Способ получения производных 1,2,5-тиадиазола или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей,гидратов или сольватов Советский патент 1988 года по МПК C07D285/10 

Изобретение относится к способу получения производных 1,2,5-тиадиазо- ла общей формулы

А-(СН2)т - г- (СН2)п - NH-v- NHR,

Г

в которой R - водород, с,-Cj-алкил, Q

бензил; га - О или 1; п - 2 или 3;

; - водород, сера, метилен; А - группы«с

т% IJ

й -° -д-в -°« -ф

N-CH5-0- N-CH2-G- .

где Rj и R - С,-С,-алкил или вместе с азотом образуют пиперидиновое, пирролидиновое или тетра- гидропиридиловое кольцо или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, гидратов или соль- ватов.

Цель изобретения - разработка удобного в препаративном отношении способа получения новых производных 1,2,5-тиадиазола, обладающих активностью Н -рецепторных анта гонистов гистамина, которые ингибируют вьщеле- ние желудочной кислоты и являются полезными для лечения пептических язв и других патологических гиперсекреторных состояний.

Пример 1. 3-Амино-А- 3-(3-пи- перидинометилфенокси)пропш1амин6 -1, 2,З-тиадИазол.

А. (3-Пиперидинометилфенокси) пропил этандиимидамид тригидрохлорид.

Суспензия 1-оксида 3-амино-4- 3- (3-пиперидинометилфенокси)пропилами- ,2,5-тиадиазола (17,1 г, 47,0 ммоль) в 450 мл метанола обрабатывается 38 мл концентрированной HCl. Полученный в результате раствор перемешивается в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Концентрирование раствора с последующей азеотроп- Чой отгонкой воды с абсолютным этанолом дает бесцветные кристаллы. Они суспендируются в 200 мл абсолютного этанола, фильтруются и сушатся под вакуумом, давая 16,6 г (82,6%) целеQ

с

J

0

0

5 0

З

Q

вого соединения, т.пл. 205-222°С (разл.). Перекристаллизация из 50%-ной смеси метанола с этилацетато дает аналитический образец, т.пл. 206-216 с (разл.).

Вычислено, %: С 47,84; Н 7,08; N 16,41.

CnH NyO-3HCl.

Найдено, %: С 47,56; Н 7,18; N 16,75.

Б. 3-Амино-4- 3-(3-пиперидиноме- тилфенокси)пропиламино -1,2,5-тиади- азол.

Перемешиваемая суспензия тригидро- хлорида N- 3-(3-пиперидинометилфенок- си)пропил этандиимидамида (2,13 г,

5.0ммоль) (приготовленного в стадии А) в 20 мл диметилформамида (ДМФ) обрабатывается монохлористой серой (2,02 г, 15,0 ммоль) и перемешивается в течение 4 ч. Полученная в результате смесь выливается осторожно

в 200 мл воды и подщелачивается карбонатом калия. Смесь экстрагируется тремя порциями по 50 мл метиленхлори- да и после сушки над сульфатом маг- . ния и концентрирования получается

2.1г темного смолообразного вещества, содержащего продукт. Продукт очищается с помощью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на двуокиси кремния с использованием в качестве подвижной фазы смеси метилеихлорид (100):2-про- панол (10):гидроокись аммония (0,5). Соответствующие фракции дают 0,89 г целевого соединения, которое дает с фумаровой кислотой в н-пропаноле 0,76 г (21,4%) целевого соединения

в виде кристаллической фумаратной соли, т.пл. 187-187,5°С.Жидкостная хроматография под высоким давлением (HPLC) показывает чистоту больше 99%.

Вычислено, %: С 56,27; Н 6,71; N 17,27; S 7,90..

(C H gNsOS). .

Найдено, %: С 56,09; Н 6,36; N 16,98; S 8,08.

Порцию фумарата суспендируют в воде, нейтрализуют карбонатом калия и экстрагируют метиленхлоридом. Ме- тиленхлорид концентрируется, и выкристаллизовывается свободное основание целевого соединения; т.пл. 43- . Часть свободного основания превращается в гидрохлоридную соль, т.пл. 138-140 С.

Вычислено, %: С 53,18; Н 6,83; N 18,24; S 8,35.

С„ H j fOS-HCl.

Найдено, %: С 53,14; Н 6,88; N 18,49; S 8,74.

П р и м е р 2. З-Лмино-4- 2-(5 димeтилaминoмeтнл-2-фyp Lп)мeт штиoJ этиламино 1,2,5-тиадиазол.

А. Гидрат тригидрохлорида (5-диметиламинометнл-2-фурнл)метил- тис этил J этандиимидамида ,

Суспензию 1-оксида 3-амино-4-|2- (З-диметиламинометил-2-фурил)-метил тис этиламино -1,2,5-тиадиазсла (6,59 г 20,0 ммоль) в 200 мл метансл псдсгревают слегка для достижения полисгс растворения, затем обрабатывают 13,3 мл концентриропанной НС1. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч, раствор концентрируется, и остаток растирается с 70 мл абсолютного этанола. Кристаллы собираются фильтрованием и сушатся -под вакуумом, давая 4,3 г (52%) целевого соединения, т.пл. 1б6-169°С (разлож.).

Вычислено, %: С 35,08; Н 6,38; N 17,05; S 7,80.

С,гИг, N50S-3HC1 H O.

Найдено, %: С 34,85; Н 6,24; N 17,45; S 7,97.

Б. 3-Амино-4-| 2- (З-диметиламино- метил-2-фурил)метилтио эти.памино{ - 1,2,5-тиадиазол.

К перемешиваемой суспензии гидрата тригидрохлорида (5-диметил- аминометил-2-фурил)метилтио этил этандиимидамида (12,3 г, 30,0 ) приготовленной на стадии А, в 150 мл ДМФ добавляется 7,2 мл мойохлористой серы (12,1 г, 90 ммоль). После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды приблизительно половина ДМФ удаляется при пониженном давлении. Оставшийся черный раствор выливался в 1 л воды, подщелачивается карбонатом калия и экстрагируется сначала этилацетатом, а затем хлороформом. После сушки над сульфатом магния, фильтрования и концентрирования получают 9,0 г черной смолы, содержащей продукт. Данный продукт очищается с помо1:1ью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на двуокиси кремния с использованием п качестве подвижной фазы с -1еси э птллцетат (100:2) пропанол (10): гидроо1чис С-1ММС1НИЯ (0,5). Соот

а

, 10

15

20

25

30

35

40

45

50

18

ветстпующие фракции дают 1,24 г целевого соединения в виде смолы.

Обработка части данного продукта эквивалентным количеством 2 н.ПС в метаноле дает гидрохлоридную соль целевого соединения.

Вычислено, %: С 41,18; Н 5,76; N 20,02; S 18,33.

C,H,N5.S O-HC1.

Найдено (скорректиров. для 1,65% ), %: С 40,54; Н 5,70; N 19,39; S 18,44.

Обработка продукта эквивалентным количеством циклогексилсульфаминовой кислоты в ацетоне дает циклогексил- сульфаматную соль целевого соединения, т.пл. 93-95°С.

Вычислено, %: С 43,88; Н 6,55; N 17,06; S 19,53.

C,H,,

CbH,NO;jS.

N

Найдено, %: С 43,77; Н 6,17; 17,21; S 19,58.

П р и м е р 3. 3-Амино-4-|2-(5- диметиламинометил-4-метил-2-тиенил) метилтио этил-амино -1, 2, 5-тиадиазсл.

А. Тригидрохлорид (5-диме- тиламинометил-4-метил-2-тиенил)-ме- тилтио этилIэтандиимидамида.

Перемешиваемый раствор 1-оксида 3-амино-4- 2- ;(5-диметиламинометил-4- метил-2-тиенил)метилтио этиламиноЯ- 1,2,5-тиадиазола (17,9 г, 50,0 ммоль), приготовленного согласно сбщей методике, в 500 мл метанола сбрабатьгаают 33,3 мм концентрированной НС1. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь кснцентрируют и избыток воды удаляют с помощью азеотропного концентрирования с абсолютным этанолом, давая почти бесцветный кристаллический остаток. Остаток растирают с 200 мл абсолютного этанола при О С, фильтруют и сушат, получая 16,9 г (80%) целевого соединения, т.пл. 206- (разлож;). Перекристаллизация из 50%-ной смеси метанола и этилаце- тата дает продукт, имеющий т.пл. 210- 221 С (разлож.).

Вычислено, %: С 36,92; Н 6,20; 16,56; S 15,17.

N

C,,H,NjS,,.3HCl.

Найдено, %: С 36,76; Н N 16,97; S 15,54.

Б. 3-Амино-4- 2-(5-диметиламино- ме тил-4-метил-2-тиенил) метил этиламино|-1,2,5-тиадиазол.

К перемешиваемой суспензии тригидрохлорида (5-диметиламинометил51

4-метил-2-тиёнил)метилтио этил этан- диимидамида (6,34 г, 15,0 ммоль), приготовленного на стадии А, в 60 мл ДМФ добавляют 6,1 г (45,0 ммоль) монохлористой серы. После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь выливают в 800 мл воды, подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют не сколько раз 100 мл порциями метилен- хлорида. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют давая 3,4 г черной смолы, содержащей продукт. Продукт очищается с помощью препаративной жидкостной хроматографии под высоким давлением на кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы смеси метиленхлорид (100 :2-пропанол (10):гидроокись аммония (0,5). Дальнейшая очистка достигается с помощью дополнительной жидкостной хроматографии при высоком давлении на кремнеземе с использованием в качестве подвижной фазы смеси метилен- хлорид (100):метанол (2,5):гидроокись аммония (0,5). Соответствующие фракции дают целевое соединение (чистота примерно 98%). Обработка продукта эквивалентным количеством 2 н.НС дает гидрох-поридную соль целевого соединения.

Вычислено, %: С 41,09; Н 5,84; N 18,43; S 25,32.

С,Н, NjS.-HCl.

Найдено (скорректиров. для 0,51% H,), %: С 40,78; Н 5,63; N 18,31; S 25,44.

П р и м е р 4. 3-Амино-4- 3-(3- пирролидинометилфенокси)пропиламино - 1,2,5-тиадиазол.

А. Тригидрохлорид (3-пирро- лидинометиАфенокси) препил этанДиимид- амида.

Суспензия 1-оксида З-амино-4- з- (З-пирролидинтэметилфенокси)пропил- амино -1,2,5-тиадиазола (13,4 г, 38,3 ммоль), полученного по известной методике, в 350 мл метанола обра- батьгоают 25,5 мл концентрированной НС1. Полученный в результате раствор перемешивался в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Концентрирование раствора с последующим азео- тропным удалением воды абсолютным этанолом дало продукт. Кристаллический остаток растирают с 150 мл абсолютного этанола, фильтруют и сушат.

186

давая 10,8 г целевого соединения,

т.пл. 195-203 с (разл.).

Вычислено, %: С 46,55; Н 6,84; N 16,97.

С сН-15 50-ЗНС1.

Найдено, %: С 46,55; Н 6,93; N 16,93.

Б. З-Амино-4- 3-(3-пиppoлидинo- мeтилфeнoкcи) пропиламино -1,2,5-тиа- диазол.

Перемешиваемая суспензия тригидро- хлорида (3-rтаppoлидинoмeтилфeнo- кcи)пpoпил этaндиимидaмидa (8,25 г 20,0 ммоль), полученного на стадии А, в 80 мл обрабатывается монохлористой серой (5,4 г 40,0 ммоль и перемешивается в атмосфере азота в течение 3 ч. Концентрирование реакционной смеси дает темную смолу, которая суспендируется в 500 мл воды, подщелачивается карбонатом калия и экстрагируется тремя порциями по 100 мл метиленхлорида. Экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, давая 7,5 г темной смолы, содержащей продукт. Продукт очищается с помощью препаративной жидкостной хроматографии при высоком давлении на кремнеземе с использованием смеси метипенхлорид (100):2-про- панол (5):гидроокись аммония (0,5) в качестве подвижной фазы. Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяются и концентрируются, давая l,64 г (24,4%) очищенного целевого продукта. Обработка продукта в абсолютном этаноле эквивалентным количеством 2 Н.НС1 дает гидрохлоридную соль целевого соединения (1,13 г): т.пл. 138-140 С.

Вычислено,%: С 51,95; Н 6,54; N 18,93; S 8,67.

C gHjjNjOS-HCl.

Найдено, %: С 51,97 Н 6,36; N 18,63; S 8,76.

П р и м е р 5. З-Амино-4- 3-(3- пиперидинометилфенокси) пропиламино) - 1,2,5-тиадиазол.

Данный пример является вариацией примера 1, стадии В, в которой используется меньшее количество монохлористой серы и более короткое время реакции.

К перемешиваемой суспензии тригид- рохлорида N- 3-(3-пиперидино 1етилфе- нокси)пропилЗэтандиимидамида (12,08 г 28,3 ммоль) в 120 мл ДМФ добавляют монохлористую серу (7,64 г.

7

56,6 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 3 ч. ДОФ удаляется при пониженном давлении, оставляя черную смолу, которая суспендируется в воде, подщелачивается карбонатом калия и экстрагируется 3x100 мл порциями метиленхлорида. Объединенные экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до черной смолы. Данная смола очищается с помощью препаративной жидкостной хроматографии при в lICoкoм давлении на двуокиси кремния с использованием смеси метилен- хлорид (100):2-пропанол (5):гидроокись аммония (0,5) в качестве мобильной фазы. Соответствующие фракции дают 3,1 г целевого продукта в виде темного масла, которое дает с фумаровой кислотой в н-пропаноле 2,66 г (23,2%) целевого соединения в виде кристаллической фумаратной соли, т.пл. 186-186,5 С. HPLC показывает чистоту 99%.

Вычислено, %: С 56,27; И 6,71; N 17,27; S 7,90.

(С,, ), .

Найдено, %: С 56,27; Н 6,96; N 17,31; S 7,98.

П р и м е р 6. 3-Амино-4- 3-(3- пиперидинометилфенокси)пропиламино- 1,2,5-тиа Диазол.

По примеру 1, стадии Б используется двухлористая сера вместо монохлористой серы.

К перемешиваемой суспензии тригид рохлорида N-L3-(3-пиридинометилфено- кси)пропип этандиимидамида (854 мг,

2 ммоль) в 6 мл ТМФ в атмосфере азо- I

та на ледяной бане добавляют двухло- ристую серу (206 мг, 2 ммоль) в 2 мл Д11Ф. Реакционная смесь перемешивается при температуре окружающей среды и получается целевое соединение.

П р и м е р 7. 3-Метиламино-4- 3- (З-пиперидинометилфенокси)пропилами- ,2,5-тиадиазол.

А. Тригидрохлорид Н-метил-Ы (З-пиперидинометилфенокси) пропил - этандиимидамида.

Суспензия 1-окиси З-метиламино-4- 3-(3-пиперидинометилфенокси)-пропил аминоЗ,2,5-тиадиазола (4,13 г 10,9 ммоль) в 95 мл метанола обрабатывается 7,2 мл концентрированной НС После перемешивания и при температур окружающей среды в течение 3 ч раствор концентрируется, и остаток расти188

рается с ацетоном, фильтруется и сушится, давая 4,35 г (90,4%) продукта. Образец перекристаллизовыпается из водяного изопропилового спирта, давая целевое соединение, т.пл. 207-225°С (разл.).

Вычисле1:о, %: С 49,03; Н 7,33; N 15,89.

c:,8Hj,N50-3HCl.

Найдено (скорректирован, для 0,94% . Н.0), %: С 49,37; Н 7,35; N 15,71.

Б. 3-Метиламино-4- 3-(3-пиперидино- метилфенокси)пропиламино -1,2,5-тиаиазол.

Смбсь тригидрохлорида N-MeTHJi-N - З-(З-пиперидинометилфеиокси)-пропил этандиимидамида (3,74 г, 8,47 ммоль), полученного на стадии А, 34 мл метиленклорида и 3,5 мл триэтиламина обрабатывается N,N -тиобисфталимидом (;Т№ сольват) (3,36 г, 8,46 ммоль) и перемешивается в течение 1 ч. Смесь промывается 30 мл 10%-ной гидроокиси

калия, сушится сульфатом магния, фильтруется разбавляется толуолом и концентрируется, давая 3,6 г продукта. Продукт очищается с помощью мгновенной хроматографии на 90 г

силикагеля (230-400 меш.) с использованием смеси этилацетата и метанола (95:5) в качестве эшоента, давая 1,9 г (62%) целевого соединения. Обработка продукта эквивалентным количеством

водной ИС1 в 1-пропаноле дает гидро- хлоридную соль целевого соединения, т.пл. 163,5-164,5 С.

Вычислено, %: С 54,32; Н 7,04; N 17,60; S 8,06; Cl 8,91.

C,gH2,N50S HCl.

Найдено, %: С 54,35; Н 7,07; N 17,64; S 8,36; Cl 8,86.

П р и м е р 8. 3-Бензиламино-4- 3- (З-пиперидинометилфенокси)пропиламиHoJ-1,2,5-тиадиазол.

А. Тригидрохлорид К-бёнзил-К -ЦЗ- (3-пиперидинометилфеноксц)пропил2- этандиимидамида.

Суспензия 1-окиси 3-бензиламино- 4 З-(З-пиперидинометилфенокси)-про- пиламино }-1,2,5-тиадиазол (5,14 г, 11,3 ммоль), полученной согласно известному способу, в 100 мл метанола

обрабатывается 7,55 tisi концентрированной НС1. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч, раствор концентрируется, и остаток растирается с ацетоном, фильт

914

руется и сушится, давая 5,16 г (88%) целевого соедине ния, т.пл. 187- 205 С (разлож.).

Вычислено, %: С 55,75; Н 7,03; N 13,55; С1 20,57.

Cj4H,,N50-3HCl.

Найдено, %: С 5А,88; Н 6,75; N 13,33; С1 20,20.

Б. 3-Бензиламино-4- З-(3-пипериди- нометилфенокси) пропнламино -1,2,5- тиадиазол.

Смесь тригидрохлорида М-бензил-Н - з-(З-пиперидинометилфенокси)-пропил этандиимидамида (4,73 г, 9,16 ммоль), полученного на стадии А, 45 мл мети- ленхлорида и 3,8 мл триэтиламина обрабатывается N,N -тиобисфталимидом (ДМФ сольват) (3,64 г 9,16 ммоль) и перемешивается в течение 1 ч. Смесь промывается 44 мл 10%-ной КОН, сушится сульфатом магния, фильтруется, разбавляется толуолом и концентрируется. Остаток хроматографируется с помощью мгновенной хроматографии на 110 г силикагеля (230-400 меш) с использованием этилацетата в качестве элюента, давая 3,1 г (77%) целевого соединения. Обработка продукта эквивалентным количеством водной НС1 в 2-пропаноле дает гидрохлоридную соль целевого соединения, т.пл. 138-141 С.

Вычислено, %: С 60,80; Н 6,80; N 14,77; S 6,76; С1 7,48.

C,, N505-НС1.

Найдено, %: С 60,53; Н 6,64; N 14,99; S 6,91; С1 7,47.

П р и м е р 9. 3-Амино-4- 3-(3- пиперидинометилфенокси)пpoпилaминoJ - 1,2,5-тиадиазол.

По примеру 1, стадии Б используют N,N -тиобисфталимид вместо монохлористой серы.

Смесь тригидрохлорида .(3-пи- перидинометилфенокси)пропил -этандиимидамида (27,3 г, 64,0 ммоль) полученного в примере 1, на стадии А, 250 мл метиленхлор1ада и 26,6 мл (192,0 ммоль) триэтиламина обрабатывалась порциями N,N -тиобисфталимидом (ДМФ сольват) (25,4 г, 64,0 ммоль). После перемепшвания при температуре окружающей среды в течение 1 ч, смесь промывают 120 мл 20%-ной КОН, суша.т-сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, затем ее берут в 1-пропанола и 10,7 мл 6 Н.НС1, обрабатывают обесцвечивающим углеродом и фильтруют через целит. Данный

1810

раствор концентрируется до 100 мл объема разбавляется 175 мл сухого 1 пропанола и хранится при , давая 20,2 г (82,1%) кристаллической гидро- хлоридной соли целевого соединения, т.пл. 137-138°С.

Вычислено, %: С 53,18; Н 6,83; N 18,24; S 8,35. С„ H j yOS-HCl.

Найдено, %: С 52,78; Н 6,74; N 18,52; S 8,66.

Пример 10. 3-Амино-4- 3-(3- пирролидинометилфенокси)пропиламино - 1,2,5-тиадиазол.

По примеру 4, стадии В используют N,N -тиобисфталимид вместо монохлористой серы.

Смесь тригидрохлорида Ы-ГЗ-(3-пир- poлидинoмeтилфeнoкcи)пpomlпJ-этандиимидамида (22,0 г, 53,0 ммоль), полученного в примере 4 на стадии Л, 200 мл метиленхлорида и 22 мл триэтиламина обрабатывают N,N -тиoбиcфтaлими- дом (ДМФ сольват) (21,2 г, 53,0 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч смесь промывают 100 мл 20%-ной КОН, сушат сульфатом магния, фильтруют, разбав- ляют 100 мл толуола и концентрируют. Продукт обрабатывается одним эквивалентом, водной НС1 в 1-пропаноле, давая 13,2 г (67%) гидрохлоридной соли целевого соединения, т.пл. 135-137 С. Вычислено, %: С 51,95; Н 6,54; N 18,93; S 8,67.

CteHz NjOS-HCl.

Найдено. %: С 51,92; Н 6,55; N 19,30; S 9,06.

П р и м е р 11. 3-Амино-4-{2-С(5- диметиламинометил-3-тиенил)метилтио этиламино -1,2,5-тиадиазол.

А. Тригидрохлорид (5-диметил- аминометил-3-тиенил)метилтио) этил1- этандиимидамида.

Суспензия 1-окиси 3- амино-4- 2- (5-диметиламинометил-3-тиенил)-метил- тио этиламино -1,2,5-тиадиазола (7,8 г, 22,6 ммоль), полученной согласно из- вестному способу, в 150 мл метанола обрабатывается 15,0 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч раствор концентрируется и остаток растирается с 1-

пропанолом, фильтруется и сушится,

давая 7,38 г (80%) продукта. Образец продукта перекристаллизовывается из смеси метанола и ацетона, давая це11о 1

левое соединение, т.пл. 190-205°С (разл.),

Вычислено,%: С 35,25; И 5,92; N 17,13.

С,Н, ЗНС1.

Найдено,%: С 35,03; Н 5,93; N 17,39.

Б. 3-Амино-4- 2-(5-диметиламино- метил-3-тиенил)метилтио этиламино - 1,2,5-тиадиазол.

Смесь тригидрохлорида диметиламинометил-3-тиенил)-метил- тио 1 этил этаидиимидамида (6,13 г, l5,0 ммоль), полученного на стадии А 60 мл метиленхлорида и 6,3 мл три- этиламина обрабатывается N,N -тиобис фталимидом (Д11Ф сольватом) (5,96 г, 15,0 ммоль) и перемешивается п течег ние 1 ч. Смесь промывается 100 мл 10%-ной КОН, сушится над сульфатом магния, фильтруется, разбавляется толуолом и концентрируется, давая 5,1 продукта. Обработка продукта 0,5 молярным эквивалентом фумаровой кислоты в 1-пропаноле дает соль фумаровой кислоты указанного соединения, т.пл. 141-143 с. Я11Р-спектр в flllCO-dg показывает присутствие приблизихельно 0,12 моль 1-пропанола.

Вычислено, %: С 43,68; Н 5,61; N 17,75; S 24,38.

(,,N,S)-C4H404 0,12CjH50.

Найдено, %: С 43,4 1; Н 5,53; N 17,54; S 24,24.

П р и м е р 12. 3-Лмино-4- 2-(5- пиперидинометил-3-тиенил)метилтио этиламино -1,2,5-тиадиазол.

А. Тригидрохлорид N-|2-(5-пипepи динoмeтил-3-тиeнил)мeтилтиoJэтил - этaндиимидaмидa.

Суспензия 1-окиси 3-амино-4-(2- (5-пиперидинометил-3-тиенил)-метил- тио этил амин о| -1,2,5-тиадиазола (6,1 г, 15,8 ммоль), полученного по известному способу, в Вб мл метанола обрабатывается 10,5 мл концентрированной НС1. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч, раствор концентрируется, остаток растирается с 50 мл 1-пропанола, фильтруется и сушится, давая 5,86 г (83%) продукта. Образец пере- кристаллизовыпается из смеси метанол и ацетона, давая целевое соединение, т.пл. 201-214°С (разл.).

Вычислено, %: С 40,13; 1 6,29; N 15,60; S 1А,29.

C,5Hj5f rS, .ЗНС1.

19518 2

вдено, ,: С 39,97; Н 6,47;

о D . С 1 Л . J

N 15,28; s l4,63.

Б. 3-Амино-4-{2-(5-пиг1еридино- метил-3-тиенил)метилтио этиламино - 1,2,5-тиадиазол.

Смесь тригидрохлорида (5- пиперидинометил-3-тиенил)метил-тио этил1этандиимидамида (5,17 г,

11.5ммоль), полученного на стадии А, 48 мл метиленхлорида и 4,8 мл три- этиламина обрабатывается Н,н -тиобис- фталимидом (ДМФ сольватом) (4,57 г

5 11,5 ммоль) и перемешивается в течение . Смесь промывается 90 мл 10%-ной КОН, сушится над сульфатом магния, фильтруется, разбавляется толуолом и концентрируется, давая

0 4,5 г продукта. Обработка продукта одним эквивалентом циклогексилсуль- фамииовой кис;тоты в метсчиоле дает циклогексилсульфаматную соль целевого соединения, т.пл. 142-143 С.

5 Вычислено, %: С 45,96; Н 6,61; N 15,31; S,. 23,38.

C,jHj5N5Sj-C6H,5NOjS. Найдено, %: С 45,61; Н 6,41; N 15,46; S 23,48.

0 Пример13. З-Амино-4- 3-(6- пиперидинометил-2-п1:ридилокси)пропил- амино -1,2,5-тиадиазол.

А. З-Амино-4- 3-(6-пиперидинометил- 2-пирид1Шокси)пропиламино) -1 , 2, 5-тиадиазол 1-оксид.

Раствор 3-(6-пиперидинометил-2- пиридилокси)пропиламина (4,65 г

18.6ммоль), полученного согласно из- весттюму способу, в 50 мл метанола

д вводится в реакцию с 3-ам1шо-4-меток- си-1,2,5-тиадиазол 1-оксидом (2,74 г 18,6 ммоль), давая раствор, содержащий З-амино-4- З-(6-пиперидинометил- 2-пиридилокси) пропиламино -1 ,2,5- тиадиазол 1-оксид. ОчищенньпЧ образец плавится при 145-147 С.

Б. Тригидрохлорид (6-пипериди- нометил-2-пиридилокси)пропил -этанди- имидамида.

Метанольный раствор продукта, полученного на стадии А, разбавляется до 100 мл и добавляется 12,4 мл концентрированной НС1. Раствор перемешивается при температуре окружающей среды в течение 18 ч, концентрируется, остаток растворяется в 80 мл РОДЫ и экстрагируется два раза метлленхлоридом. Водный слой концен1рируется, обрабатывается н-пропанолом и концентрирует5

0

ся под глубоким вакуумом, давая целевое соединение в виде пены.

С. З-Амино-4- 3-(6-пиперидиномети 2-пиридилокси)пропиламин -1,2,5- тиадиазол.

Смесь неочищенного продукта, полученного на стадии Б, в 80 мл метилен хлорида, содержащая 7,69 мл триэтил- амина, обрабатывается М,Ы -тиобис- фталимидом (ДИФ сольватом) (7,35 г, 18,5 мноль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч, смесь промывается 50 мл 4 н. гидроокиси натрия, водой, насыщается водным раствором хлористого натрия, сущится над сульфатом натрия, фильтруется и упаривается при пониженном давлении,давая неочищенный продукт. Продукт очищается с помощью мгновенной хроматографии на 100 г силикагеля (230-400 меш) с использованием смеси этилацетат-мета- нол (95:5) в качестве элюента. Давая 3,63 г целевого соединения в виде вязкого масла. Обработка продукта одним эквивалентом циклогексилсуль- фаминовой кислоты в ацетоне, дает циклогексилсульфаматную соль целевого соединения, т.пл. 125,5-131 С.

Вычислено, %: С 50,07; Н 7,07; N 18,58; S 12,15.

CibHj NgOS-CeH NO S.

Найдено, %: С 50,01; Н 7,03; N 18,54; S 12,14.

П р и м е р 14. 3-Лмино-4- 3-(6- диметиламинометил-2-пиридилокси)про- пиламино -1,2,5-тиадиазол.

Метанольный раствор 3-(6-диметил- аминометил-2-пиридилокси)-пропилами- на, полученного согласно известному способу, вводится в реакцию с 3-ами- но-4-метокси-1,2,5-тиадиазол 1-оксидом согласно общей методике и получающийся З-амино-4- 3-(6-пиперидино- метш1-2-пиридилокси) пропиламино - 1,2,5-тиадиазол 1-оксид последовател но вводится в реакцию по примеру 1, стадия А или по примеру 1, стадия Б, или по примеру 10 получается целевое соединение.

Пример 15. 3-Лмино-4-|2-(6- диметиламинометил-2-пир11дил) метил тио этиламино -1,2,5-тиадиазол.

Суспензия З-амино-4- (6-димети аминометил-2-пиридил)-метилтиоП этил1

амино -1,2,5-тиадиазол 1-оксида последовательно вводится в реакцию по примеру 1, стадия А или по примеру 1

стадия Б, или по примеру 10 получается целевое соединение.

Пример 16. З-Амино-4- 3-(4- пипepидинoмeтил-2-пиpидилoкcи) пропил- аминоЗ-1,2,5-тиадиазол.

A.3-(4-пиперидинометил-2-пириди- локси)пропиламин.

Получают 3-(6-пиперидинометил-2- пиридилокси)пропиламина по известному способу за исключением того, что 2-хлор-6-метилпиридин, заменяют 2- бром-4-метилпиридином, получают целевое соединение в виде масла.

Вычислено, %: С 67,44; Н 9,30; N 16,85.

С„Н„Н,0.

Найдено, %: С 67,54; Н 8,98; N 16,55.

Б. З-амино-4- 3-(4-пиперидино- метил-2-пиридилокси) пропиламино - 1,2,5-тиадиазол 1-оксид.

Раствор продукта стадии А (6,5 г, 26,0 ммоль) в 90 мл метанола вводит- ся в реакцию с 3-амино-4-метокси-1,2, 5-тиадиазол 1-оксидом (3,84 г, 26,0. ммоль), получают 6,33 г продукта. Перекристаллизация из смеси метанола и ацетонитрила дает целевое соединение, т.пл. 154-158 С.

Вычислено, %: С 52,73; Н 6,64; N 23,06; S 8,80.

.

Найдено, 7,: С 52,72; Н 6,30; N 23,32; S 8,74.

B.Тригидрохлорид (4-пипepи- динометил-2-пиридилокси) пропил -зтан- диимидамида.

Продукт стадии Б (5,0 г, 13, 7 ммоль) растворяют в 80 мл метанола и обрабатывают 9,1 мл концентрированной НС1. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 4,5 часов раствор упаривают досуха при пониженном давлении,получают целевое соединение.

Г. 3-Амино-4- 3-(4-пиперидиноме- тил-2-пиридилокси)пропиламино -1,2,5- тиадиазол.

Смесь продукта, полученного на стадии В, в 50 мл метиленхлорида и 5,7 мл тризтиламина обрабатывается Ы,М -тиобисфталимидом (ДМФ сольватом)

55

5,44 г, 13,7 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч смесь промывается 40 мл 4 н. NaOH, водой, насьш1ен- ным водным раствором NaCl, сушится над сульфатом натрия, фильтруется

Ib

и упаривается при пониженном давле- давая иеочищемный продукт. Прении,

дукт очищается с помощью г-1гновенной хроматографии на 90 г силикагеля (230-400 меш) с исполр зованием смес этиланетата с метанолом (96:4) в качестве элюента, давая 3,44 г целевого соединения в виде вязкого масла, Обработка продукта одним эквивалентом циклогексилсульфаминовой кислот в ацетоне дает циклогексилсульфамат целевого соединения, т.пл. 124,5- .

Вычислено, %: С 50,07; Н 7,07; N 18,58; S 12,15.

CiGH,,,NO,S.

Найдено, %: С 30,47; Н 7,12; М 18,33; S 11,87.

П р и м е р 17. З-Лмино-4- 3- З- (1,2,3,6-тетрагидро-1-пиридил)мeтил фeнoкcиЗпpoпилaминo -1,2,5-тиадиазо

По примеру 15 за исключением тог что используемый в нем 3- 6-пиперид нометил-2-пиридилокси)пропиламино заменяется эквивалентным количество (l ,2, 3,6-тетрагидро-1-пиридил) метилфенокси пропиламином, получают 2,31 г продукта. Кристаллизация из толуола дает целевое соединеГгие, т.пл. .99,5-104°С.

Вычислено, %: С 59,10; Н 6,71; N 20,27; S 9,28.

С,.

Найдено (скорректировано для 2,1 ),%: С 58,78; И 6,71; N 19,90; S 9,26.

Определение желудочной антисекреторной активности в желудочной фистле крыс.

Самцы крыс разновидности Long Eva весом около 240-260 г используются во время имплантации канюли. Конструирование и имплантация канюли из нержавеющей стали во внутреннюю стеку переднего отдела сложного желудк осуществляются по известному способ Конструируются компонен-.ы фистулы и осуществляется процолура операции После операции животных содержат индивидуально Н клетках с твердым дно посыпанным опилками, им дают пищу и воду по потребности в Te-jetnie всего периода выздоровления. В течение по крайней мере 15 сут после процедуры операции животных не используют для целей опыта.

Животных держат голодньсии, но да им воду по потребности в течение

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

1816

20 ч до того, как начнется процедура испытания. Непосредственно перед сбором канюля открывается и желудок промывается осторожно 30-40 мл теплого физиолопгческого раствора или дистиллированной воды для удаления какого- либо остаточного содержимого. Затем в канюлю ввинчивается катетер на место закрывающей пробки и крыс помещают в прозрачную пластиковую прямоугольную клетку, размером 40 см длиной, 15 см шириной и 13 см высотой. Дно клетки имеет щель приблизительно 1,5 см шириной и 25 см длиной, сбегающую к центру, для приспособления катетера, которьп1 прикрепляется через нее. TaKiiM образом, крыса не стеснена 3 действиях и может двигптт ся свободно по клетке во время периодов сбора. В остальном анализ осуществляется по известному способу.

Желудочные вьщоления, собранные в течение первого часа после промывания желудка, отбрасываются, так как они могут быть загрязненными. Для оценки орального назначения катетер затем удаляется из канюли и заменяется завинчивающейся пробкой. Орально вводится вода (2 мл/кг) с помощью желудочной интубации, и животное возвращают в клетку на 45 мин. После этог о периода времени завинчивающаяся пробка удаляется и заменяется катетером, к которому подсоединяют небольшую пластиковую пробирку для сбора желудочных выделений. Собирают 2часовую пробу выделений (это представляет собой контрольную секрецию), катетер удаляют и заменяют завинчивающейся пробкой. Теперь орально вводят испытываем е лекарство в объеме 2 мл/кг с помощью желудочной интубации. Через 45 мин пробку снова удаляют, заменяют катетером, соединенным с небольщой пластиковой пробиркой, и собирают еще одну 2-часовую пробу. Выделения во второй пробе сравнивают с выделениями контрольной пробы для того, чтобы определить эффект испытываемого лекарства.

Для парэнтеральной оценки испы- тываем111х соединений животному инъецируют интраперитонально или подкожно носитель испытываемого соединения в объеме 2 мл/кг сразу же после отбрасывания начального 60-минутного сбора. Собирают двухчасов по пробу (контрольная секреция) и животному

инъецируют или интраперитонально или подкожно испытываемое соединение в объеме 2 мл/кг. Собирают дополнительную 2-часовую пробу, и ее выделения сравнивают с выделениями контрольного периода для определения эффекта лекарства.

Пробы центрифугируют и помещают в проградуированную центрифужную трубку для определения объема. Измеряют титруемую кислотность с помощью титрования одномиллилитрового образца до рН 7,0 0,02 н. гидроокисью натрия с использованием Автобиурета и Электрометрического рН-метра (радиометр) . Выход титруемой кислоты вычисляется в микроэквивалентах путем умножения объема в миллилитрах на концентрацию кислоты в миллиэквивален- тах на литр.

Результаты выражаются в виде инги- бирования в процентах по сравнению с контрольными данными. Вычерчивают кривые ответной дозы и вычисляют вели чины с помощью анализов регрессии. Для каждого уровня доз используют по крайней мере три крысы, и для определения кривой ответной дозы используются минимум три уровня дозировок.

в таблице приведена желудочная антисекреторная активность в желудоч ной фистуле крыс.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,2, 5-тиадиазола общей формулы

{CH2)m-z-lCH2)n-NHv NHBt

NV

R, - водород, С -С -алкил, бензил;

О или 1; 2 или 3; кислород, сера, метилен;

m п

Z

,А

- группы

Vпз

N-cH2-n|-;

,-О-,

где Rj и R - C-Cj-алкил или

вместе с азотом образу-i ют пиперидиновое, пир- ролидиновое или тетра- гидропиридиловое кольцо; или их нетоксичных фармацевтически приемлемых солей, гидратов или соль- ватов, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 1,2,5-тиа- диазола (ПТ) общей формулы I X-C N-S-N C-NHR,, где R,H; С,-Сз-ал- кил, бензил, Х-группа: -Щ{-(С}{)-2- (CHj)-A, при , Z кислород, сера, метален; А - группа: -f CH -NRjRji-f CH2-NR2B3-CjH -CH -NR Rj; CH2NR2R3 (Rj и Rj CiCfanKHn или R R, N-пиперидил, пирролидинил, тетрагидропиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, ингибирующих выделение желудочной кислоты, что может быть использовано в медицине. Цель - разработка нового способа по- .лучения новых активных соединений. Процесс ведут последовательно: а) реакцией соединения общей формулы II X - (0)-CH- C-NHR,, где X иК,- см. вьше, и сильной минеральной кислоты в среде инертного растворителя при комнатной температуре, б) обра- боткой полученного соединения либо моно- или дихлористой серой, либо N,N -тиобисфталимидом при молярном соотношении 1:(1-3) в среде инертного растворителя при 0-20 Ci Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, гидрата или сольва- та. Новые ПТ в дозе ,094- 0,77 мкмоль/кг ингибирутот выделение желудочной кислоты на 4,5 - 37% (против ,48 нкмоль/кг для циметиди- на). 1 табл. СО со :л эо

Цимет1адин

По примеру 1

3,481,0

(1,68-5,75)

0,094 37

(0,043-0,.0)

0,774,5

(0,45-1,4)

: 35 А-(сн2)ш- -(CH2ln-NH.NHR,

Igl

5

где R,ra,n,z и А имеют указанные зна- 40 чения;

подвергают взаимодействию с сильной минеральной кислотой в инертном растворителе при комнатной температуре с Последующим взаимодействием полученного соединения общей формулы

NHR,

45

A-(CH2)ni-Z-(CH2)n-NH-C -С - дивррительмые имтерп.оны.

A-(CH2)ni-Z-(CH2)n-NH-C -С NH NH

где R|,ra,n,z и А имеют указанные значения;

с монохлористой или дихлористой серой, или JJ,N -тио-бисфталимидом при их молярно соотношении 1:1-3 в

среде инертного растворителя при температуре от О С до комнатной с последующим выделением целепого продукта в свободном виде или в ииде соли, гидрата или сольвата.