 1625 (), 1580 (слаб.), 1540 (), 1515 () Масс-спектр (т/е): 424 (Mf)

Таблица 3

J77 76

93 178 144

44

1-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис(меток- сикарбонил)-4-гидрокси-6-метокси- -7-бензилоксинафталин45

1-(3,4-Диэтоксифенил)2,(метокси- карбонил)-4™гидроксИ 6,7-метштендиокси- нафталин60

1-(4-Метоксифенил)-2,3-бис(метоксикарбонил)--4-гидрокси-4,7-метилендиоксинафталин27

1-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис(метокси- карбонил)-4-ГИДРОКСИ-7 s8-метилендиокси- нафталин49

1-(3,4 Диметоксифенил)-2,3-бис(метокси- карбонил)-4-гидроксинафталин61

1-(3,4-Диметоксифенил)-2,3-бис(метокси- карбонил)-4-гидрокси 6-метоксинафталин 42

1-(354-Диметоксифенил)253-бнс(метоксикарбонил)-4-гидрокси-6г,7-диметоксинафталин38

1 -(3,4-Диметоксифенил)-283-бис(мётокси- карбонил)-4-гндрокси-758-дихлорнафталин42

пробукол .15

1-(3,455-Триметоксифенил)-2,(метокси- карбонил)-4 гидрок си 6s7-метилендиокси- нафталин (известное)18

4, 4 -(1 -Метилэтилиден)бис(тио)(бис)2Э 6-бис (1,1-диметилэтил)(фенол) или 4S4 -(изопропилиден- дитио)бис(2,6-ди-трет.-бутилфенол),

Продолжение табл. 3

57 67 35

34

01

82

24

94 30

12