Способ получения кормовой композиции Советский патент 1988 года по МПК A23K1/16 

4iik

Од

Изобретение относится к области сельского хозяйства, а именно к способам получения кормовых композиций. Целью изобретения является повышение активности композиции и понижение отложения жира. Животным в качестве ростостимулирукндего вещества вводят соединение структурной формулы CH-CH-NRi s R RI где X - водород, галоген или группа -CN; Y - водород, NHCORy или группа , Z - водород, галоген, OHCN, CF , COOR,, С,-С,-алкшт; R,- водород, С(-С4 -алкил водород, С,-С -алкил, с -сJ-алКения или R, - водород, С,-Сб-алкил, С5-С4-цик- лоалкил, диметилфенетил, бензил, 3- фенилпропил R4- водород, ОН; Rg- водород. С,- С4-алкил,- Rg- хлор, метил или нитрогруппа, а смешивание его с питательными компонентами осуществляют из расчета 3-200 г на 1т. Кор- новая композиция способствует стимуляции роста животного и препятствует образованию жира. 3 табл. О) с 05

СМ

Изобретение относится к сельскому хозяйству, а именно к способам получения КОРМОВЬГХ КОМПОЭИ1ДИЙ.

Цель изобретения - повьппение актив- ности компози1 ;ии и понижение отложения жира.

Животным в качестве ростостимули- рующего вещества вводят соединение структурной формулы10

CH-CH-NRaBj R RI

де X - водород, галоген или группа

CN; Y - водород, NHCORj или группа

NH

Z - водород, галоген, OHCN, CFj,

COOR,, С,-С4-алкил; R,- водород, GI-С4-алкил,

алкенил или //

RJ - водород, С,-Сб-алкш1, циклоалкил, диметилфенетил, бензил, З-фенилпропил

водород, ОН Rg- водород, С,-Сц-алкил; Rg- хлор, метил или нитрогруппа, а его смешивание с питательными компонентами осуществляют из рах:чета 3-200 г на 1 т.

Пример 1. Оценка испьп-уемых соединений как ускорителей роста животного.

Для испытания самок мьппей С из Карвортского питомника в возрасте 6 нед,сажали по 10 шт. в клетку, помещаемую в комнатные условия с кондиционированным воздухом (72 -76 Ф, 22-24°С) с автоматически регулируе- мьм освещением$ 14 ч они находились под освещением и 10 ч без освещения. Основной рацион, используемый в этих исследованиях, рацион Purina Laboratory Chow, который подавался по же- ланию, вода подавалась по желанию в любом количестве.

Через 13 дн.мьшей взвешивали группами по- 10 шт. и подвергали произвольно обработкам при разной кон- центрации соединений указанной общей формулы в рационе. Спустя еще 12 дн. мышей взвешивали, и на этом эксперимент прекращался.

0

5

0

5

30

35

40 ДЗ jg

jj

Данные испытаний приведены в табл.1, в которой дан процент привеса по сравнению, с контрольными данными. Для каждого испытания использовались различные контрольные животные. Рацион, в который вводились ускоряющие рост соединения включал,%: Сьфой белок Не менее 23,0 Сырой жир Не менее 4,5 Сырые волокна Не более 6,0 - ЗолаНе более 9,0

Ингредиенты рациона: мясная и костная мука, сухое снятое молоко, мука семян пшеницы, рыбная мука, мука печени животных, высушенная свекольная мякоть, измельченное экструдированное хлебное зерно, толченая овсяная крупа, мука соевых бобов, дегидратированная мука люцерны, тростниковая меласса, животный жир, предохраняемый посредством бутилгидроксианизола, витамин В,j как кормовая добавка, пантотенат кальция, хлористый холин, фолиевая кислота, рибофлавиновая кормовая добавка, высушенные пивные дрожжи, тиамин, никотиновая кислота, витамин А как кормовая добавка, D-активирован- ньш растительный стерин, витамин Е как кормовая добавка, карбонат каль- пдя, вторичньй кисльш фосфорнокисдьй кальций, иодированная соль, двойная соль лимоннокислого железа (3-валент- Hoi o) и лимоннокислого аммония, окись железа, окись марганца, карбонат кобальта, окись меди, окись цинка.

Пример 2. Оценка испытуемых соединений как продуктов, препятствующих образованию жира (изучение на мышах). Самок мьтей CFJ 55-дневного возраста взвешивали группами и распределяли по клеткам так, чтобы снизить до минимума весовое различие между клетками. Обработку клеток с мышами осуществляли произвольно. Каждую обработку в ходе испытания воспроизводили 3 раза, т.е. осуществлй- ли обработку 3 клеток по 10 мышей в каждом испытании. Данное испьп-ание включало 10 клеток с 10 контрольными. мьш1а1-и в каждой. Испытуемые препараты смешивали с рационом в указанных дозах. В течение 12-дневного периода мьш1ам подавали корм и воду произвольно. В ходе испытательного периода рассыпаемьй корм собирали, В конце испытательного периода собранньй корм взвешивали и определяли среднее потребление корма мышами в каждой клет

ке для каждой обработки. Мышей взвешивали группами по Ю шт. и определяли средний привес, зат-ем умерт- вляли путем смещения шейного позвонка. У каждой мьшш удаляли маточное жировре утолщение. Эти жировые утолщения мышей из каждой клетки (включающей по 10 шт.) взвешивали как единое целое.

Полученные данные представлены в табл.2 как процент уменьшения веса жирового утолщения. Уменьшение веса жирового утолщения животного является показателем снижения общего жирового количества животного, подвергаемого указанной обработке.

Пример 3. Хлоргидрат N-трет- бутил-3,5-дихлор-р-метокси-4-метил- аминофенетиламина.

Вводят 7 г ot - (трет-бутиламино) метил -3,5-дихлор-4-метиламинобензило- вого спирта в 70 мл хлористого тиони- ла в атмосфере азота (N) и смесь пе- ремепжвают в течение 2 ч. Избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме и стеклообразный остаточный продукт отгонки растворяют в 50 метанола„ Раствор перемешивают в течение 1,5 ч. и вьшаривают досуха. Остаточньй продукт выпаривания растворяют в 100 мл HjO и экстрагируют двукратно -порциями по 50 мл . Водньй слой нейтрализуют твердым NaHCOj и экстрагируют . Экстракт высушивают над MgSO и выпаривают досуха в вакууме, в результате чего получается 4,1 г полутвердого продукта, которьй после перемешивания с этиловым эфиром образует 1,07 г конечного соединения Т.Ш1. 220-22ГС.

Аналогичным образом получают следующие простые эфиры:

С1

CHsNH

CH-CH2-NH-Bu-±

O-RI

Спирт: Этанол

R

,

1-СзН,. 2-СзН7 , ,з

Бензил

0

5

0

Аллиловый

спирт

4-Метоксибензиловьй спирт

4-Хлорбензиловый спирт

4-Нитробензиловый спирт

4-Метилбензиловый спирт

3,4-Диметилбензиловый спирт

3,4-Диметоксибензиловьй спирт

3,4-Дихлорбензиловьм спирт

2-Хлорбензиловый

спирт

2-Метилбен9иловьй

спирт

Пример 4. Осуществляя процесс как в примере 3, получают следующие простые эфиры путем замены метано- 5 ла соответствующими спиртами:

Аллил

4-Метоксибензил 4-Хпорбензил 4-Нитробензил 4-Метилбензил

3,4-Диметш1бензил 3,4-Диметокси- бензил

3,4-Дихлорбензил 2-Хлорбеизил 2-Метш1бензил

R

CH-CH2-NH-C(CH3)s OR

Т.пл., с

Бензил190-193

Аллил57-59

4-Метоксибензил 4-Хггорбензил 4-Нитробензил 4-Метилбензил 3,4-Диметилбензил 3,4- Диметоксибензил 3,4-Дихлорбензил ФенилМасло

4-Хлорфенил 4-Метоксифенил 4-Метилфенил 2-Хлорфенил 4-Нитр офе НИЛ Пример 5. Хлоргидрат N-Tpetбутш1-3-хлор-5-циано-й-метокси-4-ами-нофенетиламина.

Осуществляя процесс,как в примере 3 С(трет-бутиламино)метил -4a шнo- 3-хлор-5-1щанобензиловьй сшгрт превраают в конечное соединение и аналоичным образом получают следующие оединения:

Ar-CH-CH -NH-R-HCl ОСИ,

Ar

R

трет-Бутил

трет-Вутил Изопропил

трет-Бутил трет-Бутил

трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил

трет-Бутил трет-Бутил

трет-Бутил

4-Амико-З,5-дициано

фенил

4-Амино-3-хлор-5трифторметилфенкл

4-Амино-3-хлор 5трифторметилфенил

4-Ацетамидо-З,5 дихлорфенил .

4-Ацётамидофенил

4-Амино-3-хлор-5HjN-CO-фенил

4-Амино-3-хлор-5НО-СО-фенил

4-Амино-3-хлор-5метилфенил

4-Амино-3-хлор -5метоксифенил

4-Амино-3- хлор-5нитрофенил

4-Амино-3-хлор-5 CHjO-0-СО-фенил

4-Амино-3-хлор-5диметиламинометилфенил

4-Амино-З-цианофенил трет-Бутил

Пример 6, 5-(4-Амино-3,5- дихлорфенил)-3-трет бутил-2-оксазо- лидинон.

0,5 г 4-амино-о6 (трет-бутилами но)метил -3,5-дихлорбензилового спирта в 10 МП , перемешивают с 1 мл EtjN (Et - этил) при температуре и 2 МП 12,5%-ногр COQl в бйнзоле/5 МП CHjCl добавляют в течение 15 мин. Полученную суспензию перемешивают в течение 20 мин при 1 С и нагревают до комнаткой температуры при одновременном перемешивании в течение 1,5 ч. Смесь выпаривают досуха и остаточный продукт выпаривания подвергают хроматографическому разделению на силикагеле, осуществляя элю рование смесью гексан/СН2 С12 в соотношении 1:1, в результате чего получается 0,1 г масла, которое кристаллзуется с образованием конечного соед нения, 97-103°С.

При осуществлении процесса таким же образом ni-|(аллиламино)метил -4- амино-3,5-дихлорбензиловьй спирт химически взаимодействует с фосгеном, в результате чего получается 5- (4- амино-3,5-дих1юрфенип)3-аллил-г--ок- сазолидинон.

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают следуюпще ния:

АР-СН-СН2

0 N-RS

С 3

и

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Аг

3 3 5-Лихлорфенил

R,

трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил

3,5-Лихлорфенил

4-Ацетамидофенил

4-Амино-3-хло.р-5цианофенилтрет-Бутил

4-Амино-3-хлор-5трифторметилфенил трет-Бутил

З-Хлор-4-ацетамидофенилтрет-Бутил

3,5-Дихлор-4-метиламинофенилтрет-Бутил

3,5-Дихлор-4-этиламинофенилтрет-Бутил

3,5-Дихлор-4-изопро

пиламинофенилтрет-Бутил

3,5-Дихлор-4-ацетамидофенилтрет-Бутил

3,5-Дихлор-4-метоксикарбониламинофенил трет-Бутил

3,5-Дихлор 4-бензилоксикарбониламинофенилтрет-Бутил

3,5-Диxлop-4-мeтил- кapбaмoилaминoфeнил трет-Бутил

4-Амино-3-хлор-5метилфенил . трет-Бутил

4-Амино-3-цианофенш1 трет-Бутил

4-Амино-З-трифторметилфенилтрет-Бутил

4-Амино-3-хлор-5NH CO-фенилтрет-Бутил

4-Амино-3-хлор-5НООС-фенилтрет-Бутил.

4-Амино-3-хлор-5СН ООС-фениЛтрет-Бутил

4-Амино-3-хлор-5(СЕ / ЕСН -фетш.трет-Бутил

4-Амино-З,5-дицианофенилтрет-Бутил

Приме р 7. Ацетат 4-амино-вй- .(трет-бутиламино) метил -3,5-дихлор- бензилового спирта.

Осуществляют перемешивание смеси, содержащей 1 г 4-амино-о -1(трет-бутил- амино) метил) -3,5-дихлорбензш1ового спирта в 35 мл при TeMnepaTyii ре 10-15°С и к смеси добавляют по каплям 0,37 г (Ас - ацетил) и 0,5 мл EtjN, Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и

71416046

подвергают тонкослойному хроматографи- ескому разделению. Смесь выпаривают осуха в вакууме и получаемую желтую . вязкую жидкость (1,5 г) перемешивают с 50 МП этилового эфира, в результате его ползгчается желтое твердое ве- , ; ествр (0,84 г) с т;пл. . анное соединение, определяемое по ЯМР-спектру и цутем нейтрализации ще-ю очью, представляет собой соль уксусной кислоты. При обработке 100 мг этой соли в 30 мл 30 мп 10%-ного водного раствора NaOH она нейтрализуется. Раствор высу- 15 шивают посредством MgSO и выпаривают досуха в вакууме, в результате чего получается вязкое конечное соединение.

Найдено,%г С 52,38; Н 6,51, 20 N 8,88.

Вычислено,%: С 52,67; Н 6,32; N 8,78. Таким же образом ангидрид пропио- 25 новой кислоты, ангидрид масляной кислоты, ангидрид пиваловой кислоты и ангидрид бензойной кислоты химически взаимодействует с 4-амино-01.- (трет-бутштамино)метил2-3,5-дихлор- бензиловым спиртом (А) и oi - (трет- бутиламино)метил -3,5-дихлор-4-ме- тиламинобензилрвым спиртом (В), в результате чего получаются пропконат5 бутират, пивалат и бензоаты соединений А и В,

Пример 8. По способу, опи-г санному в примере 7, с использованием соответствующего ангидрида кислоты олучают следуницие сложные эфиры:

30

35 но бу

od- хл 40 ди лот и. ван вьт 45. CH NaO час CH Сое 50 ваю ют етс ваю 2,6 126

i RgBgN

6

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СНз

Н

Н

Н

СН,

С,Н,

,

, СН,

сн.

АР-СН-СН2-МН-С(СНз)5

i-c-Be

О

. , ; 15

0

5

Аг

3,5-Лихлорфенил 4-Амино-3-хлор-5-циано- фенил

4-Амино-3-хлор-5-трифтор- метилфенил

4-Амино-3-хлор-5-Н NCO- фенил

4-Амино-3-хлор-5-НООС-фенил

4-Амино-3-хлор-5-метил- фенил

4-Амино-3-бром-5-циано- фенил

4-Амино-3-хлор-5- СН,ОСО-фенил

СН,

СН, CHj -СНз СН, СН СН,

4-Амино-3-хлор-5- 0(СН5)-КСН-фенилСЕ,

4-Амино-З,3-дицианофенилСНз

4-Амино-3-1щанофенил трет-С НПример 9. Ацетат Ы-(4-амн- 5 но-3,5-дихлор-й-оксифенетил)-N-трет- бутилацетамида,

Смесь, содержащую 2,5 г 4-амин6- od- С(трет-бутиламнно)метил -3,5-ди- хлорбензилового спирта, 25 мп пири- 0 дина и 10 мл ангидрида уксусной кислоты, перемешивают в течение 3ч. и.вьшаривают досуха в вакууме с нагреванием до 70°С. Остаточный продукт вьтаривания обрабатывают льдом,.100 мп 5. и 50 мл 10%-ного раствора NaOH. Фазу отделяют и водную часть дополнительно экстрагируют (двукратно порциями по 50 мл). Соединенные растворы высуши-; 0 вают (посредством ) и выпаривают досуха, в результате чего получается твердый продукт, которьй промывают гексаном и извлекают. Получают 2,61 г конечного соединения, -;т.п. 126-13б с.

Осуществляя процесс аналогичным образом, используя соответствующие ангидриды кислот, получают следующие соединения:

5

Cl

СН-СН2-К-С1СНз)з

II

O-CORe GORg

R, CH,

C,H5

2-C,H,

H-C,H,

CH,

CH,0-CO

CH,NH-GO

CHjCO

CH,

R.

CHj CH, CH, CH, СНз СНз CH, CH, ,

H-C,H,

-СН2-М-С(СНз)з CORe СОБб

Rg

3,5-ди1щано-

З-хлор-трет- инометил-

3-хлор-5-СНдООС-

3-хлор-5-ме

орфенил

3-хлор-5-циано

3-хлор-5-трифторил

3-xлop-5-H2,NCO-

с.н,

сн.

.с,н.

СНз СИ,

СИ,

сн.

СН,

Пример 10, Ацетат 4-ацетами-- до-оС- (трет-бутиламино)метил -3,5- дихлорбензилового спирта ;

1,57 г 4-ацетамидо-Й-(трет-бутил- 45 амино)метил -3,5-дихлорбензилового спирта суспензируют и перемешивают в 15 ил при одновременном добавлении 1,2 г триэтиламина в 30 мл , после чего добавляют 0,7 г ангидрида уксусной кислоты в 15 мл . Смесь перемешивают в течение 20 ч и затем промывают 100 мп раствора NaOH, Органическую фазу отде

12,97 гоС-(-трет-бутиламино)метил -п-нитробензилового спирта растворяют в 270 МП , Раствор охлаждают до температуры -5 С,и медленно добавляют 54 мл 12,5%-ного фосгена в бензоле. После прекращения добавления смесь перемешивают в течение 3,5 ч и вливают в лед. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют (двукратно порциями по 100 мл). Соединенные органические слои промывают и насыщают раствором NaHCO (двукратно по 250 мл),

100 мл и высупшвают над MgSO. Раствор вьшаривают досуха, в результате чего получается 16,3 г продукта, которьй перекристаллизовь вается из 50 МеОН (метиловый спирт), В результате получают 12,58 г З-трет-бутил-5-п-нит- рофенил)-2-оксазолидинона, т.пл.123- 125 С, Этот продукт (Ю г) растворяют в 200 МП МеОН и подвергают гидрогениляют, высушивают (посредством ) 56 зации над никелем Ренея под давлением и вьшаривают досуха в вакууме. Оста-51 paig (3,57 кг/см) при 40 с, Посточный продукт выпаривания растворяют ле фильтрации и выпаривания получают в 30 МП этанола и добавляют Н,0 в нич- 8,21 т 5-(п-аминофенил)-трет-бутил- точжно малых количествах, после чего2-оксазолидинона, т.пл, 123-129 С,

1604610

добавляют 10%-ную НС1 для подкисле-. | ния, Смесь выпаривают досуха в вакууме, и остаточный продукт выпаривания выкристаллизовывается из смеси ацетон/ гексан (30 мл/5 мп). В результате получается 1,35 г конечного соединения, т.пл. 254-257 с.

Осуществляя процесс аналогичным

10 образом, но используя вместо ангидрида уксусной кислоты ангидрид цропионовой кислоты, ангидрид масляной кислоты, ангидрид пиваловой кислоты и ангидрид бензойной кислоты, получают соответ15 ствующие сложные эфиры пропионата, бутирата, пивалата и бензоата.

Пример 11. Ацетат ci.-(трет- бутиламино)метил -м-оксибензилсвого спирта,

20 Таким же образом, как в примере 10, м- (бензилокси)-о{,-(трет-бутнл- амино)метил бензиловый спирт превращается в ацетат м-(бензилокси)-о6- (трет-бутиламино)-метил бензилового

2В спирта. Этот продукт затем подвергается дебензилированию, в результате чего получается ацетат oi - (трет- бутиламино)-метил -м-оксибензилового спирта.

Пример 12, 5-(п-Аминофенил)- З-трет-бутил-2-оксазолидинон,

12,97 гоС-(-трет-бутиламино)метил -п-нитробензилового спирта растворяют в 270 МП , Раствор охлаждают до температуры -5 С,и медленно добавляют 54 мл 12,5%-ного фосгена в бензоле. После прекращения добавления смесь перемешивают в течение 3,5 ч и вливают в лед. Органическую фазу отделяют и водный слой экстрагируют (двукратно порциями по 100 мл). Соединенные органические слои промывают и насыщают раствором NaHCO (двукратно по 250 мл),

45

100 мл и высупшвают над MgSO. Раствор вьшаривают досуха, в результате чего получается 16,3 г продукта, которьй перекристаллизовь вается из 50 МеОН (метиловый спирт), В результате получают 12,58 г З-трет-бутил-5-п-нит- рофенил)-2-оксазолидинона, т.пл.123- 125 С, Этот продукт (Ю г) растворяют в 200 МП МеОН и подвергают гидрогени1114

Пример 13, oi - (трет-Бутил- амино)-метил -3,5-дихлор-4-диметил- аминобензиловый спирт.

Смесь, содержащую 50 г п-фторацет фенона и 150 мл 40%-ного водного раствора диметиламина, нагревают под давлением в колбе при 90-100 С, После 2 ч образуется бледно-желтое масло. Смесь охлаждают, и масло отверж- дается. Твердый продукт извлекают и тщательно промыва от водой, в результате чего после перекристаллизации из гептана получается 54,93 г п-ди- метиламиноацетофенона т,шт. 101-103 Порцию в количестве 72 г ацетофенона нагревают с 129 г N-хлорсукцинимида в 700 мл толуола до температуры образования флегмы и поддерживают при этой температуре в течение 35 мин, Смесь охлаждают и фильтруют. Отжатый осадок промывают 200 мл толуола, ,; фильтрат и промывной раствор вьшари- вают досуха в вакууме, в результате чего дтолучается 66 г масла. Это масло подвергают хроматографическому разделению на SiO с использованием для элюирования смеси 40% гексан/ .. в результате получают 38,9 3,5-дихлор-4-диметиламиноацетофенона в БЦде желтого масла. Порцию этого масла в количестве 5,22 г добавляют отдельными частями к 2,75 г SeOg в 20 МП диоксана и О,7 мл при 55-60°С. Эту смесь нагревают при температуре обратного флёгмообразо- вания в течение 4,5 ч, охлаждают и фильтруют через кремнистую землю. Отжатьй осадок промывают 20 мл диоксана. Растворы диоксана охлаждают до 15 С, к ним добавляют по каплям 2,11 г трет-бутиламина, в результате чего получается осадок-рыжевато-коричневого цвета. После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре смесь разбавляют 200 мл этанола, охлаждают до 5 с и добавляют отдельными порциями 7 г NaBH. По прошествии 15 ч сиесь обрабатывают 300-400 г льда и 200 мп воды при температуре ниже Ю с. Смесь перемешивают для растворения всех твердых веществ и экстрагируют 300 мп . Слой промывают 100 ми воды, высушивают (над MgSO) и выпаривают досуха в вакууме, в результа- те чего получается 5,6 г оранжевого масла. Это масло растворяют в этиловом эфире, обесцвечивают активиро046 2

ванным углем и выпаривают до объема 15 мл. После охлаждения получается кристаллический продукт. Конечный

продукт извлекают в виде белых кристаллов, т.пл, 96-99°С.

Пример 14 о 5-(4-Лмино-3,5- дибромфенил)-3-трет-бутилоксазолидин. Смесь, содержагдую 2 г- 4-амино0 3,5-дибром-сх - (трет-бутиламино)ме- тил бензилоБого спирта и 5 ил 37%-но- го раствора формалина в 20 мп толуола, содержащего несколько кристаллов паратолуолсульфокислоты, нагревают

5 с обратным холодильником при температуре постоянного кипения воды. После нагревания в течение 3 ч смесь охлаждают, разбавляют до 75 мл и промывают 10%-ным водным

0 раствором NaOH (двукратно порциями по 20 мл). Водную порцию затем экстрагируют 10 мл CHgClj, соединенные органические экстракты высушивают над MgSO и выпаривают досуха в ва5 кууме, в результате чего получается 1,6 г прозрачного коричневого масла. . Масс-спектрографический анализ (метод химической ионизации) показывает массу +Н 377, которая отвечает

0 данному соединению. Протонный спектр ЯМР показывает синглет при 4,53 в СВС1з,что говорит о наличии группы в конечном соединении.

Осуществляя процесс аналогичным

g образом, но используя соответствующие арилэта}{оламины вместо 4-амино- 3, 5-дибром-о/,- (трет-бутиламино)ме- тил бензилового спирта, получают соответствующие оксазолидины:

0 АР-СН-СН2

(СНз)5

45 где Аг - 4-амино-3,5-дихлорфенил, 4-метиламино-З,5-дихлорфенил, 4-ами- но-З-хлор-5-цианофенил, 4-амино-З-, хлор-5-трифторметилфенил, 4-амино- З-хлор-5-метилфенил, 4-амино-З-бром0 .-фенил, 4-амино-3-бром-5- НООС-феншт, 4-ацетамидо-З,5-дихлорфенил, 3,5-дихлор-4-метоксикарбонил- аминофенил, 3,5-дихлор-4-метилкар- , бамоила 1инофенил, 4-амино-З-циано55 фенил, 4-амино-З-трифторметилфенил, 4-амино-З,5-дицианофенил.

Пример 15о 4-Бензиламино- od- (трет-бутиламино)метил 3,5-ди- хлорбензиловый спирт.

1314

Осуп(ествляя процесс таким же о6- разом, как в примере 13, получают указанное соединение, т.пл. 86-89 С„ Пример 16. (тpeт-Бy- )-1-oкcиэтил -2 , б -дихлор- бенэанилид.

Смесь, содержащую 2,04 г 4-амино- 3,5 дихлорацетофенона и 0,25 мл три этиламина в 10 мл хлористого бензои- ла, перемешивают и нагревают при 130-135°С в течение 2 ч. Эту смесь охлаждают, фильтруют и продукт промывают простым эфироМо Амид дополнительно окисляют SeOj таким же образом как в примере 13, в результате чего получается конечное соединение, т.пл 177-182°С.

Пример 17, (х: (трет-Бутил- амино)метил -3,5-дихлор-4-метиламино- бензиловый спирт,

п-Метиламиноацетофенон приготавливают и хлорируют, в результате чего получается 3,5-дихлор-4-метш1амино- ацетофенон. Этот ,кенон (18 г) перемешивают в 200 , и добавляют ;по каплям 4,65 мп в 50 мл CHCl,. Иос:ле прекращения добавления смесь пере- : ме1ииваю.т дополнительно в течение 20 мин и нагревают при температуре обратного флегмообразования в течение 25 мин. Смесь охлаждают, добавляя 100 мл и осторожно вводят насы- щенньй раствор На„СОз до тех дор, пока смесь не становится нейтральной. Слой CHCl отделяют и водный слой дополнительно экстрагируют 100 мл СН .Clj. Соединенные экстракты высушивают (над MgSO) и выпаривают досуха в результате чего получается 16,3 г бромистого фенацила. Этот материал (16 г) перемешивают при 12-15 С в 80 МП этилового спирта и добавляют по каплям 40 мп трет-бутиламина„ После прекращения добавления смесв перемешивают в течение 10 мин при 12- 15°С и затем охлаждают до 5°С и осторожно добавляют 4 г NaBH4. После перемешивания в течение 0,5ч смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение 0,75 ч. Смесь вливают в 300 мл льда при перемешивании и образующуюся смесь экстрагируют 300 мп . Экстракт CHjCl высушивают (над MgS04) и выпаривают досуха в вакууме в результате чего получается желтое масло. После перемешивания этого остаточного продукта выпаривания с эти

614

ловым эфиром получается 7,45 г конечного соединения (после перекристал- лиза1а;ии из этилового спирта) т.пл, 9В-10ГС,

Пример 18. (трет-бу- тилаь-ино)- -оксиэтилантра 1илонитрил,

Смесь, содержащую 48,86 г п амино- ацетофенона, перемешивают в 490 мл толуола и одновременно в виде отдельных порций добавляют 64,5 г N-бром- сукцинимида в течение 0,5 ч при температуре ниже 40 С. По прошествии 15 мин смесь промывагот водой (4х

хЮО мл). Раствор высушивают (над

MgSO) и вьтаривают досуха, в результате чего получается 70,53 г 4-амино- 3-бромадетофенона, т,пл. 59-62 С. Порцию этого продукта в количестве

35 г в 180 кя сухого диметилформамида перемешивают и нагревают при температуре флегмообразования с 17,57 г в течение 6 ч в атмосфере N, Затем добавляют 180 мл раствора

/ДС1 (40 г FeCly -мп концент- рированной НС1/60 мл ), и смесь нагревают в течение 20 мин при 60- 70 С и вливают в 350 мл воды. Водную смесь экстрагируют ij экстракты

промывают водой, насьш1енньгм раствором NaHCOJИ водой. Раствор выпаривают досуха в вакууме и остаточный продукт выпаривания перекристаллизо- вывают из 95%-ного этилового спирта,

в результате чего получается 1.4;25 г 4-амино-3-цианоацетофенона5 т.пл. 155-159 С. Поргщю этого продукта в количестве 458 г в 100 мп EtOAc (Et- этил Ас - ацетил) и 100 мп CHCl ,

содержащего 13,32 г CuBr, нагревают с обратным стеканием флегмы в течение 20 мин. После добавления 20 мл EtOH Ьмесь дополнительно нагревают и после этого фршьтруют, в горячем состояНИН, Отжатьй осадок фильтрования про- | мывают 50 мл горячей смеси МеОН/СН С (МеОН -мэтиловый спирт) и соединенные органические растворы выпаривают до- суха в вакууме. Остаточный продукт

выпаривания перемешивают в 25 мл и твердый продукт извлекают и промывают CH2C12.S в результате чего получается 85,08 г бромистого фенацила. Этот продукт добавляют к 50 мп третBuNHj (Bu - бутил) в 100 мл EtOH

при 5°С в атмосфере N, . После перемешивания в течение 10 мин смесь нагревают до 30 С, в результате чего получается раствор. Этот раствор охлаж-

дают до 10°С и отдельными порциями добавляют NaBH. По прошествии 45 ми смесь нагревают (до 42 С) и вьдержи- вают при 20°С до снижения изотермы. Затем смесь выпаривают досуха и остаточный продукт вьшаривания промывают . Этот остаточньй продукт выпаривания высушивают и обрабатывают 200 МП кипящего МеОН и горячий раствор МеОН Лильтруют. Отжатый осадок фильтрования дополнительно промывают горячим МеОН и соединенные фильтраты концентрируют, в результате чего получается кристаллический продукт. Этот твердый продукт перекристалли- зовывают из смеси MeOH/2-ErOH (PrOH- пропиловый спирт), в результате чего получается 2,08 г конечного соединения т.пл. 184-186°С.

Аналогичным образом получают следующие родственные соединения, используя в качестве исходного продукта соответствуклций ацетофенон:

RgBgN

CH-CHg-NHEg

он

R,

н

CHj СНз

R:

,

трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил н-С Н трет-Бутил 2-С Н-, трет-Бутил н-С((Н трет-Бутил CHj 2-C,H7

трет-Бутил

X

Н Н Н Н Н Н

н н н

Бензил

CjHj- трет-Бутил С1 н-С Н трет-Бутил С1 н-СцН,трет-Бутил С1 19. 3-Хлор-5- 2-. но) -1 -оксиэтил -атра-

о-З-цианоацетофенона ола нагревают при темпея флегмы в течение г N-хлорсукцинимида, т,и фильтруют. Фильтрат нагревают при темперафлегмы в течение 2ч. ют и промывают водой. ердьй продукт обрабатыВГ4/14 мл СНС1з, добавHCl, и 4,9 МП EtOH.

Смесь вьтаривают досуха и остаточный продукт выпаривания суспензируют вместе с , извлекают и промывают , в результате чего получается 2,84 г бромистого фенацила. Этот- продукт химически взаимодействует с TpeT-BuNHxj и восстанавливается NaBH . при осуществлении процесса, описанного в примере 18, в результате чего получается конечное соединение, т.пл. 128-138°С.

Осуществляя процесс аналогичным образом, получают следующие соединения:

Fg-EgN

20

CH-CH2-NH-R3 ОН

30

35

25

8 Н

н

СН:

Н

н

RC

R

Н

сн

сн,

н н

40

2-Пропил трет-Бутил трет-Бутил трет-Бутил

2-11ропил трет-Бутил н-Бутил трет-Бутил Бензилтрет-Бутил

Пример 20. Хлоргидрат не- тилового эфира (трет-бутилами- но)-1-оксиэтил -3-хлорантраниловой кислоты.

Смесь, содержащую 1,36 г (трет-бутиламино)-1-оксиэтилЛ -3- хлорантранилонитрила в 21 мп 50%-нЬ- го водного раствора NaOH и 21 мл EtOH, перемешивают в атмосфере N в течение 0,5 ч. Смесь вьтаривают с целью удаления EtOH и подкисляют до рН 3, .затем вьтаривают досуха в вакууме. Остаточный продукт вьта- ривания обрабатывают несколько раз g метиловым спиртом и вьтаривают досуха. Твердый продукт затем обрабатывают раствором, который приготавливают из 40 мл МеОН и 2 мл хлористого ацетила. После выдержки в течение ночи смесь фильтруют и фильт- рат выпаривают досуха. Отжатьй осадок фильтрования также промывают метиловым спиртом (МеОН) и добавляют к полученному ранее фильтрату. Осадок растворяют в ацетоне, фильтруют и вьтаривают досуха. Твердьй-продукт перемешивают с EtO и фильтруют, в результате чего получается 1,49 г конечного соединения, т.пл.95-115 с.

50

55

2-(трет-бутиламино)-1-оксиэтил -бен- 25 чается 0,8 г конечного соединения

т « ПЛ i.J

Аналогичным образом получаются следующие соединения:

GOOH

замид.

Смес, содержащую 1,02 г З-бром-5- 2-(трет-бутиламино)-1-оксиэтил антра- нилонитрила в 25 мл , 5 мл 50%-ного раствора NaOH и 30 мл EtOH. перемеши- 30 вают и нагревают при 55-65 С в атмосфере N в течение 1,25 ч. Эту смесьRgRgN

вьшаривают, удаляя EtOH, экстрагируют GHC1,, промывают 25 нп 2%-ного NaOH, высушивают (над MgSO(})H выпаривают 35 досуха, в результате получается 0,74 г продукта. Этот твердый продукт перемешивают с пентаном и фильтруют, в результате чего получается 0,6 г Н Н CHj

нечного желаемого соединения т.гш. 135-145°С.

Аналогичным образом получают следующие соединения:

CONHg

СН СН2- Н-С1СНз)з

он

,

сн,

CJ HSСНз

2-СяН

, СИ,

X

CI С1 С1 С1 С1 С1 С1

GOOH

8 Н Н CHj

н н н н

,

Пример 23. 5-(3-Оксифенил)- З-трет-бутил-2-оксазолидинон,

Как описано в примере 8, (м--бензи- локси)-о1- (трет-бутиламино) метил бен- зиловый спирт превращаются в оксазо- лидиноновое соединение путем обработки фосгеном. Затем осуп;ествляются дебензилирование, в результате чего образуется конечное соединение.

Пример 24. 5-(3-оксифенил)- 3 трет-бутилоксазолидин,

Как описано в примере 12, м-(бен- зилокси) (трет-бутштамино)метилЗ

1914

бензиловый спирт химически взаимодействует с формальдегидом, в результате чего получают оксазолидиновое производное, которое подвергают дебензили- рованию способом, описанным в примере 10, в результате чего образуется конечное соединение.

Пример 25. Хпоргидрат 4-ами- Ho-N-трет-бутил.-3,5-дихлор-В-(метил- тио)-фенетиламина.

Как описано в примере 3, получают хлоргидрид N-трет-бутил-З,5-дихлор- - хлор-4-аминофенетиламина. Порцию этого продукта в количестве 11 г отдельными частями добавляют в 5 мл метил- меркаптана в 100

мл сухого этилендиQ

хлорида при температуре от -10 .до О С

цесс как описано в приме пользуя соответствующие щие соединения вместо хл Ктрет-4бутил-3,5-дихлорнофенетиламина и добавля вукщие меркаптаны, получ щие простые тиоэфиры:

Аг-СН-СН,-NH-R, +RSHh

Ar

R

Смесь перемешивают и постепенно доводят до комнатной температуры в течение.Q 4 дн. Смесь фильтруют, отжатьй осадок фильтрования промывают этилендихло- ридом (портщями по 500 мп, двукратно) Твердьм продукт диспергируют в 200 мп

воды, охлаждают до 5° С и подщелачива- 25 4-Амино-З-циано- ют .6 н. раствором NaOH, в результате фенил . Метил чего образуется белое масло,которое . 4-Метиламино-З,5- экстрагируют (трехкратно пор- дихлорфенил Метил циями по 100 нп). Экстракт вы- 4-Амино-З-хлор- сушивают (над MgS04) и выпаривают до- зо 5-трифторметил Метил

суха, в результате чего получают 6,41 г темно-зеленого масла. Это масло перемешивают в смеси НС1-изопропа- нол и смесь вьтаривают досуха..Остаточный продукт выпаривания перемешивают в 35 мл этилового эфира в течение 16 ч и фильтруют, в результате чего получают 3,63 г твердого продукта, т.пл. (с разложением) 178-181°С. Этот твердый продукт нагревают при температуре флегмообразования этилацетата и фильтруют, в результате чего получают 2,07 г продукта с т.пл, 188- 193 С, После перекристаллизации из 75 мл этилендихлорида получают 1,45 г конечного соединения, т.пл, 191-19б с

Конечное соединение получают также путем введения 5-10-кратного избыточного количества меркаптида в тетра--. гидрофуране при 0-10°С и последующей указанной вьше обработки.

Пример 26, Осуществляя процесс как описано в примере 25, получают следующие простые эфиры путем : использования соответствующих меркап-

танов вместо метилмеркаптана: CV

НгК

CH-CHj-NH-Bj SR-HCl 20

R

R.

Метил

Этил

2-Пропил

н-Бутил

трет-Бутил

н-Гексил

Фенил

Бензил

Пример 27,

цесс как описано в примере 25, не.- пользуя соответствующие хлорсодержа щие соединения вместо хлоргидрата Ктрет-4бутил-3,5-дихлор| -хлор-4-ам нофенетиламина и добавляя соответст вукщие меркаптаны, получают следующие простые тиоэфиры:

2-Пропил

трет-Бутил

трет-Бутил

трет-Бутил

трет-Бутил

трет-Бутил

трет-Бутил

2-Пропил

Осуществляя проАг-СН-СН,-NH-R, +RSHAr-CH-CH,-NHR,

h

SR

Ar

R

R:

5 4-Амино-З-циано- фенил . Метил . 4-Метиламино-З,5- дихлорфенил Метил 4-Амино-З-хлор- о 5-трифторметил Метил

д

4-Амино-З-хлор- 5-цианофенил 4-Амнно-З-хлор- 5-цианофенил с -Ацетамидо-З, 5- дихлорфенил 4-Амино-З-хлор5-Н,ЫСО фенил

Метил

Метил

Метил

Метил

2-Пропил

трет-Бутил

трет-Бутил

трет-Бутил

трет-Бутил

трет-Бутил

трет-Бутил

трет-Бутил

трет-Бутил

трет-Бутил

трет-Бутил

4-Амино-З-хлор- 0 5-НОСО-фенилМетил

4-Амино-З-хлор- 5-метилфенш1Этил

4-Амино-3-хлор-5- метоксифенилн-Бутил

4-Амино-З-хлор- 5-нитрофенилМетил

4-Амино-З-хлор- 5-СН О-СО-фенил Метил трет-Бутил

Пример 28. 3,5-Лиxлop-4-(N, N-диэтилaминo)aцeтoфeнoн,,

4-Амино-З,5-дихлорацетофенон (2,5 г) в 10 МП ангидрида уксусной кислоты и 25 мл пиридина перемешивают и нагревают при температуре флегмообразования в течение 20 ч. Смесь выпаривают досуха и остаточный продукт вьтаривания обрабатывают льдом и 10%-ным раствором NaOH и экстрагируют СН2С12 (трехкратно пор1щями по 50 мл)

0

5

2114

Экстракты высупя вают () и выпаривают досуха, в результате чего получают 2,42 г полутвердого вещества, которое очищают путем хроматографии с использованием SiO и в качестве элюента , в результате чего получают 1,06 г 4-(Н,Н-диацетиламино) 3,5-дихлорацетофенона в качестве масла. Этот продукт растворяют в 10 нл тетрагидрофурана (THF) в атмосфере азота и по каплям добавляют 18 мл 1 М THF. Смесь перемешивают до прекращения реакции и осторожно вводят воду. Смесь выпаривают с целью удаления тетрагидрофурана и добавляют 20 мп Н 20 и 10 мл 10%-ного NaOH. Водную смесь экстрагируют CHjCl2 (трехкратно порциями по 25 мл), экстракты высушивают (над Na.SO) и выпаривают досуха, в результате чего получают 0,68 г целевого спирта. Этот продукт (0,3 г) в 2 мл добавляют к 0,32 г хлорформиата пиридина (РСС) в 2 мл CHgCl o По прошествии 1,25 ч вводят дополнительно 0,3 г хлорформиата пиридина, через 0,5 ч раствор декантируют и осадок промывают 10 мл . Соединенные растворы разбавляют 50-мл промывают 10 мл насыщенного раствора и 10 мл Н2,0 и высушивают над Na . Раствор выпаривают досуха, в результате чего получают остаточный продукт, которьш подвергают хромато- графическому разделению на SiO с использованием в качестве элюента. В результате получают О,04.г конечного соединения в виде масла.

Спектр Я№ (CDC1,)5;1,0 (6Н, триплет); 2,5 (ЗН, синглет); 3,25 (4Н, квартет); 7,83 (2Н, синглет).

В качестве второго компонента получают моноэтиламиноацетофенон в виде твердого вещества (0,12 г).

3,5-ДихлорэтИламиноацетофенон затем химически взаимодействует с ангидридом пропионовой кислоты, восстанавливается и снова окисляется указанным образом, в результате чего получается 3,5-диxлop-N-этил-N-rфoпил- aминoaцeтoфeнoн .

Аналогичным образом получают следующие 4-(N,N-диaлкилaминo)-aцeтoфe- нoны, которые необходимы для получения 4-(Н,М-дизамещенных амино)сое- динений общей формулы (I)

6046

-О СО-СНз

Y

R.

R,

X

8 H-CjHj H-C,Hf Cl

н-С,Н, Cl

Y Cl

C,H,

C,H

c.H,

CjHf C,H5

Cl

, Cl Cl Cl CH, Cl CF, CjHj Cl NOj 5 Cl Br

Cl OCHj Пример 29. oi - (трет-Бутил- амино)метилЦ-3,5-дихлор-4-диэтилами- нобензиловый спирт.

0 Таким же образом, как в примере 13, осуществляют окисление 355-дихлор- 4-диэтиламиноацетофенона посредством SeOj, и восстановительное алкилирование его смесью трет-ВиШ /ЫаВН, в резуль- 5 тате чего получают конечное соединение, т„пл, 93-96°С.

Аналогичным образом получают oi - (трет-бутиламино) метил -3s 5-дихлор-4-. (н дипропил)аминобензиловьй спирт. 0 Пример 30. 2-Бром 3 ,5- дихлор-4-диаллиламиноацетофенон и 4 - (аллиламино)-2-бром-З ,5 -дихлорадето- фенон.

V

CL

V-V

(СН2 CHCH2)2N nQ-СО-СНгВг

Cl

45

СН2 СНСН2-Ъ1Н CI

VCO-CHoBr

Триэтиламин (17,0 г 0,168 моль) вводят в виде одной порции в бромид аллилаД105,9 г, 0,875 моль) в атмосфере азота, Полученньй белый раствор

дает экзотермическую реакцию, нагреваясь до 70°С, и превращается в плотную твердую белую массу в течение 5 мин. Раствор, образуемый в результате добавления 100 мл диметилформаМИДа, перемешивают в течение 1 ч при 70-95 С. К нему добавляют раствор 4 - амино-2-бром-З , 5 -дихлорацетофенона (25,0 г 0,088 моль) в 50 мл диметил- формаг-щда в виде одной порции, и полухлорбензиловый спирт формулы

231416046 24 .

ченную реакционную смесь коричневого Масс-спектр химической ионизации цвета выдерживают при 80-90°С в тече- (М+Н) 332.

ние 2 ч. Протекание реакции очень Пример 31, 4-(Аллиламино)- часто ограничивается посредством тон- об-(трет-бутиламино)метил- 3,5ди- кослойной хроматографии (с использованием SiOj в качестве адсорбента и смеси СН2С1 ./гексан 1:1 в качестве элюента), поскольку продолжительный нагрев приводит, в результате к разло- ю жениго как исходного материала, так и продуктов реакции. Реакционную смесь вливают в 1,5л воды и перемешивают в течение 0,5 ч. После вторичного перемешивания с водой остаточные полу 15 8,92 моль) в 10 мл добавляют по кап- твердые вещества коричневого цвета лям в тече ние 1 ч к перемешиваемому перемешивают со 150 мл CCl в течение раствору третбутиламина (1,34 г 0,5 ч до образования суспензии. Желтовато-коричневые твердые вещества извлекают путем фильтрации и высуши- 20 ° -путем охлаждения в бане вают в воздухе, в результате чего по- со смесью сухой лед - СС14. Образуе- лучают 14,9 г (59,6%) извлеченного бромистого фенацила. Фильтрат СС14 перемешивают с MgSO;, фильтруют и конконцентрируют, в результате чего полу-25 течение 1,5 часов. Добавляют циано- : чают 9,42 г сиропообразной жидкости боргидрид натрия (2,80 г, 44,6 ммоль) коричневого цвета.

При осуществлении градиентной элю- ационной хроматографии с проявлением. (гексан/СНгС1г 10/0-8/2) в колонке (22,8-5,08 см) с силикагелем 60 получают две основные фракции,

А. 1,82 г (5,7%) желтого наиболее текучего сиропа идентифицируют как 2-бром-3 , 5 -дихлор-4 -диаллиламино-„ ацетофенон.

ИК-спектр (чистый): 1680 .

Спектр ЯМР (CDC1,)5 ; 7,93 (син- глет, 2, AR-H)j 6,25-5,55 (комплексный мультиплет, 2 СН)J 5,40-4,95 (комплексный мультиплет, 4, СН) , 4,40 (синглет ,2, ), 3,87 (мульС1

СНг- CHCHjNH-Q- CHCHj-Nvic(CHj), CI ОН

Раствор- 4 -(аллиламино)-2-бром- 3, 5 -дихлорацетофенона (2,88 г

18,3 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана. Температуру реакщш поддерживают от

мую желтую суспензию нагревают до

комнатной температуры в течение

30 мин и перемешивают при 21-22 С в

двумя порциями в течега е 5 мин, в результате чего получается густая рыжевато-коричневая суспензия с зкзотер- - о .

типлет, сходньй с дублетом, Гц, ),

30 мой от 22-25 С, Добавляют по каплям ледяную уксусную кислоту ( мл) до образования желтого раствора, которьй перемешивают, при комнатной температуре в течение 3 дн. Реакционную смесь вливают в раствор 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора NaCl, величину рН которого затем доводят до 7 посредством 10%-ного ,, и экстрагируют три раза Et,jO, Соединенные экстракты взбалтывают с двумй порциями разбавленного водного раствора НС1, которые соединяют, нейтрализуют 10%-ным , до рН 8 и экстр аги- руют трехкратно , После перемеши40

Масс-спектр химической ионизации 45 вания соединенных экстрактов с безвод- (М+Н) 362 и ным KjCOj получаемый бледньй желто-зеленый раствор фильтруют и концентрируют, в результате чего получают 2,04 г (72,1%) бледно-желтого сиропа

руют как (аллиламино)-2-бром-3 , 50 идентифицированного как 4-(аллилами5 -дихлорацетофеноно) ,Ho)-oi-(тpeт-бyтилaминo)мeтилJ -3,5ИК-спектр (чистьш) : 3330J 1670 , дихлорбензиловый спирт, ИК-спектр

(чистый): 3400 ,

Спектр ЯМР (СПС1з)5 : 7,32 (синный мультиплет, 1, СН) : 5,50-5,00 2, Аг-Н) J 6,35-5,60 (комплекс- (комплексный мультиплет, 2,CHj);: ньй мультиплет, 1, СН) 5,45-4,95 1

4,84 (Ьг,триплет, 1, NH); 4,37 (син-2, СН), 4,52 (дублет дублета, 1,

Вг-СН), 3,97 (перекрытьй мультиплет.

В,.3,49 г (12,2%) менее текучего сиропа коричневого цвета идентифициСпектр ЯМР (CDCl,) 7,83 (син- глет, 2, AR-H)i 6,35-6,65 (комплексглет, 2, CH,jBr)j 4,20 (Ьг,мультиплет, 2, снг).

3, Аг-НСНг); 3,03 (Ьг, синглет, 2,

хлорбензиловый спирт формулы

Пример 31, 4-(Аллила об-(трет-бутиламино)метил- 3, 8,92 моль) в 10 мл добавляют лям в тече ние 1 ч к перемеши раствору третбутиламина (1, ° -путем охлаждени со смесью сухой лед - СС14.

р ила в 1 ие ет -п ухо

С1

Пример 31, 4-(Аллилами (трет-бутиламино)метил- 3,5,92 моль) в 10 мл добавляют п ям в тече ние 1 ч к перемешива аствору третбутиламина (1,34 ° -путем охлаждения о смесью сухой лед - СС14. О

СНг- CHCHjNH-Q- CHCHj-Nvic(CHj), CI ОН

Пример 31, 4-(Аллиламино)- б-(трет-бутиламино)метил- 3,5ди- 8,92 моль) в 10 мл добавляют по кап лям в тече ние 1 ч к перемешиваемому раствору третбутиламина (1,34 г ° -путем охлаждения в бан со смесью сухой лед - СС14. Образу

Раствор- 4 -(аллиламино)-2-бром- 3, 5 -дихлорацетофенона (2,88 г

Пример 31, 4-(Аллиламино)- б-(трет-бутиламино)метил- 3,5ди- 8,92 моль) в 10 мл добавляют по кап- лям в тече ние 1 ч к перемешиваемому раствору третбутиламина (1,34 г ° -путем охлаждения в бане со смесью сухой лед - СС14. Образуе-

18,3 ммоль) в 20 мл тетрагидрофурана. Температуру реакщш поддерживают от

Пример 31, 4-(Аллиламино)- б-(трет-бутиламино)метил- 3,5ди- 8,92 моль) в 10 мл добавляют по кап- лям в тече ние 1 ч к перемешиваемому раствору третбутиламина (1,34 г ° -путем охлаждения в бане со смесью сухой лед - СС14. Образуе

мую желтую суспензию нагревают до

комнатной температуры в течение

30 мин и перемешивают при 21-22 С в

течение 1,5 часов. Добавляют циано- боргидрид натрия (2,80 г, 44,6 ммоль)

двумя порциями в течега е 5 мин, в результате чего получается густая рыжевато-коричневая суспензия с зкзотер- - о .

мой от 22-25 С, Добавляют по каплям ледяную уксусную кислоту ( мл) до образования желтого раствора, которьй перемешивают, при комнатной температуре в течение 3 дн. Реакционную смесь вливают в раствор 100 мл воды и 100 мл насыщенного водного раствора NaCl, величину рН которого затем доводят до 7 посредством 10%-ного ,, и экстрагируют три раза Et,jO, Соединенные экстракты взбалтывают с двумй порциями разбавленного водного раствора НС1, которые соединяют, нейтрализуют 10%-ным , до рН 8 и экстр аги- руют трехкратно , После перемеши

3, Аг-НСНг); 3,03 (Ьг, синглет, 2,

2514

Ш и ОН)- 2,68 (мультиплет, 2, ), 1,13 (синглет,,9, СССН,),).

Масс-спектр химической ионизации (М+М) 317.

CHjClj/СН зОН/концентрированньм (80:19:1) показывает одну основную точку (,6) с девятью примесями в виде следов. При выстаивании данньш сироп постепенно выкристаллизовывается до рьсжевато-коричне- вого твердого вещества.

Пример 32, Хлоргидрат N-трет- бутил-м-окси-Б-метилтиофенетиламина.

Осуществляют процесс, как описано В примере. 3 , и используя метилмеркаптан вместо метанола, как в примере 25, получают конечное соединение„

Пример 33, По способу, описанному в примере 13, получают следующие соединениям , ,

Cls Вй 9 -О- 1 СН2-КН-С(СНз)з

С1/ in

R,

н н н

4

Н

н н

R,

Т.пл. С

1-С,Н,

CH -CHj-CHj-CHjМасло62-64 209 (НС1- соль) Бензил85-89

Циклопентил Масло Пиклогексил 194-198 (НС1- соль)

Пример 34, ot - (трет-Бутил- мино)метилЗ-3,5-дихлор-4-диаллилами- обензштовый спирт формулы

Clv (CHj-CHCHi)2-N-O CHCH2-NH-CtCHs)j

П Ли

Конечное соединение получают, осуществляя процесс, как описано для получения 4-(аллиламино)(трет- бутиламино)мeтилJ-3,5-дихлор бензило- вого спирта (пример 31), Бледно-жел- тьй сироп, который постепенно кристаллизуется при выстаивании, идентифицируют как целевой продукт,

ИК-спектр (чистый): 3300, 1630 см Спектр MP(CI)Clj) : 7,26 (син- глет, 2, AR-H)j 6,23-5,54 (комплексный мультиплет, 2,СН) 5,32-4,87 (комплексньй мультиплет,4, СН2); .4,48 (мультиплет,, AR-CH)j 3,78

6 , 26

(мультиплет, имеющий сходство с дублетом, 4, J-6 Гц, Ar-NCH); 3,4-2,0 (Ьг.синглет, 2, NH и ОН); 2,62 (муль- типлет, 2, ); 1,13 (синглет,9, C(CHj)j , Масс-спектр химической ионизации, равный 357, соответствует масс-спектру конечного соединения. Эффективные и предпочтительные

нормы активного ингредиента в кормовом рационе зависят в определенной степени от вида животных и приведены

в табл.3-0

Кормовые компози1щи которые обеспечивают желаемое ускорение роста животных и эффективность использования корма, могут быть получены путем смешивания фенштэтанового производного или его кислой аддитивной соли, или кормовых добавок, содержащих указанное соединение, с кормом животного в количестве, обеспечивающем желаемую норму активного соединения в этом корме.

Кормовые добавки пол .уча ют путем смешивания 10-75 мас.% фенилэтанового производного или его кислой адд;итив- ной соли с 25-90 мас.% соответствующего носителя или разбавителя. Носители, пригодные для использования с целью приготовления композиций кормовых добавок, включают муку люцерны, муку соевых бобов, муку хлопкового

масла, муку хлопкового масла с добавкой хлористого натрия, кукурузную муку, мелассу, мочевину, костную муку, муку из сердцевины кукурузного початка и т.д. Носитель ускоряет равномерное распределение активного ингредиента в корме, в который введена кормовая добавка. Таким образом, гарантируется правильное распределение активного ингредиента в корме.

Если кормовая добавка используется в качестве наружного покрова корма, то она также способствует равномерному распределению активного соединения в корме, заключенном в покров.

Если композиция, предназначена для парентерального ввода, фенилэтановое производное может быть приготовлено в форме пасты или таблеток и может вводиться как имплантант, обычно под

кожу головы или уха животного, которого подвергают исследованию, определяя его скорость роста и/или улучшенную эффективность использования корма.

Практически парэнтеральное введение заключается в инъекции достаточного количества указанного фенилзта- нового производного, например 0,001- 50 мг/кг веса животного. Предпочтительная доза для крупного рогатого скота составляет 0,001-25 мг/кг веса животного для домашней птиды 0,001- 35 мг/кг веса, для овец и коз 0,001- 40 мг/кг веса животного, 0,001- 35 мг/кг веса кролика.

Рецепт5гры в виде пасты могут быть приготовлены путем диспергирования активного фенилэтанового производног в фармацевтически пригодном масле, таком как масло земпяного opexa кунжутное, кукурузное и т.д.

Таблетки, содержащие эффективную дозу фенилэтанового производного могут быть приготовлены путем смеши- вания у казанного активного ингредиента с разбавителем, таким как карбо- вакс (твердь й полиэтиленгликоль), биологически разлагаемые полимеры, каркаубский воск и т.д. В композицию можно добавить смазывающее вещество, такое как стеарат магния или стеарат кг1льция, с целью улучшения процесса

приготовления таблеток.

В организм животного можно вводить более одной таблетки для достижения дозы, которая обеспечивает повьппен - ную скорость роста и/или улучшенную эффективность использования корма у животного. Кроме того, установлено, что периодически в процессе данной обработки животного можно вводить дополнительные имплантанты с целью поддержания необходимой скорости вьде ления препарата в организме животного.

Кроме того, что соединения, соот- ветствующие изобретению, способствуют увеличению скорости роста и улучшенной эффективности использования корма животных, они увеличивают отложение в организме постной части мяса (т.е. мышечной части или белков)

и улучшают качество туши животного за счет увеличения отношения пост ная часть мяса/жир у животного, получив- лего эти соединения. Таким образом, такая биологическая реакц;ия обеспечивает при введении в организм животных предлагаемых соединений в указанных дозах повьппение мясистости животных, а следовательно, их высокую ценность.

Формула изобретения

Способ получения кормовой композиции, включающий смешивание питатель- ных компонентов с активнодействующим веществом, обладающим ростостимули- рующим действием, отличающийся тем, что, с целью повьппе- ния активности композиции и понижения отложения жир а, в качестве ростости- мулирующего вещества используют соединения структурной формулы

NRiBj

де X - водород, галоген или группа

CN;

Y - водород, Ж,

NHCORj. или группа

Z R,Rn -

У водород,

СРз С,- водород, водород.

галоген, OHCN, COOR,

Сц алкил,

С, - €4 - алкил,

С(- Cg- алкил, С,,-С:алкенил

или

водород, С,-С5-алкш1,

циклоалкил, диметилфенетил, бензил, 3-фенилпропил, водород, ОН; водород. С,- алкилi хлор, метил или нитрогруппа, а его смешивание с питательными компонентами осуществляют из расчета 3-200 г на 1 т.

4- - 629

I 416046

30 Таблица 1

35141604636

Продолжение табл. 2

1-100 0,1-10 0,1-10 1-100

Овцы, козы Цыплята,кролики Индейки

Крупный рогатый скот и свиньи