Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их солей Советский патент 1988 года по МПК C07D487/04 A61K31/4375 A61P31/04 

Описание патента на изобретение SU1442075A3

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,8-наф- тиридина общей формулы

соон

RI-NH

где RYjRj и R - одинаковые или различные и каждый представляют собой водород или (Cf-С,;-)-алкил, или их содей, которые обладают бактерицидной активностью и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является способ получения новых производных 1,8-наф- тиридина, обладающих более высокой активностью по сравнению со структурными аналогами, обладающими тем же видом активности.

Пример 1. Т-(3-Амино-1-пирро- лидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- карбоновой кислоты гидрохлорид (1).

Этиловый эфир 2-Гб-(3-ацетилами- но-1-пирролидинил)-2-хлор-5-фторникотиноил J-3-циклопропиламиноакриловой кислоты (0,4 г) в диоксане (5 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной- температуре с 60%-ным гидридом натрия (45 мг), После отгонки растворителя при пониженном давлении к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют -хлороформом. Экстракты осушают йад сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток пере- кристаллизовывают из этанола, получают этиловый эфир 7-(3-ацетил-амино-1- пирролидинил)-1-цикло пр опил-6-фт ор- 1,4-дигидро-4-оксо-1 В-нафтиридйн-З- карбоновой кислоты (0,25 г), т.пл, 246-248 с.

Смесь указанного сложного эфира (0,25 г) и 20% хлористоводородной кислоты (5 мл) кипятят 10 ч с обратным холодильником. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, к остатку добавляют этанол. Осадок отфильтровывают и получают 0,19 г соединения (1). Т.пл. 275-280°С (разл.)

Пример 2. 1-Циклопропил-6- фтор-7-(3-метиламино-1-пирролидинил) 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин 3-карбоновой кислоты гидрохлорид (2)

Этиловый эфир 2-{6- 3-(Ы-ацетил- метиламино)-1-пирролидинил 2-хлор-5

5

0

5

30

0

40

5

5

Д5

0

фторникотиноил -3-циклопропиламиноак- риловой кислоты (2,5 г) в тетрагидро- фуране (10 мл) перемешивают при с н-бутиллитием (2,1 мл 20%-ного раствора в гексане) в течение 30 мин, Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1 с получением этилового эфира 1-циклопропил-6-фтор-7- -tЗ-(N-aцeтш Iмeтилaминo)-1-пиppoлиди- нил -1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтири - дин-3-карбоновой кислоты (1,44 г)| т.пл. 203-204°С (этанол).

Указанный сложный эфир (1,34 г) обрабатываю- по методике примера 1 с получением соединения (2) (900 мг), т.пл. 284-289°С (разл.) (вода-этанол).

Пример 3.. 7-(3-Aминo-4-мeткл- 1-пиppoлидинил)-1-циклoпpoпил-б- фтop-1 ,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтири- дин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (стереоизомеры А и В) (3).

Этиловый эфир 2-Сб-(3-ацетш1амино- 4-метил-1-пирролидинил)-2-хлор-5- фторникотиноил -3-циклопропиламиноак- риловой кислоты (4,53 г) в т-бутаноле (20 мл) перемешивают при комнатной температуре с т-бутилатом калия (1,34 г) в течение 1 ч.

После отгонки растворителя при пониженном давлении к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракты промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, а затем водой и осушают над безводным сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток хроматографируют на силикагеле с получением трех фракций.

Фракция (а): стереоизомер А (1,2 г); фракция (в): смесь стерео- :изомера В и небольшого количества стереоизомера А (2,8 г); фракция (с): стереоизомер В (0,1 г).

Каждую из фракций (а) и (с) пере- кристаллизовывают из этанола-изопро- пилового эфира с получением стерео- изомера А, т.пл. 280-282°С, и стерео- изомера В, т.пл. 209-210°С, этилового эфира 7-(3-ацетиламино-4-метш1-1-пир- ролидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- дигидро-4-OKCo-l,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты соответственно.

Смесь сложного эфира (стереоизомер А) (0,97 г) и 20% хлористоводор од- ной кислоты (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После отгонки при пониженном давлении

к остатку добавляют этанол, отфильтровывают осадок и перекристаллизовы- вают из смеси воды-этанола с получением 7-(3-амино-4-метил-1-пиррол щи- нкп)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-оксо-1,8-йафтирйдин-3-карбоновой кислоты гидрохлорида (0,57 г), соответствующего стереоизомеру А, т.пл, 234-238°С (разл.); ЯМР () , f : 1,32 (ЗН, n, Гц, СНз), 7,42 (1Н, д, Гц, ); 8,40 (1Н, с,Су-Н) Аналогично обрабатывают кислотой фракцию (в) (2,8 г) с получением сое10

течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 с получением соединения 5 в виде сте реоизомеров.

Стереоизомер А (5/4 гидрат) (0,23 г), т.пл. 263-267 0 (раэл.), ЯМР (NaOD-Dj6), «f: 1,29 (ЗН, д, J- 6 Гц, CHj) 7,74 (1Н, д, J-13 Гц, Су-Н); 8,39 (1Н, с, Cj-H) и смесь стереоизомера А и В (2 гидрат) (0,78 г), т.пл. 205-208 С и 241- 244°С (разл.). Соотношение , по данным ЖХВД-анализа. ЯМР стереодинения (3) в виде смеси стереоизоме-.,g изомера В (NaOD-Dj О), tf: 1,28 (ЗН, ров А и В в соотношении 6 и 94% соответственно, по данным ЖХВД-анализа. Выход 2,02 г. Т.пл. 270-278 С (разл.) flMP (DjO), с : 1,32 (ЗН, д,Л Гц, СН); 7,38 (1Н, д, Л-13 Гц, Сд-Н); 8,41 (1Н, с, ).

.П р и м е р 4. 7-(3-Амино-2-метш1- 1-пирр олидинил)-1-диклопропил-6-фтор- 1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-Зкарбоновой кислоты падрохлорид (сте- 25 хлор-5-фторникотинокп -3-циклопропш1- реоизомеры А и В) (4). .аминоакриловой кислоты (2,26 г).

Смесь этилового эфира 2-Гб-(3-ацед, Гц, СНз) 7,70 (1Н, д, J 13 Гц, CS-H); 8,39 (1Н, с, Cj-H),

П р и м е р 6. 7-(3-Амино-3-метш1- 1-пирролидинил)-1-1-циклопропил-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтири- дин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (6).

Смесь этилового эфира 2-Сб-(3-аце- тиламино-З-метил-1-пирролидинил)-2карбоната калия (830 мг) и диметил- формамида (10 мл) перемешивают 1 ч при 150°С, Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 с получением соединения (6) (5/4 гидрат) (0,71 г), т.пл. 285-287 с (разл.). ЯМР (DJО),/: 1,74 (ЗН, с, СНз), 7,45 (1Н, д, Гц, CS-H); 8,42 (1Н, с, Сц-Н).

тиламино-2-метил-1--пирролидинил )-2- xлop-5-фтopникoтинoшIЗ-3-циклoпpoпил- аминоакриловой кислоты (2,26 г),1,8- диазабицикло (5.4.0)ундекана-7 (ДБУ)„ (910 мг) и ксилола (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение часа. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 с получением соединения (4) в виде двух стереоиэо- меров;

Стереоизомер А (3/2 гидрат) (01,34 г), т.пл. 215-217°С, ЯМР (NaOD- Djb ),4A 1,03 (ЗН, д, Гц, СНз), 7,63 (1Н, рд, Гц, Cj-H)-, 8,32 (1Н, с, ) и смесь стереоизомеров А и В (3/2 гидрат) (0,94 г); т.пл. 276-280 с (разл.) .(А:В)в1:4, по данным ЖХВД-анализа). ЯМР стер оизоме- .ра В (NaOD-Rjj), « : 1,17 (ЗН, д, J 6 Гц, СНз); 7,75 (1Н, д, Гц, Cj-H),- 8,33 (1Н, с, Ci-H).

Этил-2- 2-хлор-5-фтор-6-(4-метил- 3-метиламино-1-пирролидинил)никотино- ил -3-циклопропш1аминоакрилат (2,12 г) в диоксане (10 мл) перемешивают гфи комнатной температуре с 60%-ным гид- :РИДОМ натрия (480 мг) в течение 1ч, Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. с получением соединения (7) (5/4 гидрат) (1,03 г).

т.рл. 258-277 С (разл.), ЯМР (NaODП р и м е р 5. 7-(4-Амино-2-метил1-пирролидинил)-1-циклопропил-;б-фтор- 50 D,b),cP: 1,07 (ЗН, д, Гц, СН,): 1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3- 2,34 (ЗН, с, N-CH,)i 7,52 (1Н, д,

Гц, Cj-H); 8,27 (1Н, с, ).

- П р и м е р 8. 7-(3-Амино-4-этил- gg пирролидинил)-1-циклопропш1-6-фтор- ;1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З- карбоновой кислоты гидрохлорид (8), Этил-2-Сб-(3-амино-4-этил-1-пирро-.

кйрбоновой кислоты гидрохлорид (сте- реоизомеры А и В) (5).

Смесь этилового эфира (3-аце- тиламино-5-метил-1-пирролидинил)2- хлор-5-фторникотиноилЗ-3-цикл6пропил- аминоакриловой кислоты (2,26 г), три- этиламина (610 мг) и толуола (10 мл) кипятят с обратным холодильником в

лидинил)-2-хлор-5-фторникотиноилЗ

течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 с получением соединения 5 в виде сте реоизомеров.

Стереоизомер А (5/4 гидрат) (0,23 г), т.пл. 263-267 0 (раэл.), ЯМР (NaOD-Dj6), «f: 1,29 (ЗН, д, J- 6 Гц, CHj) 7,74 (1Н, д, J-13 Гц, Су-Н); 8,39 (1Н, с, Cj-H) и смесь стереоизомера А и В (2 гидрат) (0,78 г), т.пл. 205-208 С и 241- 244°С (разл.). Соотношение , по данным ЖХВД-анализа. ЯМР стереоизомера В (NaOD-Dj О), tf: 1,28 (ЗН,

хлор-5-фторникотинокп -3-циклопропш1- аминоакриловой кислоты (2,26 г).

д, Гц, СНз) 7,70 (1Н, д, J 13 Гц, CS-H); 8,39 (1Н, с, Cj-H),

П р и м е р 6. 7-(3-Амино-3-метш1- 1-пирролидинил)-1-1-циклопропил-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтири- дин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид (6).

Смесь этилового эфира 2-Сб-(3-аце- тиламино-З-метил-1-пирролидинил)-2

карбоната калия (830 мг) и диметил- формамида (10 мл) перемешивают 1 ч при 150°С, Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 с получением соединения (6) (5/4 гидрат) (0,71 г), т.пл. 285-287 с (разл.). ЯМР (DJО),/: 1,74 (ЗН, с, СНз), 7,45 (1Н, д, Гц, CS-H); 8,42 (1Н, с, Сц-Н).

П р е р 7. 1-Циклопропил-6- фтор-7-(4-метил-3-метиламино-1-пирро- лидиний)- ,4-дигидpo-4-oкco-1,8-нa-- : фтиридин-3-карбоновой кислоты гидро- хлорид (7).

Этил-2- 2-хлор-5-фтор-6-(4-метил- 3-метиламино-1-пирролидинил)никотино- ил -3-циклопропш1аминоакрилат (2,12 г) в диоксане (10 мл) перемешивают гфи комнатной температуре с 60%-ным гид- РИДОМ натрия (480 мг) в течение 1ч, Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1. с получением соединения (7) (5/4 гидрат) (1,03 г).

т.рл. 258-277 С (разл.), ЯМР (NaODD,b),cP: 1,07 (ЗН, д, Гц, СН,): 2,34 (ЗН, с, N-CH,)i 7,52 (1Н, д,

лидинил)-2-хлор-5-фторникотиноилЗ3-циклопропиламиноакрилат (2,12 г) Б диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре с 60%-ным гидридом натрия (480 мг) в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1 с получением соединения 8 (0,95 г), т.пл. 232-237 С (разл.), ЯМР (NaOD-D O), fl 0,95 (ЗН, т, Гц, -CH-jCHj) 1,66 (2Н, кв., Гц, -СНгСН Г; 7,55 (1Н, д, J- 13 Гц, Су-Н), 8,33 (1Н, с, Ci-H).

П р им е р 9. 1-ЦиклoIIpoпил-6- фтop-7-(3-н-пpoпилaминo-1-пиppoлиди- нил)-1 ,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтири- дин-3-карбоновой кислоты гидрохло- РИД (9).

Этиловый эфир 2- б-СЗ-(Ы-ацетил-н- пропиламино)-1-пиppoлидилинJ-2-xлop- 5-фтopникoтинoилj-3-циклoпpoпилaминo- aкpилoвoй кислоты (2,40 г) в диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре с 60%-ным гидридом натрия

Известное соединение 2,6-дихлор- 5-фторникотинонитрил (60 г) в концентрированной серной кислоте нагревают при 65-75 С 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь нагревают при 100-111°С 2 ч, что дает 2,6(480 мг) в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по методике приме- пг Дихлор-5-фторникотиновую кислоту

(59,8 г), т.пл. 155-156 С.

Указанное соединение обрабатывают тионилхлоридом, что дает 2,6 дихлор- 5-фторникотиноил хлорид (47,5 г) в виде масла.

В сухом эфире указанное соединение подвергают реакции с диэтилэток- симагниймалонатом, что дает диэтил 2,6-дихлор-5-фторникотиноилмалонат в виде масла. К нему добавляют воду 35 и каталитическое количество п-толусп- сульфокислоты, затем смесь нагревают

ра 1 с получением соединения (9) (1,03 г), т.пл. 265-280 0 (разл.), ЯМР (DjO), 1,05 (ЗН, т, Гц, CH,CH2CH,NH-)) 7,63 (1Н, д, Гц, Cj-H)} 8,54 (1Н, с, ).

Пример 10. 1-Циклопропил-6- фтор-7-(3-изопропиламино-1-пирроли- динш1)-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты гидрохлорид (10).

Этиловый эфир 2- 6-ГЗ-(N-aцeтил- изопропш1амино)-1-пирролвдинил}-2- хлор-5-фторникотинош1 -3-циклопропш1- аминоакриловой кислоты (2,40 г) в диоксане (10 мл) перемешивают при комнатной температуре с гидридом натрия (480 мг) в течение 1 ч, Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 1 с получением соединения (10) (1,05 г), т.пл. 273- 284°С (разл.), ЯМР (В20),сГ; 1,47 (6Н, д, Гц, (СНз/aCHNH-); 7,57 (1Н, д, Гц, С5-Н); 8,49 (1Н, с,

).

Пример 11. 7-(3-Амино-1-пир- ролидинил)-1-циклопропил-6-фторо-1j4- дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карб- оксильного гидрохлорид (11).

Метил (3-ацетиламино-1-пирро- лидинш1)-2,5-дифторникотиноил3-3- циклопропиламиноакрилат в количестве 2,04 г, полученный в соответствии с методикой, аналогичной указанной в справочном примере 12, из 2,5,6-три-.

30

при 140 С 2 ч, что дает этил 3-(2р6- дихлор-5-фтор-пиридин-3-Ш1)-3-оксо- пропионат (46 г), т.пл. 69-70 С.

40

Этил 3-(2,6-дихлор-5-фторпиридин- 3-ил)-3-оксопропионат (1,4 г) подвергают реакции с 3-ацетиламинопиЬроли- доном,что дает этил 3-Гб-(3-ацетшт45 амино-1-пирролидинил)-2-хлор-5-фтор- пиридин-3-ил -3-оксопропионат (0,78 г) в виде масла. Это соединение (0,74 г) обрабатывают этиловым эфиром фтормуравьиной кислоты и уксусным

50 ангидридом, что дает этил (3- ацетиламино-1-пирролидинил)-2 хлор- 5-фторникотиноил -3-этоксиакрШ1ат в виде масла. Это соединение подвергают реакции с циклопропипамином,

55 что дает этил 2-Г6-(3-aцeтшlaминo-1- пиppoлидиншI)-2-xлop-5-фтopникoтинo- ил7-3-циклoпpoпилaминoaкpилaт (0,43 г) в виде сложного порошка, т.пл. 71 75 С.

фтороникотинонитрила, перемеашвают в 10 мл диоксана при комнатной температуре с 60%-ным гидридом натрия, 480 мг, в течение 1 ч. Полученную смесь подвергают обработке в соответствии с методикой, аналогичной- примеру 1 и получают 7-(3-амино-1-пирроли- динил)-1-циклопропил-6-фторо-1,4-ди- гидро-4-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты гидрохлорид, 0,96 г, Т.пл. (разложение) 275-280 С.

Пример 12 (справочный).Получение исходного соединения - этил-2 Гб-(3-ацетиламино-1-пирролидинш1)-2- хлор-5-фтор-никотиноил}-3-циклопро- пиламиноакрилата.

Известное соединение 2,6-дихлор- 5-фторникотинонитрил (60 г) в концентрированной серной кислоте нагревают при 65-75 С 1 ч. К реакционной смеси добавляют воду и смесь нагревают при 100-111°С 2 ч, что дает 2,6Дихлор-5-фторникотиновую кислоту

при 140 С 2 ч, что дает этил 3-(2р6- ихлор-5-фтор-пиридин-3-Ш1)-3-оксо- пропионат (46 г), т.пл. 69-70 С.

Этил 3-(2,6-дихлор-5-фторпиридин- 3-ил)-3-оксопропионат (1,4 г) подвергают реакции с 3-ацетиламинопиЬроли- доном,что дает этил 3-Гб-(3-ацетштамино-1-пирролидинил)-2-хлор-5-фтор- пиридин-3-ил -3-оксопропионат (0,78 г) в виде масла. Это соединение (0,74 г) обрабатывают этиловым эфиром фтормуравьиной кислоты и уксусным

ангидридом, что дает этил (3- ацетиламино-1-пирролидинил)-2 хлор- 5-фторникотиноил -3-этоксиакрШ1ат в виде масла. Это соединение подвергают реакции с циклопропипамином,

что дает этил 2-Г6-(3-aцeтшlaминo-1- пиppoлидиншI)-2-xлop-5-фтopникoтинo- ил7-3-циклoпpoпилaминoaкpилaт (0,43 г) в виде сложного порошка, т.пл. 71 75 С.

Изучение биологической активности целевых соединений.

Определение острой токсичности.

Раствор, содержащий соединения i52j3 или 6 в различных концентрация орально вводят мышам -самиам (ddY). при дозировке 0,1 мл на 10 г массы тела. Число мертвых мышей подсчитывают спустя 7 сут, рассчитывают величину средней летальной дозы (LDjp, мг/кг) согласно методике Берен са-Кербера, Результаты приведены ниже.

Соединение LDjj, мг/кг

12000

22000

32000 62000

Антибактерицидная активность при испытании in vitro показана в табл.1 Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) (мкг/мл) вычислены для свободного основания. Минимальные ингибирующие концентрации определены соответственно способу разбавления агара, рекомендованным Японским обществом хем«гтерапии.

Антибактерицидная активность соединений изучена в сравнении со струк турными аналогами - 7-(3-амино-1- пирролидинил)-1-этил-6-фтор-1,А-ди- ГИДРО-1-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбо- новой кислоты гидрохлоридом (соединение А) и 1-этил-6-фтор-7-(3-метилами но-1-пирролидинил)-1,4-дигидро-А-ок- со-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты гидрохлоридом (соединение В)

Изучена также эффективность соединений против общей инфекции .в ЖИ-- вом организме. Соединения растворяют в деионизованной воде. Раствор вводят через рот (ро) мИЛи внутривенно (iv) инфицированным мышам, и вычисляют среднюю эффективную дозу (EDj(,) путем достоверного анализа.

В табл.2 показаны значения EDso.-,. (мг/кг), вычисленные для свободного основания.

Условия эксперимента: мышь-самец (ddY-S) весом около 20 г,

Инфекция; Streptococcus pneumo- niae.

Внутрибрюшинное инфицирование 3x10 клетками на 1 мышь, суспенди- рованнь х в инфузионном бульон мозг- сердце. Streptococcus pyogenes А-65

Внутрибрюшинное инфицирование 3x10 клетками на 1 мышь, суспендиро

ванных в инфузиокком бульоне мозг- сердце. Escherichia coli PS-101.

Внутрибрюшинное инфицирование приблизительно 9x10 клетками на 1 мьш1ь, суспендированных в триптосое- вом бульоне с 4% муцина.Pseudomonas aeruginosa 12.

Внутрибрюшинное инфицирование приблизительно 5x10 клетками на 1 мышь, суспендированных в триптосоевом бульоне с 4% муцина.

Лекарственное лечение.. В случае Streptococcus pneumoniae 4-кратно, сразу, же, через 6, 24 и 30 ч после заражения. В случае других организмов сразу же и через 6 ч после заражения.

Наблюдение. В случае Streptococcus pneumoniae 1 через 14 дней.

В случае других организмов через 7 дней.

Таким образом, данные соединения обладают высокой бактерицидной активностью, превосходящей активность структурных аналогов. Кроме того,они малотоксичны, вследствие этого могут найти применение в медицинской практике.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,8- нафтиридина обшей формулы

О

соон

40

RI-NH

где и Кз - одинаковые или различные и каждый представляет собой водород или низший алкил, содержаний от 1 до 5 атомов углерода, при условии, что по меньшей мере один из Rj и RJ представляет собой водород,

или их солей, отличающийс я тем, что производные р-аминоакрилата общей формулы

р .COOY «3

агЛ

н. -2 СН I

1442075

где RI.R и Rj имеют указанные значения;

Z - хлор или фтор;

У - -алкил,

подвергают циклизации в инертном растворителе,в присутствии.основания, при температуре от О до и полученное соединение общей формулы

2075

10 О

v Rj-ян 2л

где R,R,Rj и Y имеют указанные значения, гидролизуют с вьщелением целевого продукта в виде основания fQ или в виде соли.

11

U42075

12 .Таблица2

Похожие патенты SU1442075A3

название год авторы номер документа
Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их солей 1984
  • Дзюн-Ити Мацумото
  • Синити Накамура
  • Теруюки Миямото
  • Хитоси Уно
SU1482527A3
Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их солей 1985
  • Дзюн-Ити Мацумото
  • Синити Накамура
  • Теруюки Миямото
  • Хитоси Уно
SU1445558A3
Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их кислотно-аддитивных солей (его варианты) 1986
  • Юн-Ити Мацумото
  • Юндзи Накано
  • Кацуми Тиба
  • Синити Накамура
SU1456015A3
Способ получения производных 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты или их солей 1980
  • Юн-Ити Мацумото
  • Есиюки Такасе
  • Есиро Нисимура
SU1060112A3
Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их солей 1979
  • Юн-Ити Мацумото
  • Есиюки Такасе
  • Есиро Нисимура
SU1075976A3
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1995
  • Томита Кодзи
  • Тиба Кацуми
  • Касимото Сигеки
  • Сибамори Кох-Итиро
  • Цузуки Ясунори
RU2151770C1
Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их фармацевтически пригодных солей 1980
  • Юн-Ити Мацумото
  • Есиюки Такасе
  • Есиро Насимура
SU1037841A3
СПИРОСОЕДИНЕНИЕ ИЛИ ЕГО СОЛИ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1989
  • Исао Хаякава[Jp]
  • Сохго Атараси Масазуми Ймамура[Jp]
  • Еуити Кимура[Jp]
RU2094432C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛОНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ 1994
  • Сунг Джун Юн
  • Йонг Хо Чунг
  • Чи Во Ли
  • Юн Сеок Ох
  • Донг Рак Чой
  • Нам Доо Ким
RU2120941C1
Способ получения производного хинолина, или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, или фармацевтически приемлемых солей указанного производного или его эфиров 1988
  • Юн-Ити Мацумото
  • Теруюки Миямото
  • Хироси Егава
  • Синити Накамура
SU1588281A3

Реферат патента 1988 года Способ получения производных 1,8-нафтиридина или их солей

Формула изобретения SU 1 442 075 A3

7,082,51

11,24,26

6,81rl,47 7,432,46 25,,5

J

48,

15.28,610,444 0,03551,85 0,516 21,5 15,80,413 0,09682,02 0,902

9,64 9,610,589 0,09862,01 1,05

7,27 3,640,456 0,08011,70 0,968

109 16,81,73 0,4344,49 1,56

67.333,61,54 0,6056,25 г4,61

SU 1 442 075 A3

Авторы

Дзюн-Ити Мацумото

Синити Накамура

Теруюки Миямото

Хитоси Уно

Даты

1988-11-30Публикация

1985-04-29Подача