Способ получения трифенилметильных производных S @ -глицеро-3-фосфохолина и S @ -глицеро-3-фосфоэтаноламина Советский патент 1988 года по МПК C07F9/10 

СП

Изобретение относится к способу |получения трифенилметильных производ- ных Sn-глицеро-З-фосфохолина и Sn - глицеро-3-фосфоэтаноламина - новых соединений, которые в качестве промежуточных продуктов синтеза биологически активных смешанных глицеро- фосфохолинов и глицерофосфоэтанолами- нов могут найти применение в медицинской химии.

Цель изобретения - получение новых трифенилметильных производных Sn-гли- еро-3-фосфохолина и Sn-глицеро-З- фосфоэтаноламина, использование ко- |горых в качестве промежуточных про- уктов в синтезе биологически активных смешанных.глицерофосфохолинов и лицерофосфоэтаноламинов позволяет упростить процесс получения последних.

В качестве исходных в описываемом финтезе используют Sn-глицеро-З-фос- фохоли.н или 5п-глицеро-3-фосфо-(Н- Трифенилметил)-зтаноламин. Sn-глицеро-З-фосфохолин может бьп ь йолучён путем щелочного гидролиза природного лецитина.

5п-глицеро-3-фосфо-(К-трифени 1)- этаноламины легко могут быть получены путем N-тритилирования 5п-гЛицеро- З-фосфоэтаноламина, Особенно предпочтительным и простым путем полу- чения Sn-глицеро-З-фосфо-(К-трифенш метил) -зтаноламина„ является тритили- - рование фосфатидилзтаноламина в смеси фосфолипидов растительного, животного кли микробного происхождения реак.ци о-- носпособным, галоидпроизводным три- фешвдметила, предпочтительно трифе- нилметилбромидом.

Из этой смеси 8п-глицеро-3-фосфо- (Ы-трифенилэтил)-этаноламин может бь-т выделен экстракцией растворителем, который не смешивается с водой, предпочтительно хлороформом в присутствии метанола, водорастворимых продуктов расщепления и затем может быть получен в чистом виде промыванием жирных кислот от щелочной водной фазы, в соответствующем случае при добавлении метанола.

Получают 5п-глицеро-3-фосфо-(Н- грифенилметш1)-этаноламин следующим образом

1,5 г соевых фосфолипидов и 1,4 г трнфенютметилбромида растворяют в 50 MJI хлороформа. После добавления 1,1 г триэтиламина реакционную смесь

0

перемешивают 12 ч при 20°С. После этого добавляют 30 мл хлороформа и 100 мл 0,5 н.раствора гидроокиси натрия в метаноле и продолжают перемешивать 30 мин при 20 с. Затем добавляют 100 МП хлороформа, органическую фазу отделяют и промывают ее трижды щелочной водной фазой, атем

IQ органический растворитель отгоняют в вакууме. Остаток, которьй содержит 8п-глицеро-3-фосфо-(.К-трифенилметил) этаноламин, можно применять непосредственно в последующем 0-тритилироваJ5 НИИ. Чистое соединение, которое получают путем хроматогр афии сырого продукта через силикаг€1ль смесью хлороформ-метанол, показывает при тонкослойной хроматографю на силикагеле (элюент - хлороформ; метанол: 25%- ный Шд в соотношении 50:25:6) одно пятно. R.{ 0,3.

П р и м е р 1. 1-0-Трифенилметил- Sn-глицеро-трифосфохолин.

5 5 г комплекса Sn-глицеро-трифос- фохолина и СаС и 4,6 г трифенилме- тилхлорида растворяют в 50 мл безводного диметилформамида при 70°С. После добавления 2,3 мп триэтиламина смесь перемешивают 30 мин при 70°С в отсутствие влаги. После охлаждения реакционной смеси добавляют 5 г порошкообразного NaHCO и перемешивают смесь в течение 20 мин при комнатной . температуре. Затем реакционный раст™

5 вор фильтруют и добавляют 300 мл этилового эфира. Образовавшееся масло отделяют центрифугированием, один раз промьшают диэтиловым эфиром, после чего растворяют в 150 мп метанола.11осле добавления 300 мл хлороформа промывают 90 мл смеси растворителей: верхняя фаза состоит из CH OH/HjO 3:48:47, а нижнюю фазу разбавляют 150 МП смеси СНС1з/СН,ОН 2:1. Затем добавляют 3 мл 20%-ного водного раствора аммиака и вьздержизают смесь 3 течение 15 мин при комнатной температуре, после чего центрифугированием отделяют образовавшийся бесцветный

0 осадок. Посяе отгонки растворителя в вакууме маслообразный остаток три раза обрабатывают 50 мл диэтилового эфира, в результате получают 5,5 г желтоватого твердого продукта (98Х от

S теории), который при обработка тонкс - слойкой хроматографией над силикаге- лем (подвижная фаза CHCl /СН ОН/25%- ный NHj 65:35:5) дает величину R.f

0

0

5

15

0,15 и содержит лишь очень небольшие количества примесей. Чистое вещество получают хроматографией при среднем давлении над силикагелем. Для элюирования используют градиент . /CHjOH, причем элюент содержит 0,5об.% 25%-ного водного раствора аммиака. Таким образом получают 2,93, г (53,3% от теории) чистого вещества. Пониженный выход обусловлен частичным отщеплением 1-0-трифенилметильной группы в процессе очистки над силикагелем. При тонкослойной хроматографии на силика- геле (подвижная фаза та же, что и для анализа неочищенного продукта) очищенное вещество дает одно пятно при RI О,15.

Спектр ЯМР - н, S ппм; (CIClj/ 1э01, 2:1), 3,1 (N-CH,),3 (холин и глицерин); 7,25 (СН-трифе- нилметила),

Пример 2. 1-0-Трифен шметил- 5п-глицеро-3-фосфо-(Н-трифенилметил)- этаноламин.

946 мг Sn-глицepo-тpифocфo-(N- тpифeншIмeтил)-этaнoлaминa и 1,735 г трифенилхлорметана в 32 мл безводного пиридина перемешивают в течение 48 ч в отсутствие влаги при комнатной температуре. Затем смесь выливают в ледяную воду. Продукт экстрагируют тремя порциями диэтилового эфира. Объединенные эфирные вытяжки дважды про- мьшают водой, после чего суаат над

(61,8% от теории) чистого вещества. Пониженньй выход обусловлен частичным отщеплением 1 0-трифенилметиль- ной группы в процессе очистки силикагелем.

Спектр ЯМР- Н, У ппм (DMCO - D); .3,5-4,3 (глицерина и этаноламина С-Н размыты); 7,25 (С-Н-трифенилметила, ,0 средний).

ПримерЗ. С использованием метода, описанного в примере 1, полу- чено следующее соединение: 1-0-(4, диметокситрифенилметил)-5п-глицеро- трифосфохолин. Выход 94% от теории. Тонкослойная хроматограмма на силика- геле (подвижная фаза: смесь CHClj: :СН,ОН:25%-ный водный NHj 65:35:5) представляет одно пятно с R 0,15.

Спектр ЯМР -Н, ппм (СВзОВ):3,1 (N-CH,); 3,8 (фенил-0-СН,); 3,3-4,3 (холин и глицерин); 7,23 - (арома- тич.).

П р и м е р 4. 1-0-(4,4 -Диметокси 25 трифенршметил)-Sn-глицеро-З-фосфо- (N-трифенилметил)-этаноламин.

Раствор 2,4 г Sn-глицеро-З-фо.сфо- (К-трифенилметил)-этаноламина и 4,5 г 4,4 -диметокситрифенилхлррметана в 80 мл безводного пиридина пер меши- вают при комнатной температуре в течение 72 ч. После отгонки в вакууме пиридина остаток растворяют в 200 мл

20

30

смеси СНС1, и CHjGH 2:1. Полученный раствор промьшают дважды 40 мл смеси

сульфатом натрия. После отгонки раст- 5 СНС1, :CH,,OH:H20 (3:48:471, после чего ворителя в вакууме оставпшйся пири- растворитель отгоняют в вакууме. В

5

(61,8% от теории) чистого вещества. Пониженньй выход обусловлен частичным отщеплением 1 0-трифенилметиль- ной группы в процессе очистки силикагелем.

Спектр ЯМР- Н, У ппм (DMCO - D); .3,5-4,3 (глицерина и этаноламина С-Н размыты); 7,25 (С-Н-трифенилметила, 0 средний).

ПримерЗ. С использованием метода, описанного в примере 1, полу- чено следующее соединение: 1-0-(4, диметокситрифенилметил)-5п-глицеро- трифосфохолин. Выход 94% от теории. Тонкослойная хроматограмма на силика- геле (подвижная фаза: смесь CHClj: :СН,ОН:25%-ный водный NHj 65:35:5) представляет одно пятно с R 0,15.

Спектр ЯМР -Н, ппм (СВзОВ):3,1 (N-CH,); 3,8 (фенил-0-СН,); 3,3-4,3 (холин и глицерин); 7,23 - (арома- тич.).

П р и м е р 4. 1-0-(4,4 -Диметокси- 5 трифенршметил)-Sn-глицеро-З-фосфо- (N-трифенилметил)-этаноламин.

Раствор 2,4 г Sn-глицеро-З-фо.сфо- (К-трифенилметил)-этаноламина и 4,5 г 4,4 -диметокситрифенилхлррметана в 80 мл безводного пиридина пер меши- вают при комнатной температуре в течение 72 ч. После отгонки в вакууме пиридина остаток растворяют в 200 мл

0

Изобретение относится к элемен- тоорганическим соединениям, в частности к получению трифенилметкльных. производных Sn-глицеро-З-фосфохолина и Sn-глицеро-З-фосфоэтаноламина формулы HjC-0-Т нос-н 0HjC-O-p-O-CHjCH N F, о л где т - не замещенная или одно- или .многократнозамещенная С С -алкилом, С,- Cg-алкокси или галогеном трифе- нилметильная группа, R, - R2 ,; Rj- трифенилметил, незаме- щенньй или замещенный 4-алкш1ом- (), 2-хлором, которые используются при синтезе биологически активных веществ. Цель - разработка более простого способа получения целевых соединений. Получение юс ведУТ из Sn-глицеро-З-фосфохолина или соответ- ствукяцего S п-глицеро-3-фосфо(К-три- фенилметил)-зтаноламина в виде основания или кадмиевого или цинкового комплекса и реакционноспособного три- фенилметильного производного формулы Т-Х, где Т - указано вьппе, X - С1, Вг, I, в инертном органическом растворителе при 20-135 с в присутствии в качестве акцептора протонов третичного амина или гетероциклического основания. i и ю to CD со со

дин удаляют упариванием остатка в вакууме в присутствии толуола. Полученный остаток вводят в 30 мл смеси хлороформа и метанола 1:1 и оставляют раствор на ночь при 4 С. После фильт - рации выпавшего в осадок трифенилкар- бонила и последующей отгонки смеси растворителей получают 1,7 г (100,9%

результате получают коричневое масло, из которого после обработки диэтило- вым эфиром порциями 80 и 30 мл получают 2,5 г (62% от теории) неочищенного продукта в виде бесцветного амор фного порошка. По данным тонкослойной хроматографии на силикагеле подвижная фаза: смесь GHCIj:СН50Н 6:4.

от теории) грязного продукта, который Этот продукт содержит более 90% целеиспользуют без допопнительной обработки в последукщем ацилировании. Этот продукт содержит небольшие ко- личеств;а трифеннлкарбонила. Хроматография на силикагеле для последующего ацилирования. Хроматография на силикагеле с градиентом хлороформа с метанолом дает чистое соединение, которое проявляет одно пятно при R 0,6 при анализе тонкослойной хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: смесь хлороформа с метанолом 6:4). Таким образом получают 1,05 г

50

вого продукта (R 0,-6), который можно использовать без дополнительной очистки .для получения чистых энантио- мерных 1,2-диацил-5п-глицеро-3-фосфо- этанапамина с различными заместителями.

Чистое вещество получают хроматографией при среднем давлении на силикагеле с градиентом (в - присутствии 0,5 об.% водного аммиа-- ка). На тонкослойной хроматограмме его имеется одно пятно при R 0,6 (условия аналогичны примеру 3). Выход

результате получают коричневое масло, из которого после обработки диэтило- вым эфиром порциями 80 и 30 мл получают 2,5 г (62% от теории) неочищенного продукта в виде бесцветного аморфного порошка. По данным тонкослойной хроматографии на силикагеле подвижная фаза: смесь GHCIj:СН50Н 6:4.

Этот продукт содержит более 90% целе

вого продукта (R 0,-6), который можно использовать без дополнительной очистки .для получения чистых энантио- мерных 1,2-диацил-5п-глицеро-3-фосфо- этанапамина с различными заместителями.

Чистое вещество получают хроматографией при среднем давлении на силикагеле с градиентом (в - присутствии 0,5 об.% водного аммиа-- ка). На тонкослойной хроматограмме его имеется одно пятно при R 0,6 (условия аналогичны примеру 3). Выход

5142

чистого продукта 1,93 г (48% от тео- |)ии) . Пониженный выход обусловлен ча- фтичным отщеплением 1 0-трифенил-ме- Тильной группы в процессе очистки над силикагелем.

: CneKTj ЯМР- Н, ппм (CICI,/С1,01 а:1);3,1 (,); 3,8 (фенил-0 СНз); 3,3-4,3 (холин и глицерин); 7,23 (ароматич.).

Тонкослойные хроматограммы в примерах 5-21 получены на силикагеле

Выход: 83,5%, Rj 0,18, Н-ЯМР(подвижная фаза: смесь хлороформ/

|1етанол/25%-ный водньш аммиак 65:35:5), спектр, S ппм: 0,95 (ЗН, -СН); 1,1

i Спектры ЯМР -Н снимали в растворэ

|;меси CDCDj/CDaOD 2:1).

С использованием метода, описанноto в примерах. 1-4, получены следующие

Соединения.

П р и м е р 5. Температура реакции 2Q фохолин.

В диметилформамиде 120 С.Выход: 81% от теории, R 0,20

: 1-0-(4,4,4 -Триметокситрифешшме н-ЯМР-спектр, (У ппк; 0,9 (ЗН, -CHj):

Тил)-3п-глицеро-3-фосфохолин.1,1-1,5 (8Н, средний, -CHj-); 3,1

,5 1,4 ()5 3,1 (9Hj N-CHj); 3,3- 4,3 (9Н, холин и глицерин); 7,3 (14К5 ароматич.).

П р и м е р 11. 1-0-(4-н-Гекс11п- окситрифенилметил)-Еп-глицеро-3-фосj Выход: 82% от теории, R.J. 0,15, йдно пятно, Н-ЯМР-спектр, S ппм; Ьн, N-CH,); 3,3-4,3 (9Н, сред., сред :|солин и глицерин), 3,8 (9Н, 0-CHj)| 7,3 (12Н средний, ароматичо)

П р и м е р 6. 1-0-(4-Метокситрифе нилметил)-8п-глицеро-3-фосфохолин.

Выход 87% от теории, К. 0,15, Одно пятно. н-ЯМР-спектр, 5 ппм; 3,1 (9Н, N-CHj) 3,3-4,3 (9Н, средний. Средний, холин и глицерин), 3,8 (ЗН, 0-CHj), 7,3 (14 средгшй ароматич .) .

Пример 7. Процесс ведут в ДОФА при 135°С.

I-0-(4-Метш1Трифенилметил)-Sn- г гацеро-З-фосфохолин.

Выход 63,5% от теории, R. 0,17, одно пятно. н-ЯМР-спектр, S ппм: 2,25 (ЗН, .-CHj)| 3,1 (9Н, N-CH,) 3,3-4,3 (9Н, средний,, холин и глицерин), 7,3 (14 ароматич.).

Пример 8.1-0-(4-н-Гексилтрифе ниБматил)-5п глицеро 3-фосфохолин,,

Выход: 74% от теории неочищенного продукта, от теории продукта, очищенного с помощью препаративной колончатой хроматографии). R| 0,20, одно пятно. Н-ЯМР-спектр, S ппм; 0,9 (ЗН, -СИ,); 1,2-1,5 (8Н, ) | 2,6 (2Н, арил-СНф-); 3,1 (9Н, N-CH,,) ; 3,3-4,3. (911, средний, холин и глицерин),. 7,3 (14Н, -ароматич.).

П р и м е р 9. 1-0-(2-Изопропш1трк- фенилметил)-8п-глицеро-3-фосфохолин.

25

30

40

(9Н, N -СН,); 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин; 3,95 (2Н, -ОСН); 3,3- 4,3 (9Н, холин и глицерин); (2Н, -ОСНг); 7,3 (14Н, ароматич.).

Приме р12. 1-0-(4-Бромтрифенил метил)-Sn-глицеро-З-фосфохолин.

Выход: 92% от теории неочищенного продукта: 67% от теории очищенного препаративной колончатой хроматографией продукта, R-f 0,16, одно пятно Н-ЯМР-спектр,. § ппм: 3,1 (9Н., N-CHjJ 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин); 35 (14Н, ароматич.).

Пример 13. 1-0-(5-ХлС р-2-ме-- токси-трифенш1метш1)-5п-глицеро-3 фосфохолин.

Выход: 71,5%, R 0,15, Н-Я1-1Р- спектр, ппм: 3,1 (9Н, N-CH,), 3,3-4,3 (9Н, холин к глицерин); 3,85 (5Н.5 )j- 7,3 (13Н, аромат,).

Пример 14. 1-0-(3-Бром-4- метокситрифенилметих;) -Sn-глицеро- 3-фосфохолин.

Выход: 71,5% от- теории, R. О,, 15. Н-ЯМР-спектр, S ппм5 3,1 (9Н, N--CH,) 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин), 3,85 (ЗН, G-CHj), 7,3 (13Н, ароматич.).

Пример 15 о 1-0-Трифен Ш1метил- Зп-глицер о-З-фосфо- (К 4- -а-буткштри- фенилметил) -этанола:1Ф1н.

Выход: 97% от теории неочищекног о продукта, 34,5% от теории очищенного препаративной колон атой xpoi-iai-с г рафией продукта (частичное разложени.е на силнкагеле) . R - О 5,68, одно пятно. н-ЯМР-спектр, ппм: 1,1-155

50

55

Выход 63,5% от теории неочищенного продукта, 48,5% от теории очищенного препаративной колончатой хроматогра- фией продукта, R 0,17, одно пят

но. Н-ЯМР-спектр, S ппм; 1,6 (6Н, CHj)j2,9 (1Н, 3,1 (9Н, N-CHj); 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин), 7,3 С14Н, ароматич.).

Пример 10. 1-0-(4-н-Бутокси- трифенилметил)5п-глицеро-3-фосфохо- лин.

Выход: 83,5%, Rj 0,18, Н-ЯМРспектр, S ппм: 0,95 (ЗН, -СН); 1,1

спектр, S ппм: 0,95 (ЗН, -СН); 1,1

1,4 ()5 3,1 (9Hj N-CHj); 3,3- 4,3 (9Н, холин и глицерин); 7,3 (14К5 ароматич.).

П р и м е р 11. 1-0-(4-н-Гекс11п- окситрифенилметил)-Еп-глицеро-3-фос5

0

0

(9Н, N -СН,); 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин; 3,95 (2Н, -ОСН); 3,3- 4,3 (9Н, холин и глицерин); (2Н, -ОСНг); 7,3 (14Н, ароматич.).

Приме р12. 1-0-(4-Бромтрифенил метил)-Sn-глицеро-З-фосфохолин.

Выход: 92% от теории неочищенного продукта: 67% от теории очищенного препаративной колончатой хроматографией продукта, R-f 0,16, одно пятно Н-ЯМР-спектр,. § ппм: 3,1 (9Н., N-CHjJr 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин); 5 (14Н, ароматич.).

Пример 13. 1-0-(5-ХлС р-2-ме-- токси-трифенш1метш1)-5п-глицеро-3 фосфохолин.

Выход: 71,5%, R 0,15, Н-Я1-1Р- спектр, ппм: 3,1 (9Н, N-CH,), 3,3-4,3 (9Н, холин к глицерин); 3,85 (5Н.5 )j- 7,3 (13Н, аромат,).

Пример 14. 1-0-(3-Бром-4- метокситрифенилметих;) -Sn-глицеро- 3-фосфохолин.

Выход: 71,5% от- теории, R. О,, 15. Н-ЯМР-спектр, S ппм5 3,1 (9Н, N--CH,) . 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин), 3,85 (ЗН, G-CHj), 7,3 (13Н, ароматич.).

Пример 15 о 1-0-Трифен Ш1метил- Зп-глицер о-З-фосфо- (К 4- -а-буткштри- фенилметил) -этанола:1Ф1н.

Выход: 97% от теории неочищекног о продукта, 34,5% от теории очищенного препаративной колон атой xpoi-iai-с г рафией продукта (частичное разложени.е на силнкагеле) . R - О 5,68, одно пятно. н-ЯМР-спектр, ппм: 1,1-155

0

5

71А22999

(4Н, ), 2,6 (2Н, -СН -ар11л); 3,3-4,3 (9Н, хинолин и глицерин), 7,3 (29Н, ароматич.).

Исходньй 5п-глицеро-3-фосфо-(М- А-н-бутил-трифенилметил)-этаноламин получали N-тритилированием Sn-глице- ро-3-фосфоэтаноламина А-н-бутилтри- фенилметилбромндом. R-|. 0,36

Выход 73,2% от Teopmi, R 0,6 ii-ЯМР-спектр, S ппм; 3,1 (, N-CH 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин); 3, (ЗН, G-CFI); 7,3 (28Н, средний, ар тич. ) .

Исходньй Sn-глицepo-3-фocфo-(N- 3-бром-4-метокси-трифенилметил)-эт ноламин лолучен N-тритилированисм

Пример 16. 1-0-Трифенилметил- 0 фосфолипидов сои З-бром-4-метокси- 5п-глицеро-3-фосфо-(М-2-хлортрифенил- трифенилметилбромидом. метил)-этаноламин.

Выход 82,5% от теории неочищенного продукта, 61,5% от теории очищенного

Пример 20. 1-0-(4-н-Гексил фенилметил)-5п-глицеро-3-фосфо-( 4-изопропокситрифенилметш1)-этанола мин.

препаративной колончатой хроматографией продукта. RI 0,62, одно пятно. Н-ЯМР-спектр, S плм: 3,3-4,3

15

Пример 20. 1-0-(4-н-Гексилтри- фенилметил)-5п-глицеро-3-фосфо-( 4-изопропокситрифенилметш1)-этанола- мин.

Выйод 74% от теории, R 0,74, н-ЯМР-спектр, 5 ппм: 0,9 (ЗН, CHj),

(9Н, холин и глицерин), 7,3 (29Н,

ароматич.).

Исходный Sn-глицepo-3-фocфo-(N-2-

хлортрифенилметил)-этаноламин получали N-тритилированием фосфолипидов

сои 2-хлор-трифенилметилхлоридом,

Rf 0,30о

Пример 17. 1-0-(4-н-Бутокси- 25 Фолипидов сои 4-изопропокси-трифетрифенилметил)-5п-глицеро-3-фосфо-нилметилхлоридом.

(Ы-4-метш1-трифенштметш1)-этаноламин. Выход: 76,2% от теории, R 0,72.

Н-ЯМР-спектр, S ппм: 0,95 (ЗБ, -СН,),

1,1-1,5 (4Ну -СН,,-), 2,25 (ЗН, арил-

CHj), 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин);

4,0 (2Н, -OCHj), 7,3 (28Н, средний

аром.).

Исходный 5п-глицеро-3-фосфо-(Н7

4-метил-трифенилметил)-этанол амин.

получен N-тритилированием фосфолипи- 35 Sn-глицеро-З-фосфохолин.

дов сои 4-метилтрифенилметилбромидом.110,18 г (0,28 моль) Sn-глицероЗ-фосфохолин (ЕпСХ -комплекса) и 117,08 г (0,42 моль) трифенилметилхло- рида растворяют в 900 мл диметилфор- мамида при 60 С. При перемешивании добавляют 58,2 МП (0,42 моль) триэтила- мина и перемепгивают при 70°С 35 мин. Переработку реакционного продукта

1,4 (6Н, изолропокси-СН,); 1,1-1,5 (8Н, -СН), 2,6 (2Н, СН,-арил), 3,3- 20 4,3 (9Н, холин и глицерин), 4,6 (1Н, СН), 7,3 (28Н, ароматич.).

Исходный 5п-глицеро-3-фосфо-(К- 4-изопропокси-трифенилметил)-этано- ламин получен N-тритилироланием фосП р и м е р 21. 1-0-Трифенилметил- 8п-глицеро-3-фосфо-(К-4-н-гексилокси- трифенилметил)-этаноламин.

Выход 69,3% от теории,. R 0,67, н-ЯМР-спектр, S ппм: 0,9 (ЗН, СИ,), 1,1-1,6 (8Н, средний, -CHj-); 3,3- 4,3 (9Н, холин и глицерин), 3,95 (2Н, -ОСН,), 7,3 (29Н, средний ароматич.).

П р и м е р 22. 1-0-ТрифенилметилR.J 0,30.

Пример 18. 1-0-(4-Бромтрифе- нилметил)-5п-глицеро-3-фосфо-(Н4-н-гексифенилметил)-этаноламин. .

Выход: 92% от теории неочищенного продукта, 39,4% от теории очищенного препаративной колончатой хроматографией (частичное разложение на силика- геле) .

R 0,71, одно пятно. Н-ЯМР- спектр, S ппм: 1,1-1,5 (8Н, -СН), 2,6 (2Н, арил-СН), 3,3-4,3. (9Н, калин: и глицерин), 7,3 (28Й, средний, ароматич,).

Исходный 5п-глицеро-3-фосфо-(Н- 4-н-гексилтрифенилметил)-э таноламин получен N-тритилированием фосфолипи40

производят как в примере 1.

5 Получают 79,66i г (56,95% от теории) чистого продукта.

/(-nr-l

Н-ЯМР, S ппм: (СОС1,/СОзОВ 2:1):

3,t (N-CHj); 3,3-4,3 (холин и глице- рол), 7,25 (трифенилметил С-Н). 50 П р и м е р 23. А. 1-0-Трифенил- метш1-2-олеоил-5п-глицеро-3-фосфохо- лин.

1,26 г олеиновой кислоты вводят во взаимодействие с 794 г карбонил1,26 г олеиновой кислоты вводят во взаимодействие с 794 г карбонилдов сои 4-н-гексилтрифенилметилхлоридом.55 диимвдазола в 25 мл тетрагидрофурана

Пример 19.. |-0-Трифенш1метш1- в течение 45 мин при комнатной темпе- Sn-глицepo-.3-фocфo-(N-3-бpoм-4-мeтoк- ратуре и затем растворитель удаляют в ситрифенилметил)-этаноламин.вакууме. После этого остаток, который

Выход 73,2% от Teopmi, R 0,60. ii-ЯМР-спектр, S ппм; 3,1 (, N-CH,), : 3,3-4,3 (9Н, холин и глицерин); 3,85 (ЗН, G-CFI); 7,3 (28Н, средний, ароматич. ) .

Исходньй Sn-глицepo-3-фocфo-(N- 3-бром-4-метокси-трифенилметил)-эта- ноламин лолучен N-тритилированисм

фосфолипидов сои З-бром-4-метокси- трифенилметилбромидом.

Пример 20. 1-0-(4-н-Гексилтри- фенилметил)-5п-глицеро-3-фосфо-( 4-изопропокситрифенилметш1)-этанола- мин.

Выйод 74% от теории, R 0,74, н-ЯМР-спектр, 5 ппм: 0,9 (ЗН, CHj),

1,4 (6Н, изолропокси-СН,); 1,1-1,5 (8Н, -СН), 2,6 (2Н, СН,-арил), 3,3- 4,3 (9Н, холин и глицерин), 4,6 (1Н, СН), 7,3 (28Н, ароматич.).

Исходный 5п-глицеро-3-фосфо-(К- -изопропокси-трифенилметил)-этано- ламин получен N-тритилироланием фосП р и м е р 21. 1-0-Трифенилметил- 8п-глицеро-3-фосфо-(К-4-н-гексилокси- трифенилметил)-этаноламин.

Выход 69,3% от теории,. R 0,67, н-ЯМР-спектр, S ппм: 0,9 (ЗН, СИ,), 1,1-1,6 (8Н, средний, -CHj-); 3,3- 4,3 (9Н, холин и глицерин), 3,95 (2Н, -ОСН,), 7,3 (29Н, средний ароматич.).

П р и м е р 22. 1-0-Трифенилметилпроизводят как в примере 1.

5 Получают 79,66i г (56,95% от теории чистого продукта.

/(-nr-l

Н-ЯМР, S ппм: (СОС1,/СОзОВ 2:1):

3,t (N-CHj); 3,3-4,3 (холин и глице- рол), 7,25 (трифенилметил С-Н). 50 П р и м е р 23. А. 1-0-Трифенил- метш1-2-олеоил-5п-глицеро-3-фосфохо- лин.

1,26 г олеиновой кислоты вводят во взаимодействие с 794 г карбонил

содержит образовавпшйся имидазолКуГ ; жирной кислоты, смешивают с раствором 1,1 г неочищенного продукта 1-0-три- фешшметил-8п-глицеро-3-фосфохолина (согласно примеру 1) в .28 мл диметил- сульфоксида. После добавки катализатора, который получается.путем растворения 1Д8 мг металлического натрия В 11,5 мл диметилсульфоксида, реак- щонную смесь оставляют стоять при встряхиваниях по случаю-в течение ЬО мин при . Затем добавляют в смесь 64 МП 0,1 н, водной уксусной | исл-оты. Экстрагируют дважды смесью ороформа с метанолом 2:1 (по объе- f ly) и дважды промывают объединенные Ьрганические азы смесью метанола с водой 1:1 (по объемуО. После выпари- ания растворителя в вакууме неочи- 1ценньй продукт растворяют в хлороформе и наносят на колонку с силикагелем |1истое соединение (1,1 г) элюируется |слороформ-метанольными градиентами к тонкослойная хроматография на силика (еле (растворитель клороформ: Нол: 25%-ный Ш в соотношении :5) покйзывает единое пятно, Ri 0,4

Б. 2-Олеоил-8п-глицвро-3-фосфохо- лин,

Раствор 500 мг 1-0-трифенилметил-- 2-олеоил-8п-глицерО 3-фосфохолина в 30 ш .метиленхлорида смешивается с 0,5 мл 20%-ного раствора трифторида бора в метаноле и после этого перемешивается в течение 30 мин при 0°С., Затем добавляют i5 мл.метанола и 9 мге воды, встряхивают и орга1шческую фазу отделяют. Растворитель удаляют путем отгонки в высоком вакууме при комнат кой температуре,.

В, 1-Пальмитоил-2-олеоил-8п-гли- церо-3-фосфохолин.

Остаток, ксторьй содержит получек-- ный 2-олеоил-Sn-глицеро-З-фосфохолин, растворяется в 30 мп безводного хло рофсрма. Затем в этот раствор добав лягот 820 мг фталевого ангидрида и 200 мг диметиламинопиридина и реак- :ционную смесь перемешивают в течегше 6 ч при 20°С. После этого добавляют 15 мл метанола и встряхивают сначала с 0,1 Н.НС1, а затем с . После .удаления органического растворителя в вакууме вещество очищают путем хроматографии на силикагеле с помощью хлороформ-метайольных градиентов, Очищенное соединение (400 г) в случае тонкослойной хроматографии на силика0

.

5 0

5

геле (растворитель - хлороформ: метанол: 25%-ный NHj в соотношении 65: 35:5) дает единое ПЕТНО. 0,4.

П р и м е р 24. 1-Стеароил-2- олеоил-Зп-глицеро-З-фосфохолин..

JacTBOp 2-олеоил-8п-глицеро-3- фосфохолина, полученный из 700 мг 1- 0-трифенилметил-2- ал:еоил-5п-глицеро- 3-фосфохолина согласно примеру 23 (стадии Аи Б), вводится во взаимодействие с 1,2 г ангидрида стеариновой кислоты по указанной в примере 23 (стадия В) методике работы, хро- матографически очищается и анализируется. Получают 550 г (выход 76%, в расчете на 1-0-трифенилметил-8п-гли- церо-3-фосфохолин) 1-стеароил-2-оле- оил-5п-глицеро-3-фосфохалина, кото- рьм в тонкослойной хроматограмме на силикагеле (растворитель - хлороформ метанол: 25%-ный водньй раствор 65:35:5 показьгаает единое пятно, R| -- 0,4.

Пример 25. А. 1-0-Трифенил- метил-2-линолеонл-8п-глицеро-3 фосфс холин.

600 мг 1-0-трифенилметил-8п-глице- ро-3-фосфохрлина ацилируют с помощью линолеоилимидазолида, который получен из 690 мг линолевой кислоты и 440 мг карбонилдиимидазола, по ука- .эанной в примере 23 (стадия А методике работы. После хроматографии под средним (умеренным) давлением из силикагеле чистое соединение (690 MI-J выход 75% от теории) в тонкослойной хроматограмме на силикагеле показывает единое пятно, Rr 0,3 (растворитель - хлороформ:метанол: 25%-ньй водньй раствор NHj 65:35:5).

Б, 2-Линолеоил-5п-глицеро-3-фосфОХОЛИНо

Раствор 1 г 1-0-Трифенилметил- 2-линолеоил-Вп-глицеро-3-фосфохолина в 60 мл метиле гхлорида для отщепления 1™0--трифенилметильного остатка,, как указано в примере 23 (стадия Б),, об- ра батьшают 20%-ным раствором трифто- рвда бора в метаноле.

В. 1 -Стеарси, ннолеоил-Зп-гли церо-З-фосфрхолин

Полученный в стадии Б 2-линеоил- Зп глицеро-3-фосфохолин вводят во взаимодействие с 1,6 г ангццпида сте- ариновой кислоты по указанной в приме ре 23 (стадия В) методике работы и хроматографически очищают, Ползтчают 820 мг (выход 80%,в расчете на 1-0-триф{|П142299

нилметил-2-линолеоил-5п-глицеро-3-- фосфохолин) чистого продукта, который в тонкослойной хроматограмме на силикагеле (растворитель - хлорофорМ метанол: 25%-ный водньй раствор аммиака в соотношении 65:35:5) показьшает единое пятно, R - 0,7.

Пример 26. А. 1-0-Трифенил- метнл-2-ацетил-8п-глицеро-3-фосфохо- g

ЛИН.

320 мг 1-0-трифенилметил-5п-глице- ро-3-фосфохолина вводят во взаимодействие с 0,7 мг ацетангидрида в А мл безводного пиридина в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выпивают в ледяную воду, экстрагируют дважды смесью хлороформа с метанолом (2:1). Объединенные органические фазы промывают дваж- 2п ды смесью хлороформа с метанолом и водой (3:48:А7, по объемам), сушат над бикарбонатом натрия и доводят досуха.

15

От 1-О-трифенилметил-2-метокси- ацетил-5п-глицеро-3-фосфохолина по указанному в примере 23 (стадия Б) способу работы отщепляют 1-0- трифенилметильную группу и образовавшийся при этом 2-метоксиацетилНеочищенный продукт очищают с помощью

.хроматографии под умеренным (средним) js Sn-глицеро-З-фосфохолин, как в при- давпением на силикагеле с помощью хлороформ-метанольных градиентов. Чистый продукт (180 мг, 51%-ный выход) в тонкослойной хроматограмме на силикагеле (растворитель - хлороформ:мета-.

30

мере 2 вводят во взаимодействие с ангидридом стеириновой кисл оты с получением 1-стеарош1-2-метоксиаце- тил-5п-глицеро-3-фосфохолина и хро- матографически очищают.

30

нол: 25%-ный водный раствор аммиака в соотношении 65:35:5 по объемам) единое пятно, R 0.6.

Спектр ЯМР- Н,дм.д. (, 2:1 по объему); 2,13 (НзС-СО, синглет, ЗН); 3,16 (, синглет, 9Н), 3,3-35 взаимодействие с 2-этилгексаноилими- А,4 (глицерол и холин-СН2); 5,23 (гли- дазолидом, который получен из 114 мг церол-С-Н, 1Н); 7,33 (ароматические,2-этилгексановой кислоты и 178 мг

15Н).

Б. 2-Ацетил-8п-глицеро-3-фосфохоПример 28. А. 1-0-Трифенш1- метил-2-(2 -этилгексаноил)-Sn-глицеро-З-фосфохолин .

Раствор 250 мг 1-0-трифенилметил- Sn-глицеро-З-фосфохолина вводят во

40

карбонилдйимидазола, по указанному в примере 23 (стадия А) способу рабоЛИН.

В. 1-Пальмитоил-2-ацетш1-8п-гли- церо-3-фосфохолин.

От 1-0-трифенилметил-2-ацетил-5п- глицеро-3-фосфохолина согласно указанной в примере 23 (стадия Б) методике работы отщепляют 1-0-трифенил- метильную группу и образовавшийся 2- ацетил-Зп-глицеро-З-фосфохолин вводят so взаимодействие с ангидридом пальмитиновой кислоты по заказанному в примере 23 (стадия В) способу работы с получением 1-пальмитоил-2- ацетш1-8п-глицеро-3-фосфохолина,

Пример27„А. 1-0-Трифе шл- нел нл-2-метоксиацетил-8п-глицеро- З фосфохолин,

316 мг 1-0-трифенш1метил-Зп-гли- деро-3-фосфохолика вводят во взакмо1 2

g

п

5

делствие с метоксиацетилимидазоли- дом, который получен из 90 мг меток- сиуксусной кислоты и 178 мг карбо- нилдиимидазола, по указанной в примере 23 (стадия А) методике работы и обрабатывают. Получают 250 мг (вькод 69%) чистого 1-0-трифенилметил-2-ме- токсиацетш1-5п-глицеро-3-фосфохолина, которьш в тонкослойной хроматограмме (растворитель - хлороформ:метанол: 25%-ный водный раствор аммиака, 65: 35:5 показьшает единое пятно, R 0,25.

Б. 2-Метоксиацетил-5п-глицеро- 3-фоСфохолин.

В. 1-Стеароил-2-метоксиацетил- Sn-глицеро-З-фосфохолин.

От 1-О-трифенилметил-2-метокси- ацетил-5п-глицеро-3-фосфохолина по указанному в примере 23 (стадия Б) способу работы отщепляют 1-0- трифенилметильную группу и образовавшийся при этом 2-метоксиацетилSn-глицеро-З-фосфохолин, как в при-

взаимодействие с 2-этилгексаноилими- азолидом, который получен из 114 мг 2-этилгексановой кислоты и 178 мг

мере 2 вводят во взаимодействие с ангидридом стеириновой кисл оты с получением 1-стеарош1-2-метоксиаце- тил-5п-глицеро-3-фосфохолина и хро- матографически очищают.

Пример 28. А. 1-0-Трифенш1- метил-2-(2 -этилгексаноил)-Sn-глицеро-З-фосфохолин .

Раствор 250 мг 1-0-трифенилметил- Sn-глицеро-З-фосфохолина вводят во

карбонилдйимидазола, по указанному в примере 23 (стадия А) способу работы и обрабатывают. Получают 200 мг (выход 69%) чистого 1-О-трифенил- метил-2-(2 -этилгексаноил)-5п-гли- церо-3-фосфохолина, которьй в тонкослойной хроматограмме (растворительхлороформ:метанол: 25%-ный водный раствор аммиака, 65:35:5) показывает единое пятно. R 0,24).

Б. 2-(2 -Этилгексаноил)-8п-гли- церо-3-фосфохолин.

В. 1-Олеоил-2-(2 -этилгексаноил)- Вп-глицеро-З-фосфохолин.

От 1-0-трифенш1метил-2-(2 -этил- гексанокл)-5п-глицеро-3-фосфохолина отщепляют 1-0-трифенш1метильную группу и образовавшийся при этом 2-(2- этилгексанош1)-8п-глицеро-3 фосфохо- лин вводят во взаимодействие с ангидридом олеиновой кислоты с получе Шем 1-олеоил-2-(2 -этилгексаноил)- Sjn-глицеро-З-фосфохолина и хромато - фафически очищают.

j П р и м е р 29. А. 1-0-Трифенил- 1 етил-2-(1 - С)додеканоил-8п-гли- Церо-З-фосфохолин.

: 100 кг (1 - С)-додекановой кисло йы (lpci/ммоль) и 90 мг карбонилди- Цмидазола вводят во взаимодействие течение 45 мин в 30 мл безводного |етрагидрофурана при 20°С. Раствор т олученного адилимидазолида добавля- фт к 127 мг 1-0-трифенил-метил-8п лицеро-З-фосфохолина. После удаления

;растворителя в вакууме остаток раст- форяют в 1 мл диметилсульфоксида и осуществляют реакцию путем добавки |саталитически действующего кислото- Связующего средства, которое получа- ётся путем растворения 23 г металли- tiecKoro натрия в 18 мл диметилсульфо 0ида. -Реакционную смесь при встряхивании выдерживают в течение 10 мин При 20°С и после того нейтрализуют 10 мл водной уксусной кислоты. Затем 1экстрагируют дважды по 15 мл смесью зшороформа с метанолом (2:1 по объему) , Объединенные органические фазы промывают последовательно по 6 мл раствором хлороформ-метанол-водный NH (3:48:47 по объемам) и хлорофор- |мом с метанолом и водой (3:48:47 по объемам). После удаления растворителя в вакууме и вьтаривания в присутствии бензола получают неочищенный продукт, который путем хроматографии под средним (умеренным) давлением на сй.аикдгеле очищается с помощью хлороформ-метанол ьных градиентов, приче элюируется 110. мг чистого вещества (82%-ный выход) при соотношении хло- роформ-меТаноЛ 6:4 (по объему).

Чистое вещество в тонкослойной хроматограмме на силикагеле (растворитель :хлороформ с метанолом и 25%- ным водным раствором аммиака, 65: 35:5 по объемам) показьшает единое пятно, R{ 0,25. Радиоактивность составляет 1(Uci (ммоль) . Спектр ЯМР- Н 8 м.д. (CDC1,-CD,OD 2:1, по объему): 0,90 (ацил-СН,, ЗН); 1,2 4CHi) , синглет, 16Н), 1,66 ( С-СО, мультиплет, 2Н); 3,16 (HjC-N , синглет, 9Н); 3,3-4,4 (глицерол и холин-СНг, 8Н); 3,23 (глицерол-СН, мультиплет, 1Н), 7,33 (ароматические, 15Н).,

Q

5

0

0 5 5

0 5

0

Б, 2-(1- С)-Додеканоил-5п-гли- церо-3-фосфохолин.

В. 1-Олеоил-2-(1- )-додекано- ил-8п-глицеро-3-фосфохолин.

От 1-0-трифенш1метил-2-(1 - С) додеканоил-5п-глицеро-3-фосфохолина отщепляют 1-0 трифен:щ1метильную группу и образующийся пр:я зтом 2-()- додеканоил-8п-глицеро-3-фосфохолин вводят во взаимодействие с ангидридом олеиновой кислоты с пол1Д1ением 1-олеоил-2-( 1 - )-цодеканоил-8п- глицеро-3-фосфохолина и хроматогра- фически очищают.

Пример 30, А. 1-0-Трифенш1ме- тил2-(9 -10 -дибромстеароил)-8п-глицв- ро-3-фосфохолин.

300 мг 1-0-трифенилметил-8п-гли- церо-3-фосфохолина вводят во взаимодействие с 1,3 г ангидрида 9,10-ди- бромстеариновой кислоты в присутствий 300 мг 4-Ы,К-диметш1аминопиридина в 20 мл хлороформа, в течение 5 ч,при 20°С и обрабатьшают. Получают 460 мг (выход 82%) чистого 1-0-трифенилме- тил-2-(9 , 10 -дибромстеарош1-8п- глицеро-3 фосфохолина, который в тонкослойной хроматограмме (растворитель - хлороформ: метанол: 25%-ный водный амиак, 65:35;;5 по объемам) показьшает единое пятно. Rr 0,3.

Б. 2-(9, 10 -Диf5poмcтeapoил)-8п- глицepo-3-фocфoxoлин,

В. 1-Стеароил-2- 9 10 -дибром- стеароил)-Sn-глицеро-З-фосфохолин,

От 1-0-трифенилметил-2-(9 i 10- дибромстеароил)-8п-:глицеро-3-фосфо- холина отщепляют 1-0-трифенклметш1ь- ную группу и образовавшийся при этом 2-(9 , 10 -дибромстеароил)8п-глице- РО-3-фосфохолин вводят во взаимодействие с ангидридом стеариновой кисло - ты с получением 1-стеарош1-2-(9 , 10 - дибромстеароил)-8п-глицеро-3-фосфохо- лина и хроматографически очищают.

Пример 31, А. 1 0-Трифе1Шлме- тил-2-арихи,цоноил-5 П-глицеро-3-фос- фохолин,

Получают 750 мг (выход 80%) чистого 1-О-трифенилметил-2-арахидоноил Sn-глицеро-З-фосфсхолина, который в тонкослойной хроматограмме (растворитель - хлороформ; метанол: 25%-ный водный аммиак, 65:35:5 по объемам) по™ казьшает единое пятно. R - 0}3.

В. 2-Арахидоноил-Зп-глицеро-3- фосфохолин.

В. 1-Стеарош1-2-арахидоноиЛ-5п- глицеро-3-фосфохолин.

От 1-0-трифенилметил-2-арахидоно- ил-8п-глицеро-3-фосфохолина отщепляют 1-0-трифенш1метильную группу и об разовавшийся при этом 2-арахидоноил- Sn-глицеро-З-фосфохолин вводят во взаимодействие с ангидридом стеариновой кислоты с получением 1-стеароил- 2-арахидоноил-8п-глицеро-3-фосфохо- лина и хроматографически очигдют.

П р и, м е р 32. А. 1-0-Трифенил- метил-2-тетракозаноил-Sn-глицеро-3- фосфохолин.

316 мг 1-0-трифеннлметил-8п-гли- церо-3-фосфохолина вводят во действие с тетракозаноилимида.золидом, который получен из 1,7 г тетракозано БОЙ кислоты и 356 мг карбонилимидазо- ла, и обрабатьтают. Получают 850 мг (62%-ный выход) чистого 1-0-трифенил - метил-2-тетракозаноил-Зп-глицеро 3 фосфохолина5, который в тонкослойной

хроматограмме (растворитель: раствор 35 фенилметш1)-зтаноламина в смеси из

хлороформа с метанолом и 25%-ным водным аммиаком, 65:35:5 по объема показывает единое пятно, R 0,3.

В. 2-Тетракозаноил-8п-глнцерО -3 фосфохрлин.

В. 1-Олеоил-2-тетракозаноил-8п- глицеро 3-фосфолин.

От 1-0-трифенилметил 2-тетрако- заноил-8п-глицеро-3-фосфохолина отщепляют t-0-тримстилметильнук) груп н образовавщкйся при этом 2-тетра- козаноил-8п--глицерО 3-фосфохолин вводят во взаимодействие с ангидридом олеиновой кислоты с получением

1-олеоил 2-тетракозаноШ1-8п-глицер З -фосфохолииа и хроматографически очищают.

П р и м е р 33, А. 1-0-Трифени.п етил-2--олеоил-8п-глицеро-3-фосф.- (М -трнфеки.пма г Lin)-этанол амин,

386 мг олеиновой кислоты и 255 кар6онклд -шмидазола в 10 мл тетра- гндрофурана перемезпквают в течение

, -

299916

45 мин при комнатной температуре в отсутствие влаги. После введения 480 мг 1-0-трифенилметш1-5п-глицеро 3-фосфо-(Н-трифенилметил)-зтаноламина в раствор олеоилимидазолида добавляют 3,1 мг раствора 41 мг металлического натрия в дилетилсульфоксиде. Остав- реагировать в течение 20 мин .

Q при комнатной температуре и нейтра- лизу.от затем 17,8 мл О, 1 н. водной уксусной кислотой. Помещают в ледяную воду, экстрагируют трижды диэти- ловым эфиром, объединенные органичес, кие фазы промывают дважды водой, сушат нйд N32864 и затем удаляют растворитель в вакууме. После очистки неочищенного продукта путем хроматографии на силикагеле с помощью градиентов

2Q петролейный эфир - хлороформ получают 633 мг чистого целевого соединения. Тонкослойная хроматография продукта на силикагеле (растворителы хлороформ-метанол 9:1) показьшает : ,г единое пятно. R 0,6.

ЯМР- Н-спектр, 5 м.д. (СВСЦ): 0,88 (-СН,); 1,26 (-CHj-); 1,8-2,3 (-СНг-СНг-С С-, -СНг-СНг-СН -С 0); 351-4,3 (глицерол и этаноламин С-Н); 5,1 (глицерол С2-С-Н, олеоил )j 7,25 (трифенилметил, С-Н).

Б. 2-Олеоил-5п-глицеро-3-фосфо- (N-трифенилметил)-этаноламин.

Раствор 406 мг 1-О-трифенилметил- 2-олеоил-8п-глицеро-3 фосфо-(Н-три30

30 мл метиленклорида и 1 мп 20%-ного раствора трифторида бора в метаноле перемешивают в течение 30 мин при . Затем добавляют 30 мл метилен- хлорида , промывают трижды водой и высушивают органическую фазу над Na,j,804 . В, 1-Пальмитоил-2-олеоил-8п-глице- po-3-фocфo-(N-тpифeнилмeтил)-этаноламин.

тиламинопиридина

К раствору полученного 2-олеоил- 8п-глицеро-3-фосфо-(М-трифенилметил)- этаноламина добавляют 1,3 г ангидрида пальмитиновой кислоты и 230 мг димеРеакционную смесь

перемешивают в течение 6 ч при 20 С, Затем растворитель удаляют в вакууме. После хроматографии остатка на сили- кагале с помощью градиентов петролейный эфир - хлороформ получают 361 мг чистого ацилированного продукта. Соединение в случае тонко.слойной хроматографии на силикагеле (растворитель:

хлороформ - метанол .9:1 показывает Ri 0,6,

(CDCl):

0,88 (-CHj); 1,22 (-СНг-); 1,55 (-СН- G-CO); 1,8-2,3 (-CH.,,-C. )

единое пятно.

ЯМР- Н-спектр, S м.д

3,1-4,3 (глицерол и этаноламин С-Н) 5,1 (глицерол С-Н, олеоил ); 7,23 (трифенилметил С-Н).

Г. 1-11альмитоил-2-олеоил-8п-глицзро-3-фосфоэтаноламин. : Раствор 190 мг 1-пальмитоил-2-оле- Оил-Зп -3-глицеро-(N-трифенилметил)- э|таноламина в 12 мл смеси из 6 мл йетиленхлорида и трифторуксусной

Rf

кислоты в отсутствие влаги оставляют стоять в течение 5 мин при О С, По- сйе этого нейтрализуют с помощью 23 5J%-Horo водного раствора аммиака, Во фазу отделяют и экстрагируют сме щью хлороформа с метанолом 2:1. Объе дрненные органические фазы промывают в|рдой. После удаления растворителя в| вакууме неочищенный продукт очищают путем хроматографии на сили- кагеле с помощью градиентов хлоро- ф)эрм-метанол. Соедине1-ше в случае тонкослойной хроматографии на сили- кагеле (растворитель: хлороформ - метанол- 25%-ный раствор аммиака, 50 25;6 показывает единое пятно. -0,5.

П р и м е р 34. А. 1-0-Трифенил- метил-2 линолеоил-Зп-глицеро-3-фосфЬ (Н трифенилмет1-ш)-этаноламин

464 мг линолевой кислоты и 365 мг карбонилдиимидазола .в .15 мл тетра- гидрофурана вводят во взаимодействие Е течение 45 мин при 20°С. .Раствор образовавшег.ося ацилимидазола добав™ ляют к, 530 мг 1-0-трифе шлметил-8п- глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметил)- этанолами-на. После удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в 15 мл диметилсульфоксида, и реак- цня осуществляется путем добавки ка талктически действующего связующего кислоту средства, которое получается путем растворе шя 49 мг металлического натрия в 3,7 Ml диметилсульфоксида. Реакционную смесь при

встряхиваниях по случаю вьщерживают в течение 20 мин при 20 С и затем .Н(3йтрализуют с помощью 10,14 мл водного 0,1 н, раствора уксусной кислоты. Затем экстрагируют дважды по 20 мл смеси хлороформа с метанолом 2й1 (по объему). Объединенные органические фазы последовательно промывают.

по 8 мл смеси хло.роформ - метанол .- водньш NH (3:48:47 ло объемам) и хлороформом с метанолом и водой (3: 48:47. по объемам). После удаления растворителя в вакууме и вьтаривания

в присутствии бензола получают неочищенный продукт, который после очистки путем хроматографии под средним (умеренным) давлением на силикагеле с помощью градиентов хлороформ - метанол дает 670 мг (выход 92%) чистого соединения. Чистое соединение в тонкослойной хроматограмме на силикагеле (растворитель; метанол - хлороформ 8;3 по объему) показьшает единое пятно. RI 0,61.

Б. 2-Линолеоил-5п-глицеро-3-фсс- фо-(М-трифенилметш1)-этаноламин.

Из 435 мг 1-0-трифенилметш1-5п- глицеро-3-фосфо-(Н-тр|Ифенилметил)- этаноламина отщепляют 1-Ог-трифенил метильную группу с 0,5 мл 20%-ного раствора трифторида бора в метаноле,

В. 1-Олеоил-2-линолеоил-5п-гли- церо-3-фосфо-(N-трифенилметил)-зта- ноламин.

Г. 1-Олеоил-2-линслеоил-5п-гли- церо-3-фосфоэтаноламин.

2 Линолеоил-8п-глицеро-3-фосфо- (N-трифенилметил)-этаноламин путем взаимодействия с ангидридом олеиновой кислоты адилируется далее до 1- олеоил-2-линолеоил-5п-глицеро-3- фосфо-(N-трифенилметил)-этанол на и от него отщепляют N-трифенилметил ьную группу.

Пример 35. А. 1-0-Трифенил- метил-2-стеаро.ш1-8п-глицеро-3-фосфо- (N-трифенилметил)-этаноламин.

Получают путем взаимодействия 380 мг 1 0-трифенилметил-5п-глицеро- 3-фосфо-(N-трифенилметил)-этанолами- на с 350 мг стеароилимидазолида. Б 2-Стеароил-5 п-глицеро-3-фосфор-(N-тpифeншIмeтил)-этаноламин.

Получают путем отщапления 1-0- трифеггалметильной группы от полученного в стадии А продукта

В 1.-Олеош1-2-стеа:роил-8п-гли- цер o-3-фocфo-(N-тpифe: ил-метил )-эта.- ноламин..

Г, 1-Олеоил-2-стеарош1-Зп-глицеро- 3-фосфоэтаноламин.

Полученный в стадии Б 2-стеарош-1- 8п-глицеро-3-фосфо(М трифе1-1илметил) этанол вводят во взаимодействие с 1,5 г ангидрида олеиновой кислоты с получением 340 мг 1 олеоил-2-стеа 1422999

poил-Sn-глицepo-3-фocфo-(N-тpифeнил- метил)этаноламина.Детритилирование дает 250мг 1-олеоил-2-стеароил-5п-гли церо-3-фосфоэтаноламина, из которого путем хроматографии на силикагеле с помощью градиентов хлороформ - метанол получают 140 мг чистого продуктад покаэьшающего в тбнкослойной хрома- тограмме (растворитель : хлороформ - метанол - 25%-ный водньй раствор аммиака, 50:25:6 по объемам) единое пятно. Rjt 0,5.

П р и м е р 36. 1-0-Трифенилметш1- 2-ацетил-5п-глйцеро-3-фосфо-(К-трифе10

нилметил)-этаноламин.

300 мг 1-0-трифенилметил-Зп-глице- po-3-фocфo-(N-тpифeнилмeтил)-этанола- мина вводят во взаимодействие с 500 мг ацетангидрида в 5 мп безводного,. пиридина в течение 20 ч при . Затем- вьтивают в 50 мп ледяной воды и экстрагируют дважды смесью хлороформа с метанолом 2:1 (по объему). Объединенные органические фазы промывают дважды смесью хлороформа с метанолом и водой 3:48:47 (по объемам), сушат над бикарбонатом натрия и в вакууме доводят досуха. Остаточный пиридин удаляют путем выпаривания в присутст20

450 мг 1-0-трифенилметш1-5п-глице- ро-3 -фосфо-(Н-трифен1-шмет1ш)-этано- (согласно примеру 2) вводят во взаимодействие с 900 мг пропионового анп-щрида в 10 мг пиридина при 30°С с получением 1-0-трифенилметил-2-про- пионил-5п- лицеро-3-фосфо-(К-трифенш1- метил)-э аноламика, обрабатывают и. очищают. Выход 220 мг (45% от теории). О,5.-Полученный продукт превращают в следующие соединения:

2-пропионил-8п-глицеро-3-фосфо- (Н-трифенилметил)-этаноламин;

1-пальмитокп-2-пропионил-5п-гли25

церо-3- осфо-(N-трифенилметил)-эта- напам11н;

1-пальмктоз-ш-2-пропионил-8п-гли- церо-3-фосфоэтаноламин.

П р и м е р 38. 1-0-Трифенилметил- 2-бутир1-1л-8п-глкцеро-3-фосфо-(К-три- фенш1мет1п)-этаноламин.

500 мг 1-0-трифенилметил-5п-глице- ро-3-фосфо-(К -трифенилметил)-этанола- мина ацилируют бутирилимидазолидом, который получен из 132 мг масляной кислоты и 267 мг карбонилди мидазола, обрабатывают, и очищают. Полученньй продукт .(300 мг, выход 56%. R.J,- 0,52, на силикагеле, растворитель: хлоровии толуола, Неочищенньй продукт очи- форм - метанол 8:2, по объему) превращают путем хроматографии под средним (умеренным) давлением на силике1геле с помощью градиентов хлороформ -- метанол. Полученное чистое вещество (128 мг, выход 40%) на тонкослойной хоог-гатогвамме на силикагеле (растворитель: хлороформ - метанол 8:2 по объему) показывает единое пятно: К/ - 0,50..

ЯМР- н-спектр, S м.д. (CDC1,-CD,OD Ю 2:1, по объему): 2,0 (HjC-CG, синглет, 3FI) I 2,8-4,2 (глицарил и холин - СЬ%)| 3,16 (глидерол-СН, мультиплет, 1H)f 7,23 (ароматические, 30 Н).

35

1 0-тpифeнRl-Iмeтил-2-aцeтил-Sn-гли- 45 ламина ацилируют изобутирилимидазоли 1деро 3 фосфо-(М-трифенилметил)-эта- ноламин превращают в следующие дальнейшие продукты:

2-ацети,л-3п-глицеро-3-фocфo-(N- трифенилметил)-этаноламин;

1--палыФП 01-ш-2-ацетил-5п-глицеро- 3-фocфo-(N-тpифeнkлмeтил)-этаноламин

1--пальь{Итоил-2 ацетш:-5п-глицеро З-фосфсэтаноламг-iH,

П р и м е р 37., 1-0-Трифенил-четил 2 пропионил-3п -глицepo-3-фocфo-(N- гpифeнIшмeти.rт) Этаноламии.

0

20

450 мг 1-0-трифенилметш1-5п-глице- ро-3 -фосфо-(Н-трифен1-шмет1ш)-этано- (согласно примеру 2) вводят во взаимодействие с 900 мг пропионового анп-щрида в 10 мг пиридина при 30°С с получением 1-0-трифенилметил-2-про- пионил-5п- лицеро-3-фосфо-(К-трифенш1- метил)-э аноламика, обрабатывают и. очищают. Выход 220 мг (45% от теории). О,5.-Полученный продукт превращают в следующие соединения:

2-пропионил-8п-глицеро-3-фосфо- (Н-трифенилметил)-этаноламин;

1-пальмитокп-2-пропионил-5п-гли.

5

церо-3- осфо-(N-трифенилметил)-эта- напам11н;

1-пальмктоз-ш-2-пропионил-8п-гли- церо-3-фосфоэтаноламин.

П р и м е р 38. 1-0-Трифенилметил- 2-бутир1-1л-8п-глкцеро-3-фосфо-(К-три- фенш1мет1п)-этаноламин.

500 мг 1-0-трифенилметил-5п-глице- ро-3-фосфо-(К -трифенилметил)-этанола- мина ацилируют бутирилимидазолидом, который получен из 132 мг масляной кислоты и 267 мг карбонилди мидазола, обрабатывают, и очищают. Полученньй продукт .(300 мг, выход 56%. R.J,- 0,52, на силикагеле, растворитель: хлорощают далее в следующие соединения: 2 бутирил-Зп-глицеро-3-фосфо-(Ктрифенилметил)-этаноламин;

1-пальмитош1-2-бутирил-5п-глицеро- 3-фocфo-(N-тpифeннлмeтил)-этаноламин;

1 пальмитоил-2-бутирил-Зп-глицеро3-фосфоэтаноламин.

П р и-м е р 39. 1-0-Трифенилметш1- 2-изобутирил 5п-глицеро-3-фосфо-(Н- трифенилметил)-этаноламин.

500 мг 1-0-трифеш1лметил-Зп-гли- церо-3-фосфо-(К-тpифeнилмeтил)-этaнo0

5

дом, которьй получают из 132 мг изо- масляной кислоты и 267 мг карбонил- диимида ола, обрабатьшают и очищают, Полученньй продукт (272 мг, выход 50%, R.J 0,53, на силикагеле, растворитель: хлороформ- метанол 8:2, по объему) имеет следующие спектроскопические данные:

ЯМР- н-спектр, S м.д. (СВСЦ- CDjOD, 2:1 по объему): 1,2 (СН,, 6Н); 2,5-359 (глицерол и холин - СЕ, 8Н) J 5j.26 (глицерол-СН, мультиплет, 1Н)| 7523 (ароматические, ЗОН).

21

1-0-Трифенилметил-2-изобутирил 8й глицеро-3-фосфо-(N-трифенилметн .)- этаноламин превращают в следующие соединения:

2-изобутирил-811-глицеро-3-фосфо- (N-трифенилметил)-этаноламин;

: 1-олеоил--2-изобутирил-Зп-глице- рр-3-фосфо-(К-трифенилметил)-этанол- а№н; 10

1-олеоил 2-изобутирш1-8п-глицеро- ЗН осфоэтаноламин.

: П р и м е р 40. 1-О-Трифенилметил- 2-(3; трифторметилбутирил)-Sn-глице- | рб-3-фосфо-(Н-трифенилметил)-этанола- мйн,

; 900 мг 1-0-трифенилметил 8п-гли- црро-З-фосфо-(К-трифенилметил)-эта- I нрламина и 500 мг 3-трифторметилбу- 20 тирилангидрида в 50 мл метиленхло- ррда после добавки 300 мг 4-Н,Н-диме- тйламинопирндина перемешивают в тече- {фге 4 ч при 20 Сс После добавки воды фтряхивают, органическую фазу су- 25 шат над и выпаривают в вакууме. После очистки неочищенного продукта rty т ем хроматографии под среДним (умеренным) давлением на силикагеле с помощью гр.здиентов хлороформ - метанол Q в присутствии 0,5 обо% водного раствора NH получают 820 мг (выход 76%, R|- 0,50, на силикагеле, растворитель; хлороформ - метанол 8:2, по объему)- 1-р-трифенилметил-2-(3 -трифторметил- бутирил)-Sn-глицеро-З-фосфо-(N-три- фенш1метш1)-этаноламина. Этот продукт превращают в следующие соединения:

. 2-Сз -трифторметилбутирш1)-8п- глицеро-З-фрсфо-(К-трифенилметил)зтаноламин;

1-папьмитоил-2-(з -трифторметш1- бути рил) -Sn-гли деро-3-фосфо- (N-три- фенилметил)-этанолами н|

1-палььштош1-2-(3 -трифторметил- бутир1ш) -Sn-глицеро-З-фосфоэтанола- -

мин.

П р и м е р 41. 1-О-Трифенилметил- 2-(2 -бутилг ексаноил)-Sn-глидер о-З- фосфо-(Н-трифенилметил)-э таноламин.

420 мг 1 0-трифенш1метил-5п-глице- 50 ро-3-фосфо-(Н-трифенш1метил)-этанол амин ацилируют с помощью 2-бутилгек- .саноилимидозолида, которьй получен из 200 мг 2-бутилгексановой кислоты и 210 мг карбонилдиимидазола обрабаты- 55 вают и очищают. Полученный-продукт (370 мг, выход 70, 0,55, на силикагеле, растворитель: хлороформ - ме142299922

такол 8:2, по объему превращают в следуюпще соединения:

2-(2 -бутилгексансил)-5п-глидеро- 3-фосфо(N-трифениламетил)-этанол- амин;

1-пальмитоил-2-(2 -бутилгексаноил)- 5п-глицеро-3-фосф6-(М-трифенилметил)- этаноламин;

1-пальмитоил-2-(2 -бутилгексаноил)- Sn-глицеро-З-фосфоэтаноламин.

П р и м е р .42. 1--0-Трифенш1метил- 2-арахидоноил-5п-глицеро-3-фосфо- (N-тpифeннлмeтшl)-этаноламин.

500 мг 1-0-трифенилметил-5п-гли- церо-3-фосфо-(Н-трифенилметил)-э та- ноламина и 890 мг ангидрида арахи- доновой кислоты в 50 мл метиленхло- рида после добавки 300 мг 4-Н,Н-ди- метиламинопиридина перемешивают в течение 4 ч при 20 С. После добавки воды встряхивают, органическую фазу сушат над и выпаривают в вакууме. После очистки, неочищенного продукта путем хроматографии под средним давлением на силикагеле с помощью градиентов хлороформ - метанол в присутствии 0,5 об,% водного NHj получают 520 мг (вых.од 82%, Ri 0,61, на силикагел:е, растворитель: хлороформ - метанол 8:2, по объему) 1-0-трифенилметил-2-арахидоноил-5п- глидеро-3-фосфо -(N-трифенилметил)- этаноламина. Этот продукт превращают в следующие соединения:

2-арахидоноил-5п-глицеро-3-фссфо- (Ы-трифенилметил)-э :ганоламин;

1-пальмитоил-2-арахидоноил-Еп- глицеро-З-фосфо-(Н-трифенилметил)- этаноламин;

1 -пальмитоил--2-а рахидоноил-8п- глицеро-3-фосфоэтаноламин,

П р и м е р 43. 1-О-Трифенилметил- 2-тетракозаноил-8п-глицеро-3-фосфо- (N-трифенилметил)-этаноламин.

500 мг -1-0-трифенилметил-Зп-гли- церо-3-фосфо-(Ы-трифенилметил)-этаноламина (согласно примеру 2) ацилируют тетракозаноилимидазолидом, который получен из 1,7 г тетракозано- вой кислоты и 267 мг карбонилдиимида- зола, обрабатывают, и очищают. Полученный продукт (640 мг, выход 90%, R 0,6, на силикагеле, растворитель: хлороформ - метанол 8:2, по объему) превращают в следукяцие соеди нения:

2-тетракозаноил- 8п-глицеро-3-фос- фо-(Н-т рифенилметш:)-этаноламин;

40

1-пальмитоил-2-тетракс)заношт-5п- глицepo-3-фocфo-(N-тpифeнилмeтил)- этаноламин;

1-пальмитоил-2-тетракозаноил-5п- глицеро-3-фосфоэтаноламин.

П р и м е р 44. 1-Стеароил-2-оле- oил-Sn-глицepo-3-фocфo-(N-тpифeнил- метил)-этаноламии.

К раствору 2-олеоил-5п-глицеро- 3-фосфо-(Н-трифенилметил)-этанолами- на, который получен из 1,1 г 1-0- трифенилметш1-2-олеоил-5п-глицеро- 3-фосфо-(Н-трифенилметил)-этанолами- на в 150 мл метиленхлорида, добавляют 3,5 г ангидрида стеариновой кислоты и 625 мг 4-К,М-диметиламинопи ридина. Реакционную смесь перемешивают 3 ч при 20°С и затем смешивают с 45 МП смеси хлороформ - метанол - вода (3:48:47 по объемам) и 75 мл метанола. После встряхивания нижнюю фазу отделяют и промывают еще дважды по 45 МП смесью хлороформ - метанол - водный аммиак (3:48:47 по объе- мам), а также один раз смесью хлороформ - метанол - вода (3:48:47 по объёмам). После удаления растворителя в-вакзгуме неочищенный продукт, очищают путем хроматографии под средним давлением на силикагеле с помощью градиентов хлороформ - метанол, прич м получают 990 мг (выход 89%, R 0,6, на силикагеле, растворитель; хлорр- форм - метанол 9:1, по объему) чийто- го вещества.

Г. 1-Стеароил-2-олеош1-8п-глицеро- 3-фосфоэтаноламин.

1 т 1-стеароил-2-олеоил-5п-глицеро 3-фосфо-(Ы- трифенилметил)-|танолами- на в 30 МП трифторуксусной кислоты отстаивают 5 мин при ОС, затем обрабатывают и получают 550 мг чистого вещества (выход 72%), которое на тонкослойной хроматограмме на силика- .геле (растворитель: хлороформ - мета- яол - 25%-нь й MMi-j-iK 50:25:6, по объемам) показывает еди:;ое пятно. R 0,

Пример 45. В. 1гСтеарош1-2- линолеоил-Зп-глицеро-3-фосфо-(К-три- фенилметил) -этаногтмин.

Г. 1-Стеарош1 2-линолеоил-8п-гли- церо-З-фосфоэтанолаг-шн.

2 Линолеоил-5п-гпицеро-3-фосфо- (Ы-трифенклметшт)-этаноламин, полученный из 700 к; 1 Ч)-трифвнилметил- 2-пкнолеокя -г;;ицеро 3-фосфо-(К-тр ифе ш-шметил)зтаноламина в метиленхло- ряде, смешивают с 2, г ангидрида

стеариновой кислоты и 390 мг 4-N,N- диметиламинопиридина и перемешивают 3 ч при гомнатной температуре. Полученный продукт вводят во взаимодействие с трифторуксусной кислотой и очищают. Пол чают таким образом 250 мг чистого 1-стеарош1-2-линоле- ог-л-5п-глицеро-3-фосфоэтаноламина,- который на тонкослойной хроматограмме на силикагеле (растворитель: хлороформ - метанол, как в примере 26) дает единое пятно. 0,5.

Таким образом, огшсьшаемый способ позволяет получить новые трифенилме- тильгГйе производные Sn-глицеро-З-фос фохолина и 5п-глицеро-3-ч5Ьосфоэтанол- амина, использование которых в синте зе биологически активных фосфолипи- дов упрощает процесс получения последних.

Формула изобретения

Способ получения трифенилметильных производных Sn-глицеро-З-фосфохолина и Sn-глицеро-З-фосфозтаноламина общей формулы

НгС-О-Т

НОС-Н О

II+/Rf

H2C-0-P-0-CH2CH2N B2

где Т - не замещенная или одно- или многократнозамещенная С, - Cg- алкилом. С,- Сб - алкокси или галогеном трифенилметиль- ная группа; R, RJ R, СН,; R, Н,RJ- трифенилметил, не-замещенный или замещенный -алкилом (Cf- Сб), 2-хлором, 3-бро- мом, 4-алкокси-С( - С -группой, о тлич а ющийс я тем, что Sn-глицеро-3-фосфохолин или Sn-гли- церо-3-фосфо-(Ы-трифецилметил)-эта- ноламин общей формулы

I носи о

H2C-0-P-OCH2CH2N Rl

О

R.

где R(-Rj имеют указанные значения, в виде основания или кадмиевого или цинкового комплекса вводят во взаимодействие с реакционноспособным три25142299926

фенилметильным производным общей фор-в инертном органическом растворителе

Цулыпри 20-135 С в присутствии в качест: X,ве акцептора протонов третичного

. Т имеет|указанные значения;амина или гетероциклического основаX - хлор, бром, иод;5кия.