Способ получения производных 4,5-дигидрооксазолов Советский патент 1990 года по МПК C07D413/14 C07D235/28 C07D263/10 C07D213/32 

сд 1

Јь

sj

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям и, в частности, к получению производных 4,5-дигидрооксазолов формулы @ где A-CH=CH-

R₁ и R₃ - метил

R₂ - низший алкокси, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - выявление соединений, более активно влияющих на секрецию желудочного сока. Получение ведут реакцией замещенного оксазолил-1,3-дигидробензимидазол-2-тиона с замещенным пиримидином гидрохлорида в присутствии по меньшей мере двух эквивалентов сильного основания в среде низшего спирта с последующим окислением полученного соединения эквивалентным количеством надкислоты или перекиси водорода в уксусной кислоте. Окисление предпочтительно ведут 3-хлорнадбензойной кислотой в среде хлороформа при -25...-10°С. 1 з.п.ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к производным оксазолов, в частности к способу получения новых производных 4,5-ди- гидрооксазолов общей формулы

R,

RlvVR

f-CHa-у о

у

3d)

где А - Fj,R3- метил;

низший алкокси, соединения общей Формулы (I) вызывают блокаду (Н++ К -аденозинтри- фосфорной кислоты и поэтому могут быть использованы, например, для лечения или профилактики язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки и других заболеваний в медицине, выз- ( ванных повышенной секрецией кислоты желудочного сока.

Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих более высокой активностью влияющей на секрецию желудочного сока.

Соединения могут быть использованы в смиси с пригодным для кишечного или парентерального назначения, фармацевтическим, органическим или неорганическим веществом-носителем, Например вода, желатина, гуммиарабик, молочный сахар, крахмал, сте- арат магния, тальк, растительные Масла, полиалкиленгликоли, вазелин и т.п. Фармацевтические препараты Могут существовать в твердой Форме, например как таблетки, драже, свечи, капсулы, или в жидкой форме, например как растворы, суспензии или эмульсии. В случае необходимости их стерилизуют и/или содержат вспомогательные вещества, как консерванты, стабилизаторы или эмульгирующие средства, соли для изменения осмотического давления или буферные растворы. Они могут быть назначены также в комбинации „с другими терапевтически ценными веществами.

I

Пример 1. 5-(4,5-Дигидро-2-оксазолил}.-2- ХЗ, 5-диметил-4-мето- кси-2-пиридил)-метилтио - Н-бензими- дазол (формула (I), где А - , R, и R, СН3 , Р ОСН3; 1Ц Н; п 0).

6,00 г (27,4 ммоль) 5-(4,5-дигид- ро-2-оксазолил)-J,3-дигидробензими- дазол-2-тиона (А - ) и 6,08 г (27,4 ммоль) 2-хлорметил-4-метокси- -3,5 диметилпиридингидрохлорида суспендируют в 120 мл метанола и в течение 12 мин закапывают 27,8 мл (55,6 ммоль) 2 н.водного раствора NaOH. При этом температура повышается до 30°С. Перемешивают еще 3 ч при комнатной температуре, выпаривают досуха и остаток поглощают в 140 мл воды. Добавкой ледяной уксусной кис- лоты подкисляют до рН 4,5 и трижды экстрагируют 200 мл хлороформа. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия активным углем, фильтруют и выпаривают. Остаток настраивают с ацетонитрилом, отсасывают кристаллы и сушат при 50 С/ /20 мбар. Для дальнейшей очистки пер кристаллизовывают из ацетона.

Выход 5,6 г желтоватых кристаллов (55,5% от теории), т.пл. 188-190°С (ацетон). С HMSN40Z. Исходное вещество получают следующим образом.

Амид 4-хлор-1Я(2 ОКсиэтил)-3-нит- робензойной кислоты.

64,4 г (0,319 моль) 4-хлор-З-нит- робензойной кислоты замешивают в 400 мл хлористого тионила и нагревают 3 ч при Флегме. Затем выпаривают и остаток растворяют в 300 мл абсолютного хлористого метилена. Этот раствор при 5 -10°С закапывают в раствор 40,9 г (0,670 моль) этаноламина в 400 мл абсолютного хлористого метилена в течение 2 ч. Еще 30 мин перемешивают, осадок отсасывают, дважды промывают 0 ЮО мл 0,25 н.НС и один раз 100 мл воды и сушат при 50°С/20 мбар. Выход 83,1 г светло-желтого сырого продукта, содержит 1 моль кристаллизационной воды (99% от теории), т.пл. 130- 5 133°С (диоксан).

Амид 4-хлор-К-(2-хлорэтил)-3-нит- робензойной кислоты.

101,0 г (0,385 моль) амида 4-хлор- -М-(2-оксиэтил)-3-нитробензойной кис- 0 лоты с замешивают частями в 450 мл хлористого тионила. Гще .30 мин перемешивают при комнатной температуре и затем выпаривают в вакууме.

Выход 99,1 г желтоватых кристаллов 5 (98% от теории), т.пл. 94-96°С (диоксан) .

5

2-(4-Хлор-3-нитроФенил)-4,5-дигид- рооксазол.

99,0 г (0,376 моль) амида 4-хлор- -М-(2-хлорэтил)-3-нитробензойной кислоты нагревают в 800 мл этанола при перемешивании до 70°С и добавляют 217 мл (0,434 моль) 2 н.водного раствора NaOH. Перемешивают еще 30 мин при 70 С. После этого выпаривают и остаток поглощают в воде. Отсасывают промывают водой и сушат при 50 С/ /20 мбар.

Выход 74,2 г (87% от теории), т.пл. 89-90°С (простой диизопропило- вый эфир).

2-(4-Амино-З-нитроФенил)-4,5-ди- гидрооксазол,

10,0 г (44,1 ммоль) 2-(4-хлор-3- -нитрофенил)-4,5-дигидрооксазола нагревают в стальном автоклаве в 60 мл трет.-бутиламина 9 ч до 1 25 С. Затем выпаривают в вакууме и заме5I

шивают сухой, измельченный в тонкий порошок остаток в 20 мл 85%-ной о-Фос форной кислоты при 80 С. Перемешивают 30 мин при 80°С. Затем охлаждают, разбавляют до 125 мл ледяной водой, покрывают 15 мл этилацетата, при помощи аммиака доводят при охлаждении льдом до рН 8. 10 мин интенсивно перемешивают и отсасывают осажденный осадок. Промывают водой и небольшим количеством этилацетата и сушат при 50°С/20 мбар.

Выход 5,7 г желтых кристаллов (62,3% от теории), т.пл.215-217 С

(метанол).

5-(4,5-Дигидро-2-ок сазолил)-бен- зимидазол-2-тион.

10,0 г (48,3 ммоль) 2-(4-амино-3- -нитрофенил)-4,5-дигидрооксазола

растворяют в 80 мл диоксана и 400 мл метанола и в аппаратуре среднего давления для гидрированид гидрируют при помощи И2-никеля Ренея до вычисленного поглощения водорода при комнат- ной температуре. Катализатор отсасывают через Фильтруюшее вспомогательное средство и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в 500 мл этанола, добавляют 9,4 г (72,2 ммоль) натрийметилксантогената и нагревают 3 ч при Флегме. После этого выпаривают в вакууме, остаток поглощают в 200 мл воды и растворяют добавкой 13 мл 2 н. NaOH. Смешивают с 2 ложками активного угля, перемешивают короткое время и отсасывают через фильтрующее вспомогательное средство Фильтрат подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 4,5, осажденный осадок отсасывают и трижды промывают водой. Сушат при 60°С/20 мбар.

Выход 7,4 г буроватых кристаллов (69,9% от теории),т.пл. 265-268°С (частичное разложение от 200°С).

Пример 2. 5-(4,5-Дигидро-2- -оксазолил) 2- (3,5-диметил-4-мето- кси-2-пиридил)-метилсульфинил -1Н- -бензимидазол (Формула (I), где А - , R, и Rz - CHy, R2 - OCH3J B4 Н, п - 1) (соединение А) .

В раствор 6,5 г (17,6 ммоль) 5- -(4,5-дигидро-2-оксазолил)-2- Ј(3,5- -диметил-4-метокси-2-пиридил)-метил- тис -1Н-бензимидазола в 200 мл хлоро- Форма закапывают при перемешивании при -12...-10°С раствор 3,65 г (18,0 ммоль) 85%-ной 3-хлорнадбен- зойной кислоты в 65 мл хлороформа в

0

5 0 0

5

0

5

5

776

течение 30 мин. Перемешивают епте 1 v при -3 О С и затем экстрагируют дважды всего 40 мл раствора бикарбоната натрия. Водные Фазы промывают один раз 50 мл хлороформа и соединенные органические Фазы сушат над сульфатом натрия при добавке активного угля, Фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из этанола и перекрис- таллизовывают из этанола при добавке активного угля.

Выход 3,05 г желтоватых кристаллов (45,0% от теории), т.пл. 112- 114 С с разложением (этанол).

Биологическую активность определяют следующим образом.

Влияние дозы на секрецию желудочного сока у крыс с наложенной лигатурой на привратник желудка (Pylorus ligatur).

Вещество суспендируют в увеличивающихся дозах в 0,5%-ном водном растворе твина 80 и перорально вводят крысам за час до наложения лигатуры на привратник желудка. В качестве контроля служит 0,5%-ный водный раствор твина 80. Через 4 ч после наложения лигатуры определяют концентрацию и объем кислоты желудочного сока, а по ним вычисляют общее количество кислоты и EDSO (EDg-o - концентрация, вызывающая 50%-ное торможение секреции желудочного сока).

Длительность торможения секреции желудочного сока у крыс с наложенной лигатурой на привратник желудка.

Сравнение проводят с 5 ацетил-1-(4- -метокси-3,5-диметил-2-пиридил)-ме- тилсульфинилJ-ЗН-тиено-(2,3,-q)-имида- зол (соединение В). ED50 для соединения А 340 мг/кг,а для соединения В 556 мг/кг, вводят крысам перорально за 14 ч до наложения лигатуры на привратник желудка. Через 4 ч после наложения лигатуры на привратник определяют концентрацию и объем кислоты желудочного сока и по ним вычисляют рбщее количество кислоты и торможение секреции желудочного сока.

Эффект защиты клеток.

С целью определения эффекта клеток исследуемыми соединениями крысам через час после введения соединения А или В вводят перорально 1 мл 100%- ного этанола. Еще через час животных умерщвляют и производят измерение площади поврежденной слизистой оболочки желудка.

Определение сильной токсичности.

Для определения последней перорал но вводят мышам соединение А или В отдельными дозами О (контроль) 1000, 2500 мл и 5000 мг/кг. Каждую дозу испытывают на 10 животных (на пяти самцах и 5 самках). Дважды в день всех животных исследуют на случай смерти или признаки отравления и через две недели подвергают вскрытию.

Результаты влияния дозы соединения А и В на секрецию желудочного сока у крыс приведены в табл.1. В табл.2 показано влияние соединений А и В на секрецию желудочного Сока у крыс с наложенной на привратник желудка лигатурой через 18ч.

Результаты исследования защитного действия соединений А и В клетки представлены в табл.3.

Результаты токсикологических исследований.

Для соединения А:

LD50 установить было невозможно, потому что : во время испытания не погибло ни одного подопытного животного. Наблюдением не было установлено какого-либо различия в поведении контрольной группы животных и Группы животных, которым было дано соединение А. Никакого отличия в приеме пищи от контрольной группы животных. При вскрытии не удалось Обнаружить признаков каких-либо патологических изменений в органах умерщвленных животных.

Для соединения В:

LD50 не удалось установить, потому что во время испытаний не погибло ни одно из подопытных животных. Наблюдением не было установлено какго-либо различия в поведении контрольной группы животных и групп животных, которым было дано соединение В. Никакого отличия в приеме пиш от контрольной группы животных. При вскрытии не удалось обнаружить признаков каких-либо патологических изменений в органах умерщвленных животных .

Определяют тормозящее действие омепразола и вещества А на - АТРазу и вычисляют 1С50

Омепразол 28,0

Вещество А 5,3

Таким о бразом, предлагаемый способ позволяет получать производные 4 55-дигидрооксазолов с биологическо

0

активностью, влияющей на секрецию желудочного сока в дозе EDyo, равной 61 мг/кг, (ED50 155 мг/кг для известного). При этом вещества, полученные предлагаемым способом, задерживают секрецию кислоты желудочного сока через 18 ч еше до 78% против 13% для известного.

I

Что касается токсикологических

исследований, до их результаты не указали на различия между соединениями А и В. Оба исследованных соеди- нения нетоксичны. Не было обнаружено ни одного летального исхода, ни признаков отравлений.

Формула изобретения

где А - ЕЦиЕ ъ- метил j

R2 - низший алкокси,

взаимодействием соединения общей формулы

н I

к

№

Н

где А имеет указанное значение, с соединением общей формулы

2 К.ч.хЦ.хИч

TY нх

Х-СНз «

где X - хлор,

имеют указанное значение, в присутствии по меньшей мере двух эквивалентов сильного основания в среде низшего спирта с последующим окислением полученного соединения общей Формулы

где A, имеют указанные значения,

Примечание.

EDg. для соединения А составляет 61 мг/кг, для соединения В 155 мг/кг. Vol, - объем5 мл} KonZ - концентрация, млэкв/л;

GS - общая кислота, млэкв/4 ч ,

S - отклонение от стандарта

N - число подопытных животных.

эквивалентным количеством надкис- лоты или перекиси водорода в уксус- нрй кислоте.

Таблица 1

Таблица 2

Примечание. N

LI

число подопытных животных;

индекс поражения (указывает на пораженную площадь).

Редактор О. Головач

Составитель Б.ОдинцОва

Техред М.Ходанич Корректор М.Самборская

Заказ 1649

Тираж 318

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат Патент, г,Ужгород, ул. Гагарина, 101

Подписное