Способ получения 5-/3-пиридил/-1 @ ,3 @ -пиррол /1,2- @ /-7-тиазолкарбоксальдегида Советский патент 1986 года по МПК C07D513/04 C07D213/02 

сн Смесь 18,7 г 5-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с1-7-тиазолкарбонитри ла, 16,3 г гидроокиси калия в табле ках и 160 см этиленгликоля нагрева ют при перемешивании при температуре около 155°С в течение 2 ч. После 16 ч перемешивания, при температуре около 20 С растворитель выпаривают при пониженном давлении (20ммрт.ст при температуре около 100°С. Остаток растворяют в 100 см дистиллированной воды и полученный раствор доводя до величины рН около 5 присоединением водного раствора 2 н. соляной кис лоты. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза в 150 см дистиллированной воды, затем 3раза в 150 см ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 17,7 г сырого продукта с точкой плавления 26А°С. Этот продукт соединяют с 1,3 г продукта, полученного таким же методом в предшествующей операции, и растворяют в смеси 650 см 1-бутанола и 150 см диметилформамида, предварительно нагретого до температуры около 115°С. Добавляют 0,5 г отбеливающего угля к полученному раствору и фильтруют в горячем состоянии. Фильт рат охлаждают до температуры около 4С в течение 16 ч. Появившиеся крис таллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза в 50 см диметилформамида, 3 раза в 150 см этанола,3 раза в 150 см изопропанола, затем 3 раза в 150 диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст при температуре около 20С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 16,1 г продукта с точкой плавления 266 С. Этот продукт суспендируют в 250 см дистиллированной воды и перемешивают суспензию при температуре около 20 С в течение 2 ч. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 раз в 150 см дистиллированной воды, 3 раза в 90 см этанола, 3 раза в 90 см изопропанола, затем 3 раза в 90 см диэтипового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 100 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 15,5 г 5-(З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с -7-тиазол 004 карбоновой кислоты в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления 266С. 5-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1,27-тиазолкарбонитрил получают следующим образом. Суспензию 403 г N -4-никотиноилтиазолидинкарбоновой кислоты в смеси 1350 см 2-хлоракрилонитрила и 1750 см- уксусного ангидрида нагревают при 90°С в течение 2 ч 40 мин. За этот период наблюдают прохождение через прозрачную однородную фазу в течение 30 мин, сопровождаемое осаждением через 10 мин. После охлаждения до температуры около 4 °С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза в 200 см уксусного ангидрида, 3 раза в 300 см ацетона и сутиат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около 20С в присутствии гидроокиси калия в таблетках.-Полученныи таким путем продукт суспенди2400 см руют в 2(J(J см двунормального водного раствора гидроокиси натрия. После перемешивания при температуре около 20°С в течение 1 ч 30 мин появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промьшают 4 раза в 1250см дистиллированной воды, 3 раза в 1200 см этанола, 3 раза в 900 смдиэтилового простого эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.} при температуре около 20°С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 159,7 г 5-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1, тиазолкарбонитрила в форме кристаллов точкой плавления кремового цвета с 170°С. К-никотинош1-4-тиазолидинкарбоновую кислоту получают следующим образом. К раствору 400 г 5-тиазолидинкароновой кислоты и 613 г триэтиламина 4500 см хлороформа добавляют в теение 1 ч при температуре 30-52 С 34 г хлоргидрата хлористого никотиоила. Полученный раствор нагревают ри температуре около в течение ч. После перемешивания при темпеатуре около в течение 16 ч повившиеся кристаллы отделяют фильтроанием, промывают 3 раза в 1500 см лороформа, затем 3 раза в 1500 см иэтилового простого эфира и сушат ри пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре около в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким путем получают 403 г N-никотиноил-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в форме белых кристаллов с точкой плавления 190С. Формакологическое испытание. Описание тестов. Изучение ин витро ингибирования тромбоционой агрегации, вызванной коллагеном. Агрегирование тромбоцитов богатой тромбоцитами плазмы кролика, вызванное суспензией коллагена при 37 С при перемешивании, измеряется по увеличению светопропускания через смесь. Свежую и цитратированную кровь кролика центрифугируют при 100 Св течение 20 мин при температуре Таким образом получают обогащенную тромбоцитами плазму (Р R р), которая содержит минимально 500000 тромбоцитов/мм . Вводят 0,2 см 3 Р R Р в трубку из полистирола, содержащую силиконизированный стержень из мягкого железа и добавляют 0,25 см буфера трис-НС 0,05 М (,4). Содержание трубки интенсивно перемешивают и инкубируют в течение 10 мин прИ . После этой предварительной инкубации добавляют 0,025 см суспензии коллагена концентрации 25 мг/мл. Светопропускание Р R Р измеряется в агрегометре в течение 10 мин. Рассчитывают разницу Д ТМ между пропусканием плазмы до начала агрегирования и пр пусканием плазмы, которое наб.пюдают .во время t максимума пропускания кривой агрегирования. Для изучения ингибирующей активности продукта по отношению к агрегированию тромбоцитов, вызванному коллагеном, 0,025 см буфера трисНС 0,05 М ,4j заменяют ка ,025 см исследуемого продукта астворенного в том же буфере. После редварительной инкубации в течение 10 мин при добавляют суспензию оллагена. Для каждой концентрации с исследуемого продукта рассчитыёают различия АТ (пропускание до начала агрегирования минус пропускание во время t). Рисуют кривую, дающую Тс в зависимости от с, выраженной в мг/л реакционной среды. Точке кривой ДТсf (с), ордината которой равна лТМ/2, соответствует абсцисса с Cljg, которая означает по определению концентрацию продукта, вызывающую ингибирование 50% агрегации, вызванной коллагеном. Токсичность. Определяют дозу продукта (LD, }, которая при введении мышам перрорально вызывает гибель 50% их. Получены следующие результаты. Токсичность (мьши) LDffo мг/кг п.о. 300-900. Агрегация в коллагене (кролик) СУд 2,8 мг/л. Формула изобретения Способ получения 3-(3-пиридил), ЗН-пирролD,2-с1-7-тиазолкарбоксальдегида формулы N отличающийся тем, что формилируют продукт формулы V /-N 1. у посредством смеси хлористого фосфорила и диметилформамида при температуре 0-20°С.