Способ получения производных 2,2-иминобисэтанола или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимически изомерных форм (его варианты) Советский патент 1988 года по МПК C07D311/58 A61K31/353 A61P9/08 

лотно-аддитивную соль действием соот В1етствующей кислоты, и/или кислотно- аддитивную соль переводят в основание действием щелочи, и/или переводят ее в стереохимически изомерную форму. 2 с,п. ф-лы, А табл.

Изобретение относится.к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 2,2 -имино:бисэтанола формулы (I) ., Rj он lp : s-OHR CHj- С Kg где R .и RI - Н или С -С -алкил; R. и R4 - Н или метил; Rj - И; Rg - Н, метил или метоксигруппа; R - Н или галоген, Cj-Сд-алкил; R - Н; R« - Н или галоген, гидроксигруппа или Ci-C -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, или их стереохимически изомерных форм, которые обладают - адреноблокирующей активностью. Цель изобретения - разработка.способа.получения новых соединений-указанного класса, которые обладают.ценными биологически активными свойствами. Получение целевых соединений ведут из амина формулы DI -QHCR4 -CHij-NH (или Dj и Rj), где R и R указано, а DH -группа Dii-rpynna формулы ох: сл где Rj, Rj, Rg, R, R/j, и Rj указано, и окиси этилена формулы НгС / C-(Rt)I), (или R и D), где R2,R - указано, и DU-группа указана, гд е R, R и 10 указано выше, а D -группа 5 3 - I .-R, 4 to со со со Сл1 в среде низшего алканола при кипячении и выделяют целевой продукт в виде основания или переводят его в кис

1

Изобретение относится к способу получения новых соединений произпод- Hbix 2,2 -иминобисэтанола, которые обладают р-адреноблокирующей ак- тивностью.

: Цель изобр етения - получение но- производных 2,2 -иминобисэтанола которые обладают ценными биологически активными свойствами. .

Пример 1. В течение недели перемешивают 1,3 ч, (В)-5-бром-3,Д- дигидро-2-оксиранил 2Н-1-бензпирана в 64 ч. метабола, насыщенного аммиа- ком. Продукт фильтруют (и откладыва- ют), а фильтрат испаряют. Остаток переносят в метанол и обрабатывают 2,1 ч. (В)-6-бром-3,4-дигидро-2-ок- сиранил-2Н-1-бензпирана, после чего п(гремешивают при кипячении 3ч. Про- дукт фильтруют и кристаллизуют вместе с отложенным продуктом-из ацето нитрила с получением 0,96 ч.(36,4%)

(В,В)-о(, о( - иминобис(метилен5|бис .6-бром-3,4-дигидро-2Н-1-бензпиран- 2-метанола, т.пл. 195,4°С (1).

П р и м е р 2. Смес ь 1,5 ч. (А)- Зз4-дигидро-2-оксиранил-2Н-1-бензпи- ран-6-карбонитрила; 1,45 ч. (В)-о(- (аминометил)-3,4-дигидро-2Н-1-бенз- пиран-2-метанола и 40 ч. этанола перемешивают с кипячением сутки. Продукт кристаллизуют при охлаждении, фильтруют и сушат с получением 1,2ч. (40,5%) (А;в)-2-Г2- 2-(3,4-дигидро- 2Н-1-бензпиран-2-ил)-2-гидроксиэтил амино -1 -гидроксиэтил -3,4-дигидро-- 2Н-1-бензпиран-6-карбонитрила, т.пл. 154 С (2).

По аналогичной методике при эквивалентных количествах соответствующих исходных продуктов получены еледзтощие соединения, представленные в

табл. 1 формулы А

Пример 3. По методике приме- ра 2, используя соответствующие исходные соединения, получают соедине

Q

5 0

5

О

5

0

НИН, представленные в табл. 2 и 3 формулы Б и В.

Аналогичным способом также получены: (А,А)-0(, сУ -(иминобисметил)бис 2,З-дигидро-2-бензпиранметанолЗ, т.пл. 154,2 С (соединение 65); (А,А)- (X- 2-(3,4-дигидро-2-Н-1-бензпиран 2-ил)-2-гидроксиэтил7 амино1метил1- 3,4-дигидро-2-метил-2Н, 1-бензпиран- 2-метанол, зтандиоат, т.пл. 179 с (соединение 66); (А,А)(имино- бисметйлен)бис Гз,4-дигидро-2-метил- 2Н-1-бензпиран-2-метанолТ, хлоргид- рат, моногидрат, т.пл. 134,5 С (соединение 67); (А,В)-о((3,4-дигид- po-2H-1-бeнзпиpaн-2-ил)-2-гидpoкcи- этил аминоJ-метилJ-3,4-дигидро-2- метил-2Н-1-бензпиран-2-метанол, этан- диоат (1:1), моногидрат, т.пл.165,8 (соединение 68); (В,А)(3,4- дигидро-2Н-1-бензпиран-2-ил)-2-гидро- ксиэтил7аминоТ метил 1-3,4-ДИГИДРО-2- метил-2Н-1-бензпиранил-2-метанол, этандиоат (1:1), т.пл. 165,2 с (соединение 69) .

Пример 4. В 120 ч. этанола переносят 11 ч. (А,В)-о(., о - иминобис (метилен)З бис б-фтор-3,4-дигидро-2Н- бензпиран-2-метанола1 и к полученной смеси добавляют 8 ч. 2-пропанола, на- сьш1енного хлористым водородом. После перемешивания в течение 1 ч продукт отфильтровывают и дважды кристаллизуют из этанола. Полученный продукт отфильтровывают и переносят в три- хлорметан. Органический слой последовательно промывают 5%-ным раствором гидроокиси натрия, 1%-ным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат, фильтруют и испаряют. Твердый остаток переносят в кипящий ацетонитрил, и продукт кристаллизуют с получением 0,9 ч. (АВ)| -0, о(. -(иминобис(метилен) бис б-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензпи- ран-2-метанола1, т.пл. 156, С (соединение 70).

ПримерЗ. В12Пч. этанола переносят 11 ч. (Л,В),-о(, сС - имино- бис(метилен) бис б-фтор-3,4-дигидро- 2Н-1-бензпиран-2-метанолаТ и к полученной смеси прибавляют 8 ч. 2-пропа нола, насьпденного хлористым водородом. Осадок отфильтровывают, а фильтрат испаряют. Остаток переносят в 80 ч. кипящего этанола. Выпавший осадок отфильтровывают, а фильтрат испаряют. Остаток переносят в трихлорме- тан. Органический слой последовательно промывают 10%-ным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат, фильтруют и испаряют. Остаток дважды пере- кристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт фильтруют и сушат с получением 2 ч. (А,В)4-0, о - иминобис(метилен) ,4-дигидро-2Н-1-бензпиран- 2-метанола1, т.пл. 161, (соединение 71 У.

П р и м .6 р 6. В 30 ч. этанола растворяют 10 ч. хлоргидрата ()- оС, ct -Симинобис(метилен)бис 1з,4-ди- ГИДРО-2Н-1-бензпиран-2-метанолаJ, после чего добавляют 20 ч. 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Затем смесь трижды экстрагирутот трихлор- метаном. Объединенные органические фазы испаряют, а остаток сушат в вакууме при 80°С с получением 4,4 ч. (А A )-«i, о( - иминобис (метилен) бис 3,4-ДИГИДРО-2Н-1-бензпиран-2-мета- нола , т. пл. 130,8°С, (0)589 +121,50 (с 1% CHjOH) (соединение 7 ) .

Полезные характеристики -адрено- рецептор-блокирующей активности соединений (1) иллюстрируются испытаниями in vitro с использованием испытания на правом предсердии морских свинок и испытания н.а трахеальном кольце морских свинок.

У морских свинок (400+50 г) вырезают самопроизвольно бьющиеся правые предсердия. Треугольную полоску предсердия, включающую синусно-предсерд- ный узел, вырезают вместе с передней полой веной. Вену закрепляют на стек- лянном мьш цедержателе, а противоположную предсердную мышцусоединяют с изометрическим датчиком Грасса. Предсердия подвешивают с приложением оптимальной преднагрузки в 10П мл раствора Кребса-ХензелаГгга, содержащем 2 г/л глюкозы, при 37,5°Си аэриру0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

ют 95% Oj, и 5% СО . Частоту сокраще-. НИИ и сокращающее усилие записывают с помощью изометрического датчика Грасс FT03C. Выходные сигналы уси- . ливают усилителем изометрического датчика (J.S.1) через кардиотахометр (J.S.1) и записывают на XYY -самописце Ханнуэлл. По истечении 45-минутного периода стабилизации производят инфузию изопреналина с линейно возрастающими дозами на протяжении 7 мин. Это вызывает связанное с дозой увеличение частоты сокращений (а), После вымывания изопреналина следует 15-минутный период стабилизации. Затем на протяжении 30 мин в среду ванны добавляют изучаемое лекарственное средство. На протяжении этаго периода инкубирования определяют возможные прямые хронотропические и инотропи- ческие эффекты лекарственного средства. Вслед за этим получают вторую кривую доза-отклик для изопреналина при инфузии на протяжении 10 мин (Ь) . I Графически оценивают угол увехййче- ния частоты сокращений для каждого периода добавления изопреналина и рассчитывают отношение Ь/а. На основании экспериментов с использованием растворителей отношение, меньшее 0,70, считается критерием ингибиру ющей активности. Значения .оцениваются графически.

У морских свинок (400+50 г) вырезают трахею. Из каждой трахеи вырезают четыре кольца, приблизительной шириной 8 мм. Хрящевые участки трахе- ального кольца устанавливают горизонтально между двумя металлическими тягами, одна из которых крепится к стеклянному держателю.органа, а другая соединена с изометрическим дат-. чиком Грасса. Благодаря такой конструкции гладкая мьш1ца трахеи подвеши-. вается оптимальным образом,.т.е. между хрящевыми участками. Препарированные кольца подвешивают в камере для ор гана на 100 мл, заполненной раствором Tyrode, выдерживаемом при 15 С и аэрируемом 95% Oj и 5% COg. Препарат на протяжении эксперимента сохраняют в состоянии натяжения с усилием 1,5 г. Записываемые изменения натяжения являются таким образом выра-. жением сокращения или релаксации. По прошествии периода стабилизации

где R и R - водород или G,-С -алкил; .

ЕЗ и Кд - водород, или метил; RJ - водород; Rg - водород, метил или метоксигруппа;

- водород или галоген; С -С4-алкил, ацетил- аминогруппа, циано- группа, гидроксигруппа или метилсульфониламиногруппа;Rj - водород или С -С -апкил;

R c - водород; водород или галоген, . гидроксигруппа или

С -Сл-алкил,

ли их кислотно-аддитивных солей, ли их стереохимически изомерных орм, отличающийся тем, то амин общей формулы

Ьн

, 1

Bi7-C-C5H2- NH2

F

где R имеет указанные значения;

D;j-группа

«8

где Rj, Rj-Rj имеют указанные зна ения,

подвергают взаимодействию с окисью этилена

HgC

/%

С

I R,

D,

где R2 имеет указанные значения ,

40 DJ-группа где R, R и имеют указанные значения ,

в среде низшего алканола при кипячении и выделяют целевой продукт в виде основания или в виде кислотно-аддитивной соли действием соответствующей кислоты, и/или переводят соль в

основание действием щелочи, и/или переводят ее в стереохимически изомерную форму.

2, Способ получения производных 2,2 -иминобисэтанола формулы

К.

Ка

Ri OHОННц

С-СНг- Н-СН2-С R,

RI и Rj - водород или С.-Сл-алкил;R; и R - водород или метил;

RS - водород; . Rg - водород, метил или

метоксигруппа; .Rf - водород или галоген С -С -алкил, ацетил- аминогруппа, циано- группа, гидроксигруп- па или метилсульфонил- аминогруппа; Rg - водород или С -Сд-алкил;

Rg - водород; R - водород или галоген, гидроксигруппа или С, -С -алкил,

их кислотно-аддитивных солей, их стереохимическй изомерных , отличающийся тем, амин общей формулы

ОН Dg-C-CH NHg

R2

К4, имеет указанные значения, ynna

ОН но

II

Соль с этандикарбоновой кислотой (1:1).

T iT-vOv

где RO и имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с окисью этилена общей формулы

,О

15

где R имеет указанные значения.

20

D -группа

в среде низшего алканола при кипячении и выделяют целевой.продукт в виде основания или переводят его в кислотно-аддитивную соль действием соответствующей кислоты, и/или кислотно-аддитивную соль переводят в основание действием щелочи, и/или

переводят ее в стереохимическй изомерную форму,

Т а б -л и ц а 1

7

8

9

10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

26 27

28 29

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

CHj

Н

Н

Н

Н

Н

CHj

Н Н

Н Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

СНз

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н

Н Н

Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н F

СНь Н F

CHj СНз СНэ . F Н

СН5 CHjCONH

CHfiCGNH

Этандиоат (1:1).

Таблица 2

СН2-С

(Б)

j

вв

АВ АА А- В

А В

А ВА ВА В

А В

АВ

АВ

АВ

АА

АА ВА АА ВА

АВ

ВА АА

156,2 147,5 146

163

165,5

162

161

163

141

139,2

144

140

158

143

142

138

177

146 175

167 172

+121,4

+12,49

-4,53

Продолжение табл,4