Способ получения (-)-(R) или (+)-(S)-энантиомеров 1,3-диметил-3-(2-цианоэтил)- или 1,3-диметил-3-(2-карбометоксиэтил)пиперидинов-4 Советский патент 1988 года по МПК C07D211/30 

00

00

Ntik

сл

со

Изобретение относится к новому способу получения новых хиральных пи- пёридинов-4 общей формулы 1:

СНз CH2CH2R

где R - CN, COOCHj,

являющихся ключевыми веществами для получения биологически активных

L J

Y

СНз Ш1)

пи-

10

я 15

к

ществ ряда продина, промедола, фента- нила.

Цель изобретения - разработка но- вого способа получения новых (-)-(R)- или (+)-(3)- энантиомеров 1,3-диметил- -3-(2-11;ианоэтил)- или 1,3-димeтил-3- -(2-кapбoмeтoкcиэтил) пиперидонов-4, позволяющий выделить индивидуальные знантиомеры, которые невозможно получить известными методами из-за легкой рацемизации возникающего хироль- ного центра в положении 3 пипериди- нового кольца

Процесс представлен общей схемой:

Rl «

СНзsiOCH2,CH2R

OTQ

CH2CH2R

СН

(И)

N I

СН

(I)

Изобретение касается производства замещенных пиридинов, в частности.получения (-)-(R) или (+)-(S)- -энантиомеров 1,3-диметил-З-(2-циано- этил)- или 1,3-диметил-З-(2-карбоме- токсиэтил)пиперидинов-4 (ПР)-ключевых веществ для получения активных соединений ряда промедола, фентанила. Цель изобретения - создание нового способа получения новых веществ, позволяющий вьщелить индивидуальные энантиомеры. Синтез ПР ведут из 1,3- -диметилпиперидола-4 и (+)-(R) или (-)-(3)- у1-фенилэтиламина с последующим действием на полученный хиральный имин соответственно производного акриловой кислоты и затем силикагелем в среде органического растворителя. Способ позволяет получить ряд новых ПР с высокой степенью оптической чистоты. 4 ил. .1 (Л

где R CNj COCHjj R, (+)--(R) или

.(-)-(5)-С Н5-СН-СН5

и иллюстрируется следующими приме- рами.

П р и м ё р 1о Смесь 2,54 г (20,,04 ммоль) 153-диметилпиперидо- . на-4 и 3,15 г (26,05 ммоль) о -фенил- этилимина с L «- J +39,2° в абсолютном бензоле кипятят с насадкой Дина-Старка до отделения теоретического количества воды. Растворитель удаляют в вакууме, остаток перегоняют; Получают 3,2 г (70%) 153-диметил -4- (/-фенилэтилимино) пиперидина, т.кип. мм, пр 1,5270о ИК-спектр (в тонком слое): 1660 () . ПМР-спектор, cf (м.До ) в СС : 1,08 (д, ЗН, J 6 Гц, СН,-) 1,32 (д, ЗН J 6 Гц, - СН(СН5) CtH5)j 2,17 (с, ЗН, СН,-П); 4,55 (кв. 1Н, J 6,Гц, - СН(СНэ) CjHj); 7,20 (м, 5Н, -СН(СНз(, +32,38° (с 6,73; бензол)о

Смесь 3,21 г (13,9 ммоль.) 1,3-ди- метил-4- (t -фенш1этилимино -пиперидина и 1,56 r-dS, ммоль) свежепарег- нанного метилакрилата в абсолютном тетрагидрофуране кипятят 24 ч (хрома тографический контроль) Растворитель удаляют в ваку уме. Остаток,многократно упаривают с бензолом. Полу- .чают 5,92 г (94%) 1,3-димeтк|Л -3-(2- -кapбoмeтoкcиэтил)-4-(c -фeнилэтили- минo) пиперидина п J3 1,5164. ИК- спектр (в тонком слое)t 1740 см ( СООСЕг ; 1660 см- () .IMP- спектр: (м.д.) в CCl4l;1,05(c, ЗН,

3-СНз) ; 1,21-(д, ЗН, J 6,6 Гц -СН(СН5) CfeHsl; 2,12 (с, ЗН, ); 5 3,35 (с, ЗН, ); 4,58 (кв, 1Н; -СН(СН5) , J 6,6 Гц); 7,25 (м., 5Н, -CH(CH 5)CgH5). -38,50° с 10,23, бензол).

5,,92 г (0,18 моль) 1,3-диметил-З- О -(2-карбометоксиэтил) -4-(о -фенилэти- лимино пиперидина наносят на колонку, заполненную силикагелем (Chemapol, / 40/100) в бензоле. Элюируют систе- той бензол-ацетон 5:1. Получают 5 1,63 г (41%) 1,3-диметил-З-(2-карбометоксиэтил) пиперидона-4, п 1,4761, Rf О,5 (силуфол, бензол: гацетон, 2:-1), Сс(р -56,87° (с 10,80, бензол). ИК-спектр (в тонком 0 слое): 1740 см (COO CHj); 1715см- (). ПМР-спектр, сГ (м,д.) в 0,95 (с, ЗН, 3-СНз); 2,28 (с,ЗН,СН,5-П); 3,56 (с, ЗН, CHiCOO-).

Найдено, %: С 61,98; 61,68; 5 Н 8,90, 8,88.

,

Вычислено, %: С 61,95; Н 8,98. Пример 2. Смесь 10,18 г . (0,08 моль) 153-димет илпиперидона-4 и 12,61 г (0,10 моль) «/-фенилэтила- мина с foi р° - 39,8 в абсолютном бензоле кипятят с насадкой Дина-Старка до отделения теоретического количества воды. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток перегоняют. Получают 14,4 г (78%) 1,3-Димeтил-4- - (el - фенилэтилимино)пицеридина, т. кип. 120-121 С/1 мм, 1,5267, ,-32,77° (с 10,38; бензол). ИК-спектр,

в тонком слое 1680см () . ГГМР- рпектр сГ(м.д.) в ССЦ: 1,05 (д, ЗН, J

6 Гц, З-СН,); 1,30 Э (д, ЗН, J 6,6 Гц -CH.(CF)CfHy); 2,17 (с,

ЗН, CHj-N); ,4,55 (кв. 1Н, J . 6,6Гц, -СН(СН,)); 7,15 (м, 5Н,

-CH(CH))CfHj)..

Смесь 2,45 г (10,64ммоль) 1,3-ди- ции полученных (+)-энэнтиомеров пи- 1 метил-4-(У-фенш1этилимино)пиперидина Ю перидонов-4- проведено сравнением и 0,73 г (13,84 ммоль) свежеперегнан- данных кругового дихроизма (КД) с

ноге акрилонитрила в абсолютном тетрагидрофуране кипятят 24 ч (хроматографический контроль), Растворитель

ного вращения 1,3-димeтил-3-(2-кapб мeтoкcиэтил)-пипepидoнa-4 значительн вьше, чем «/ д для оптически чисто (+)-энантиомера-1,3-диметил-З-(2-ци аноэтил)пиперидона-4, что подтвержда ет его хиральную чистоту.

Определение абсолютной конфигуратаковыми для 1-(5-1-фенилэтил)-(38 -(2-цианоэтил) пиперидона-4 установленной конфигурации хирального

удаляют в вакууме. Остаток многократ-15 центра. Оба энантиомера пипериодонов-4 характеризуются в спектрах КД соответственно положительным и отрицательным эффектами Коттона (ЭК)

п-тп -перехода карбонильного хромо20

но упаривают с бензолом. Получают 2,62 г (87%) 1,3-димётил-3-(2-циано- э тил)-4-(d-фенилэ тилимино)пиперидина .п, 1,5255, CC/J B +l,12°(cU,27; бензол). ИК-спектр (в тонком слое): 2230см- (, 1655 см- (С N). ПЩ -спектр « (м.д.) в CCl4: 1,05 (с, ЗН, 3-СНз); 1,27 (д, ЗН, J 6,6 Гц, -СН(СНз)С4Н5); 2,22 (с, ЗН, CHg-N); 4,56 кв. 1Н, J 6,6 Гц -CH(CH,)); 7,25 (м, 5Н, CH(CHj)CtH5).

2,54 г (8,98 ммоль) 1,3-димегил- -3- (2-цианоэ тил) -4- (о -фенил э тилимино) пиперидина наносят на колонку, заполненную сигикаГелем (Chemapol,

р 40/100) в бензоле. Элюируют системой бензол-ацетон 5:1;. Получают 0,67 г (42%) 1,3-диметил-3-(2-циано- этил)-пиперидона-4 с ,4 (силуфол, бензол: ацетон, 2:1), 1,4705.

+ 28,75 (с, 12,66, бензол). . Способ получения (-)-(R)- или ИК-спектр (в тонком слое): 2230 см , (+)-(5)-энантиомероз 1,3-димeтил-3- (CнN)J .1730 см- (С 0). ПМР-спектр, -(2-цианоэтил)- или 1,3-диметш1-3с/ (м.д.) в 1,08 (с, ЗН, 3-CHj); -(2-карбометоксиэтил) пиперидинов-4 2,29 (с, ЗН, ).

фора (фиг. 4). На основании совпадения знака ЭК (+)-знантиомера пиперидона-4 (I) и 1-(3-1-фенилзтил)- -Г(38)-(2-цианоэтил) пиперидойа-4 новому хиральному центру в (+)-пипе- 25 ридоне-4 (I) можно приписать (3S)- конфигурадию. (-)-Энантиомерам пипе- ридонов-4 приписана (3R)-конфигураци нового хирального центра.

Таким образом, способ является принципиально новым типом ассиметрического синтеза и позволяет получить ряд новых соединений с высокой степенью ойтической чистоты.

30

35

Формула изобретения

40

Найдено, %: С 66,63; 66,71; Н 9,12, 9,10; N 14,68;.14,58.

Cf.

Вычислено, %: С 66,64; Н 8,95; N 15,54.

По данным ЯМР Н и С алкилиро- ванные имины (III) не представляют собой смесь диастереомерных иминов, как можно было ожидать, а являются

общей формулы

45

СНз CH2CH2R:

где R - CN, СООСН,, отличающийся

тем, что

диастереомерночистыми. Оптическаячйс-50 1,З-диметилпиперидон-4 подвергают

тота (+).-1,3-диметил-3-(2-цианозтил) пиперидона-4 по данным Н в присутствии хирального сдвигающего реагента -трис-ГЗ-(пропилоксиметиленвзаимодействию с (-)-(S)- или (.f)-(R)-of-фенилэтиламином с последующим действием на полученный хираль- ный имин соответствующим производным

-(+)-камфората) европия (Ш) состав-55 акриловой кислоты и затем силикагелем ляет 97% (фиг. 1-3). Величина удель- в среде органического растворителя.

ного вращения 1,3-димeтил-3-(2-кapбo- мeтoкcиэтил)-пипepидoнa-4 значительно вьше, чем «/ д для оптически чистого (+)-энантиомера-1,3-диметил-З-(2-ци- аноэтил)пиперидона-4, что подтверждает его хиральную чистоту.

Определение абсолютной конфигурации полученных (+)-энэнтиомеров пи- перидонов-4- проведено сравнением данных кругового дихроизма (КД) с

таковыми для 1-(5-1-фенилэтил)-(38)- -(2-цианоэтил) пиперидона-4 установленной конфигурации хирального

нов-4 характеризуются в спектрах КД соответственно положительным и отрицательным эффектами Коттона (ЭК)

п-тп -перехода карбонильного хромо

фора (фиг. 4). На основании совпадения знака ЭК (+)-знантиомера пипери дона-4 (I) и 1-(3-1-фенилзтил)- -Г(38)-(2-цианоэтил) пиперидойа-4 новому хиральному центру в (+)-пипе- ридоне-4 (I) можно приписать (3S)- конфигурадию. (-)-Энантиомерам пипе- ридонов-4 приписана (3R)-конфигурация нового хирального центра.

Таким образом, способ яв ляется принципиально новым типом ассиметрического синтеза и позволяет получить ряд новых соединений с высокой степенью ойтической чистоты.

35

Формула изобретения

-(2-карбометок

40

общей формулы

45

СНз CH2CH2R:

где R - CN, СООСН,, отличающийся

тем, что

1,З-диметилпиперидон-4 подвергают

взаимодействию с (-)-(S)- или (.f)-(R)-of-фенилэтиламином с последующим действием на полученный хираль- ный имин соответствующим производным

fxs

x:

ча

-СЪ

«VI

-fo

1- §

-to

-c

-eo

- «TI

h 00

fc- «

Примесь второго знантиомвра

а

I -j f- I ГУ

в

Фиг.З

ШхЮ

-1

/00

60

МО

20

20 0

ба

-W

280

т

320

.

W

V/

Гх/