Способ получения силимариновой смеси Советский патент 1988 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к химико- фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственных средств, например силимарина, путем экстракции плодов расторопши пятнистой (silybun marianum). Цель изобретения - повышение степени чистоты целевого продукта. Для этого порцию тонкоразмолотых плодов Sily- Ъглп.marianum смешивают с безводным этилацетатом и нагревают до 75 С.За-, тем отфильтровывают и дважды экстрнт- гирзпот этилацетатом. Объединенные осветленные этилацетатные р-ры выпаривают досуха при 50®С в вакууме 15 мбар. Полученный продукт растворяют в 4-кратном кол-ве метанола. Объединенные метанольные р-ры смешивают с хлороформом, затем с водой в соотношении 1:1:1, экстрагируют 15 мин, разделяют фазы, отделенную нижнюю (хлороформную) фазу 5-кратно экстрагируют с помощью смеси метанол - вода в соотношении 1:1:1, Хлороформную фазу отделяют, объединенные водно-метанольные фазы вьтарива-: ют при 50°С в вакууме при 15 мбар, остаток суспендируют в 5-кратном кол-ве метанола. После добавления 10-кратного объемного кол-ва воды и центрифугирования промытый центрифу- гат размалывают и сушат 48 при . О)

О4

Изобретение относится к химико- фармацевтической промышленности, к способам полумения лекарственных средств, в частности к способу получения силимарина путем экстракции плодов расторопгаи пятнистой (Silybum marianum).

Цель изобретения - повьшение степени чистоты целевого продукта.

Пример 1, 300 кг тонкоразмолотых, отжатых холодными, плодов рас- тор опши пятнистой (Silybum шагхапхш) смешивают с 3000 л безводного этил- ацетата, нагревают до . При этой температуре осуществляется смешивание с помощью интенсивно работающей мешалки в течение часа. Затем отфильтрЬ вывают и остаток аптекарского товара, еще дважды экстрагируют этилацетатом

Объединенные осветленные этилаце- татные растворы выпаривают досуха при в вакууме 15 мбар. Дпя обезжиривания остаток при комнатной температуре трижды перемешивают с 300 л i(каждый раз) петролейного-эфира с температурой кипения 60 С и затем растворитель удаляют в вакууме. Полученный таким образом сырой продукт растворяют в четырехкратном количестве метанола, причем отделяют путем |центрифугирования нерастворившееся 1твердое вещество, дважды дополнитель но промывают метанолом, беря каждый раз половину указанного количества, к так как оно практически не содер- |ясит силимарина, его отделяют, j Объединенные метанольные раство- ры смешивают сначала с хлороформом, Эатем с водой в объемном соотношении 1:1:1 и переводят в декантатор. Пос- Ле интенсивного смешивания в течение :15 мин и достигнутого разделения фаз нижнюю фазу (хлороформную) отделяют и еще пять раз экстрагируют также в Объемном соотношении 1:1:1 с помощью смеси метанол - вода, каждый раз проводя экстракцию 15 мин. Затем хлороформную фазу отделяют. Объединенные йодно-метанолъные фазы выпаривают lipH в вакууме при 5 мбар и остаток суспендируют в 5-кратном количестве метанола. Суспензию тонкой струей добавляют к 10%-кратному объемному количеству воды при перемешивании и затем в течение 15 мин интенсивно дополнительно перемешивают, После этого центрифугируют и центри- фугят многократно дополнительно

5

0

5

0

5

0

5

0

5

после суспендирования промывают водой. Продукт сутат в вакуумном сушильном шкафу Е течение 24 ч при , размалывают и дополнительно высушивают следугошле 48 ч при .

В результате получают окрашенный в светло-бежевый цвет порошок, который содержит 90% силимарина (определено по методу с динитрофенилгидра- зином - ДНФГ-метод), аналогично определению силимарина в плодах расто- ропши пятнистой.

Выход составляет 4,9 кг, ,7% в расчете на сухой аптекарский товар.

П р и м е р 2, 300 кг тонкоразмолотых, вьгжатых холодными, плодов рас- торопши пятнг1стой (ЗИуЪии marianum) смешивают с 3000 л безводного этил- ацетата и нагревают до , При этой температуре осуществляют интенсивное смешивание с помощью интенсивно перемешивающей мешалки в течение часа. Затем отфильтровывают и остаток аптекарского товара еще дважды экстрагируют этилацетатом.

Объединенные осветленные этилаце- тат1ше растворы выпаривают досуха при в вакууме при 15 мбар. Остаток после выпаривания растворяют в 120 л метанола и отделяют путем центрифугирования нерастворившиес,я при этом твердые вещества, метанольный раствор трижды подвергают экстракции жидкость -. жидкость в течение 13 .мин с помощью петролейного эфира, беря каждый раз по 135 л,

Метанольный раствор смешивают сна- чала с хлороформом, затем с водой в объемном соотношении : 1 : I и перево- ,дят в декантатор.

После интенсивного смешивания в течение 13 мин и достигнутого разделения, фаз отделяют нижнюю фазу (хлороформную) и экстрагируют еще пять раз по I3 мин также при объемном соотношении 1:1:1 смесью метанола с водой. После этого хлороформную фазу отделяют. Объединенные водно-мета- нольные фазы выпаривают в вакууме 13 мбар при и остаток суспендируют в 5-кратном количестве метанола. Суспензию тонкой струей добавляют к 10-кратному объемному количеству воды при перемешивании и затем в течение 15 мин дополнительно интеггсивно перемешивают. После этого центрифугируют и центрифугат многократно дополнительно промывамт водой при суспендировании. Продукт сушат 24 ч при в вакуумном сушильном шкафуs размалывают и следующие 48 ч дополнительно высушивают при ,

Получают 9й%-ньт силимарин, / 1,8% в расчете на сухой аптекарский товар.

П р и м е р 3. ЗПО кг тонкоизмельченных, отпрессованных холодным спо- собом, плодов чертополоха смешивают с 2400 л безводного этилацетата и нагревают до 65°С, При этой температуре смесь интенсивно перемешивается сильной мешалкой в течение 1,5 ч,После этого производят фильтрование и остаток лекарственного растительного сырья еще три раза экстрагируют этилацетатом.

Объединенные осветленные растворы

этилацетата выпаривают досуха при 40 С в вакууме при 15 мбар. Для обезжиривания остаток при комнатной температуре вымешивают трижды, каждый . раз с 225 л петролейного эфира с температурой кипения течение 20 мин, после этого освобождают в вакууме от растворителя. Полученный таким образом сырой продукт поглощается в двойном количестве метанола, прич-ем не

20

Остаток от выпаривания растворяют в 150 л метанола и нерастворившиеся при этом твердые вещества отделяют центрифугированием, Метаноло- вь1й раствор трижды в течение 10 мин 25 подвергают жидкожидкостной экстракции, каждый раз с 169 л петролейного эфира,

Метаноловый раствор смешивают сна- чала с хлороформом, затем с водой в

35

40

растворяющееся при этом твердое веще- 30 объемном соотношении 1:1:1 и переводят в сосуд для декантации. После сильного перемешивания в течение 15 мин достигнутого- ряяделения фаз нижнюю фазу (фазу хлороформа) отделяют и еще пять раз экстрагируют по , 15 мин метанолом- водой также в объемном соотношении 1:1:1. Затем фазу хлороформа отделяют.

Объединенные водно-метаноловые фазы выпаривают при в вакууме при 15 мбар и остаток суспендируют в 4-кратном количестве метанола,Суспензию тонкой струей добавляют при перемешивании в 8-кратное объемное количество воды и после этого в течение 15 мин интенсивно перемешивают. Затем центрифугируют и центрифу- гат несколько раз дополнительно промывают водой при суспендировании. Продукт сзтаат 30 ч при в вакзгум- ном сушипьном шкафу, измельчают и остальные 48 ч дополнительно сушат при 30 С. Получают 91%-ный сипимарин, выход 1,7%..

ство отделяют центрифугированием, дважды дополнительно таким же количеством метанола и, так как оно практически не содержит си- лимарина, отделяют.

Объединенные метаноловые растворы смешивают сначала с хлороформом, затем с водой в объемном соотношении 1 : 1 : 1 и переводят в сосуд для декантации. После интенсивного смешивания в течение 15 мин и достигнутого разделения фаз нижнюю фазу (фаза хлороформа) отделяют и еще пять раз экстрагируют по 15 мин метанолом - водой также в объемном соотношении 1:1:1. Затем фазу хлороформа отделяют. Объединенные водно-метаноловые фазы выпаривают при 40 С в вакууме при 15 мбар и остаток суспендируют в 6-кратном количестве метанола. Суспензию тонкой струей добавляют при перемешивании в 12-кратное объемное количество воды и после этого в течение 15 мин интенсивно перемешивают. Затем производят центрифугирование и центрифугат несколько раз дополнительно промывают водой при суспендировании. Продукт сушат 20 ч при в вакуумном сушильном

45

50

55

Формула изобретения.

Способ получения силимариновой смеси путем отжатия плодов Silybum

гакафу, измельчают и остальные 48 ч дополнительно сушат при 50 С.

Получают 92%-ный силимярин, выход ,6%.

П р и м е р 4. 300 кг тонкоизмаль ченньгх, отпрессованных холодным способом, плодов чертополоха смешивают с 3600 л безводного этипацетата и нагревают до 76 С, При этой температуре смесь сильно перемешивают при помощи интенсивной мешалки 30 мин. После этого производят фильтрование и остаток лекарственного растительного сырья еще два раза экстрагируют э1т1лацвтатом.

. Объединенные осветленные растворы этилацетата выпаривают досуха при 55 С в вакууме при 15 мбар.

Остаток от выпаривания растворяют в 150 л метанола и нерастворившиеся при этом твердые вещества отделяют центрифугированием, Метаноло- вь1й раствор трижды в течение 10 мин подвергают жидкожидкостной экстракции, каждый раз с 169 л петролейного эфира,

Метаноловый раствор смешивают сна- чала с хлороформом, затем с водой в

55

Формула изобретения.

Способ получения силимариновой смеси путем отжатия плодов Silybum

mariamim, полученную массу измельча ют, оставшийся после прессования ос-; таток экстрагируют этклацетатом,упа ривают, растворяют в растворе кета- нола и сушат, о тличающий- с я тем, что, с целью повышения степени чистоты целевого продукта,оставшийся после прессования остаток экстрагируют безводным этилацетатом при 65-75 С и соотношении остатка к этил- ацетату 1:8-1:12, после этого экст- :ракт упаривают при АО-ЗЗ С в вакууме при 15 мбар, полученный остаток или :экстрагируют в течение 10-20 мин пет|ролейным эфиром с температурой ки- пения бО-ТО С при соотношении 1:15- ;1:25 для обезжиривания и остаток растворяют в метаноле при соотношении 1:6-1:10, при этом нерастворившийся юстаток отделяют от раствора метанола |или растворяют в метаноле при соотно- :шеШ1и 1:15-1:25, нерастворившиеся

составные части отделяют, раствор метанола экстрагируют петролейным эфиром с температурой кипения бО-ТО С при соотношении раствора метанола к петролейному эфиру 1:1,5-1:2,5 в течение 10-20 мин, полученный раствор смешивают с хлороформом и водой в обьемном соотношении растворов мета- нол:хлороформ : вода 1:1:1, затем перемешивают в течение 15 мин, фазу хлороформа отделяют от фазы вода : метанол, фазу вода:метанол упаривают при температуре ЗО-ЗО с в вакууме при 15 мбар, полученный после упаривания остаток суспендируют с метанолом при соотношении остаток:метанол 1:4-1:6, суспензию размешивают в 8-12-кратном количества воды и остаток, полученный после центрифугирования, промывают водой, и полученный после этого остаток сушат при ЗО-ЗО С в вакууме при 10 мбар.