Способ получения пирролобензимидазолов,или их таутомеров,или их физиологически совместимых солей неорганических кислот Советский патент 1989 года по МПК C07D487/04 A61K31/4184 A61K31/42 A61K31/50 A61K31/505 A61P9/04 

Н

н

1

Изобретение относится к способам получения новых биологически актив- ньк химических соединений, a именно, новых пирролобензимидазолов или их таутомеров или их физиологически сов«

СМ

местимых солей неорганических кислот, обладающих способностью увеличивать силу сердечных сокращений. Указанное свойство предполагает возможность применения этих соединений в медицине.

Цель изобретения - получение новых производных пирропобензимидаиола, обладаиицих способностью увеличивать силу сердечных сокращений, т.е. активностью не характерной для данного ряда соединений.

Пример 1. 7.7--Диметил-2- -(2-тиешш)6,7-дигидро-ЗН,ЗН-пнрро- ло 2,3-f бензи мидазол-6-он.

Раствор 3,8 г (20 ммоль) 5,6- -диамнно-3,З-диметилиндолин-2-она, 2,25 г (20 ммоль) тиофен-2-альде:гида в 4 мл ледяной уксусной кислоты :в 40 МП этилового спирта нагревают .(В течение 1 ч при температуре киде- ния с обратным холодильником, а затем нагре;вают при температуре кипения, при пропускании воздуха. Поспе чего реакционную массу упаривают до- суха, а полученный остаток переме- Шивают с этиловым уксусной кислоты и отфильтровывают. Кристаллический продукт перекристаллизовы- вают из ацетона. Выход 1,7 г (30% от теоретически рассчитанного значения). Т. Ш1. 332-336°е.

П р и м е JP 2. 7,7-Диметш1-2-(2- -пирролил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирро- ло 2,3-f бензймидазол-6-он.

Пример осуществляют аналогично примеру 1, из 3,8 г (20 ммопь) 5,б- -диамино-3,3-диметилкндолин-2-она, 1,9 г (20 ммоль) пиррол-2-аладегида и 0,4 г (2 ммоль) паратолуолсульфр- кислоты получают после подкисления и упаривания неочищенный продукт, который представляет собой указанное в заголовке соединение. С целью очистки остаток обрабатывают водой, фильтрат нейтрализуют хфибавлением 2 н. аммиака, после чего продукт от- фильтровьшают а затем перекристал- лизовывают из изопропйлового спирта Лри доба1шении раствора хлористого -водорода в этаноле. Выход 1,2 г (20% от теоретически рассчитанного значения). Т. пл. гидрохлорид.

Пример 3. 7,7-Диметил-2- .-:(2-пиразинил)-6,7-диг1Вдро-ЗН, ЗН- -пиррапо 2,3- бензимидазол-6-ои.

5., 1 г (26 ммоль) 5,6-диамино-3,3- -диметн1Шндапин-2-она растворяют в 100 мл хлористого метилена, после чего приготовленный раствор смешивают с 5,5 г (39 ммопьУ хлорангидри-. да пиразии-2-карбоноврй кислоты и 3,9 г (39 ммопь) триэтиламина, Реак

ционную смесь выдерживают при в течение 1ч, затем отгоняют растворитель, а остаток обрабатывают водой и отфильтровьшают. Полученный продукт, состоящий из моноамида и диамида, перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта.

Выход 5,7 г. Т. пл. 269-272°С. 5,6 г Моно- и диамида перемешивают в течение 18 ч с 85 мл этилового спирта и 85 мл концентрированной соляной кислоты при 90°С. Непосредственно после этого реакционную смесь упаривают, остаток нейтрализуют прибавлением 2 н. аммиака, после чего продукт отфильтровьшают. Продукт подвергают очистке на силикагеле (элюирующее средство: хлористый метилен и метиловый спирт в соотношении 19:1), а затем перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и метилового спирта.

Выход 0,85 г (16% от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.

.

Пример 4. 7,7-Диметил-2- - (4- Тиазолил)-6,7-дигидро-ЗН, 5Н- -пирроло 2,3-f бензимидазол-6-он.

Пример осуществляют аналогично примеру 3 при применении в качестве исходных веществ 3,8 г (20 ммоль) 5,6-диамино-З, З-диметшшндолин-2- -она и 4,4 г (30 ммоль) хлорангид- рида тиазол-4-карбоновой кислоты получают указанное в заголовке соединение.

Выход t,9 г (33% от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.

280°С (из метилового спирта).

Пример 5. 7,7-Диметил-2- -(4-пиридазинил),7-дигидро-ЗН, 5Н- -пирроло-С2,3-f1бензимВДазоп-6-он.

5,4 г (40 ммоль) 1-окси-1Н-бензо- триазола помещают с 5 г серно-кисло- го кальция и 4,3 г (35 ммоль) пири- дазин 4-карбоновой кислоты в абсо- лютньй диметилформамид. При температуре Q°C к приготовленной смеси при- бавляют по каплям 8,3 г (40 ммйль) Н,К-дициклогексилкарбодиимида в небольшом количестве диметилформамида. После полного образования активированного сложного эфира к смеси прибавляют 5,7 г (30 ммоль) 5,6-диаьшно- -3,3-диметш1ИНдапин-2-она и производят дальнейшее перемешивание в те- Ченцё. 30 мин. Непосредственно после

51470191

Rhixon 70 мг (25% от теоретичесэтого диметилформамид отгоняют « рассчитанного значения). Т. пл. высоком вакууме, остаток обрабат ыва- диоксана) .

8. 7,7-Диметил-2 L4 f f j f -- у -

ЮТ водой, после чего неочищенный продукт, состоящий из моноамида и ди- циклогексилмочевины отфильтровьшают и без дополнительной очистки применяют для дальнейшей переработки. Выход 20 г.

Полученный остаток смешивают с 200 МП этилового спирта и 40 мл концентрированной соляной кислоты, после чего смесь в течение 2 ч нагревают при температуре ее кипения с обратным холодильником. После охлаждения дициклогексилмочевину отфильтровывают, а этанольный раствор упаривают в вакууме. Полученный остаток суспендируют в воде, суспензию подщелачивают прибавлением 2 н; аммиа- указанное в заголовке соединение

iCcl у jiv. - ----- - -

отфильтровывают и при охлаждении пе- рекристаллизовьшают из этилового эфира уксусной кислоты.

Выход 1,0 г (12% от теоретически рассчитанного значения). Т. пл.

360 С.

Пример. 6. 7-Метш1-2-(4- -пиридазинил)-6,7-ДИГЙДРО-ЗН-5Н- -пирроло 2,3- бензимидазол-6-он.

По аналогии с примером 5, при применении в качестве исходных веществ 6,0 г (24 ммоль) 5,6-диамино- -З-метилиндолин-2-она в виде дигид- рохлорида и 3,6 г (28,8 ммоль) пи- ,ридазин-4-карбоновой кислоты полу- чают указанное в заголовке соединение. Очистку производят с помощью хроматографии на колонке, запол- ненной силикагелем (элюирующее средство, смесь хлористого метилена и метилового спирта в соотношении

9:1).

Выход 0,15 г (2,4% от теоретического рассчитанного значения). Т. пл. 340°С.Пример 7. 7,7-Диметш1-2- -(5-пиримидинил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- -пирроло Г2,3-fj бензимидазол-6-он.

Пример проводят аналогично примеру 5, при применении в качестве исходных материалов 0,164 г, (1,32 ммоль) пиримидин-5-карбоно- вой кислоты и 0,191 г (1 ммопь) 5,6- -диамино-3,3-да1метилиндолин-2-она получают, после циклизации неочищенного продукта ледяной уксусной кислотой, указанное в заголовке соединение.

Пример .

5 -(4-пири оадинил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н

-ПИР1ЮЛо 2,3-fJ бензимидазол-6-он.

Пример осуществляют по аналогии с примером 1, при применении в ка- ,--честве исходных веществ 60 мг (0,55 мйоль) пиримидин-4-альдегида и 0,103 г (0,54 ммоль) 5,6-диамино -3,3-диметилин-долин-2-она получают, после хроматографии на запол ненной силикагелем колонке (элюиру щее средство: смесь хлористого мети лена и .метилового спирта в соотно шении 9:1),-указанное в заголовке

соединение.

Выход 10 мг (6,6% от теоретиче ки рассчитанного значения). Т. шт

. - ГЧ

20

-7 300°С.

Пример 9. 7,7-Диметил-2- -(2-метклпиримидин-5-1От )-6,7-диги 25 ро-ЗН,5Н-пирроло|2,3-€ бензимидаЗОЛ-6-ОН.

Аналогично примеру 5, при прим нении в качестве исходных веществ 5,7 г (З О MMOftb) 5,6-диамино-3,3- -диметилиндолин-2-она и 4,8 г (35 ммоль) 2-метилпиримидин-5-кар новой кислоты получают моноамид.

Выход 3,6 г (39% от теоретичес рассчитанного значения), Т.пл. 16

f f

35

40

45

(из воды) .

Непосредственно после этого не очищенный продукт подвергают цикл зации ледяной уксусной кислотой, результате чего получают указанн заголовке соединение,

Вьтход 2,3 г (68,5% от теоретич ки рассчитанного значения), Т. пл

350 С,,

Пример 10. 7,7-Диметил-(4-имидазолил)-6,7-дигидро-ЗН,5 -пиррало 2,3- бензимидазсш-6-он По аналогии с примером 3, при применении в качестве исходных в .ществ 2,7 г (14,1 ммоль) 5,6-диа но-3,3-диметшшндолин-2-она и 2, 50 (21 5 ммоль) хлорангидрйда имида -4-карбоновоЙ кислоты получают у занное в заголовке соединение.

Выход 0,17 г (4,5% от теорети ки рассчитанного значения), Т. п (из метилового спирта) ,

пример 11. 7,7-Диметил-(6-оксишфидазин-3-«л)-6,7-диги

8. 7,7-Диметил-2Пример .

-(4-пири оадинил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-ПИР1ЮЛо 2,3-fJ бензимидазол-6-он.

Пример осуществляют по аналогии с примером 1, при применении в ка- -честве исходных веществ 60 мг (0,55 мйоль) пиримидин-4-альдегида и 0,103 г (0,54 ммоль) 5,6-диамино- -3,3-диметилин-долин-2-она получают, после хроматографии на заполненной силикагелем колонке (элюирую- щее средство: смесь хлористого метилена и .метилового спирта в соотношении 9:1),-указанное в заголовке

соединение.

Выход 10 мг (6,6% от теоретически рассчитанного значения). Т. шт.

. - ГЧ

0

-7 300°С.

Пример 9. 7,7-Диметил-2- -(2-метклпиримидин-5-1От )-6,7-дигид- 25 ро-ЗН,5Н-пирроло|2,3-€ бензимидаЗОЛ-6-ОН.

Аналогично примеру 5, при применении в качестве исходных веществ 5,7 г (З О MMOftb) 5,6-диамино-3,3- -диметилиндолин-2-она и 4,8 г (35 ммоль) 2-метилпиримидин-5-карбо- новой кислоты получают моноамид.

Выход 3,6 г (39% от теоретически рассчитанного значения), Т.пл. 166f f

35

40

45

(из воды) .

Непосредственно после этого неочищенный продукт подвергают циклизации ледяной уксусной кислотой, в результате чего получают указанное в заголовке соединение,

Вьтход 2,3 г (68,5% от теоретически рассчитанного значения), Т. пл.

350 С,, ,

Пример 10. 7,7-Диметил2- -(4-имидазолил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- -пиррало 2,3- бензимидазсш-6-он. По аналогии с примером 3, при применении в качестве исходных ве- .ществ 2,7 г (14,1 ммоль) 5,6-диами- но-3,3-диметшшндолин-2-она и 2, г 50 (21 5 ммоль) хлорангидрйда имидазол- -4-карбоновоЙ кислоты получают указанное в заголовке соединение.

Выход 0,17 г (4,5% от теоретичес- ки рассчитанного значения), Т. пл. (из метилового спирта) ,

пример 11. 7,7-Диметил2- -(6-оксишфидазин-3-«л)-6,7-дигидро714

-ЗН,5Н- пиррало |2,3- бензимидазол- -6-он.

По аналогии с примером 5, при применении в качестве исходных ве- ществ 4,9 г (35 ммоль) 6-оксипири- дазин-3-карбоновой кислоты и 5,7 г I (30 ммоль) 5,6-диамино-3,3-диметил- I инд6лин-2-она получают указанное в I заголовке соединение.

I Выход 258 г (32% от теоретически I рассчитанного значения), Т. пл. (из этилового спирта).

Пример 12. 7,7-Диметил 2- -(1,2,4-1Н-триазол-3-ил)-6,7-дигид- ро-ЗН,5Н-шфроло 2 ,3- 7бензимидазал- -6-он.

По аналогии с примером 1, при применении в качестве исходных соедине- I НИИ 0,38 г (2 ммопь) 5,6-диамино- I-3,3-диметилйндолин-2-она и 0,195 г I (2 ммоль) 1,2,4-триазол-З-апьдегида получают кразанное в заголовке соединение .

Выход 0,15 г (28% от теоретичес- ки рассчитанного значения). Т. пл. 350°С.

I Пример 13. 7,7-Диметш1-2- ; -(2-метш10ксазоя-4-ил)-6.,7-дигидро- : -ЗH,5H-шфpoлoC2,3-f бен;шмидазол- I -6-он.

По аналогии с примером 9, при применении в качестве исходных веществ 764 мГ (4 ммоль), 3,6-диамино -3,3-диметшшндопин-2-она и 672 мг (5,32 ммоль) 2-метилоксазол-4-карбо i новой кислоты, после очистк на си- I ликагеле (элюирующее средство: смес I хлористого метилена и метилового j спирта в соотношении 8:2), получают

указанное в заголовке соединение. Выход 0,3 г 426,6% от теоретически рассчитанного значения). Т. пл. 315-318 С.

Пример 14. 7,7-Диметил-2- -(5-метилпиразсэ-3-Ш1)-6,7-дигидро- -ЗН,5Н-ПИРРОЛО {2,3-f7бензимидазол -б-он.

По аналогии с примером 1. и при применении в качестве исходных ве- ществ 0,57 г (3 ммоль) 5,6-диамино- -3,3-диметилиндапин-2-она и 0,33 г (3 ммоль) 5 метиппиразоя-3-альдегид |И после подщелачивания реакционной смеси концентрированным раствором аммиака получают в виде неочищенного продукта указанное в заголовке соединение. Неочищенный продукт подвергает очистке на силикагепе (элюи8

рующее средство: смесь хлористого метилена и насьщенного аммиаком метилового спирта в соотношении 10:3)

Выход 0,22 г (26% от теоретически рассчитанного значения). Т. пл. 245-250°С (из воды).

Аналогично примерам 1-14 получают указанные пирролобензимидазолы:

15)),7-Димeтил-2-(2-фypaнил)- 6,7-дигидpo-ЗH,5H-пиppoлot2,3-f Дбен зимидазоп-6-он, Т. пл. 311-316 С (из этилацетат/метанола)}

16)7-Метил-7-этоксикарбонил-2- (2-пиразинил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н- пирроло 2,3- -бензимидазол-6-он, Т. пл. 288-290 С;

17)7,7-Диметил-2-(2-тиенилметил) 6,7 дигидро-ЗН,5Н-пирролоГ2,3-

бензимидазод-6-он, Т. пл. 233-235 с (хроматографирование на колонке),

18)7,7-Диметш1-2-(1,2,3,-тиади- азол-4-ил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирро- ,3-f7бензимидазол-6-он, Т.пл.

(из изопропилового спирта) j

19)7,7-Диметш1-2-(1,2,3-тиадиа- )-6,7 дигидро-ЗН,5Н-пирро- ,3-f бензимидазол-6-он, Т. нл. 286-290°С (из метанола)J

20)7,7-Дйметш1-2-(1,2,5-тиадиа- зол-3-ил)-6,7-дигидро-ЗН, 5|Н-пирроло t2,3-fЗбензимидазол-б-он, Т.пл.

УЗ00°С5

21)7,7-Диметш1-2-(2-метилмеркап- то 1,3,4-оксадиаз олт-5-ил)-6,7-дигидpo -ЗH,5H-пиppoлot2,3-f бeнзимидaзoл-6- -oн, Т. пл. 311°С (метанол)}

22)Дигидрохлорид 7,7-диметил- -2-(4-карбокси-1,2,3-1Н-триазол-5- -ил)-6,7-дигидр0-3Н,5Н-ПИРРолоС2,3- -f бензимидазол-6-она, Т. пл. ЗОО С (изопропанол),

23)Гидрохлорид 7,7гДИметш1-2- -(4-метоксикарбонил-1,2,3-1Н-триа- зол-5-ил)-6,7-дигидро-ЗН,5Н-пирро- ,3- бензимидазол-6-она, Т. пл. 300°Ci

24)7-Этил-2-(4-пиридазинил)-6,7- -дигидро-ЗН,5Н-пирроло 2,3-f бензи- мидазол-6-он, Т. пл. 300°С (хроматография на колонке уксус эфир/метанол) J

25)2 -(4-пиридазинил)-спиро цик- лопентан-1,7 -6 ,7 -дигидро-З Н,5 Н- -пиррапо 2,3- 1бензимидазол -б -он, Т.пл. 365-367 С (диоксан:вода 1:1)

Результаты фармакологических испытаний новых пирролобензимидазо- лов.

91

Методика исследований. В качестве подопытных лсивотных использовали крыс-самцов Spraque- Dawley (вес около 350-450 г), кото- рых наркотизировали путем внутри- брюшинной инъекцией барбитурата, после чего через артерию carotis dextra ввели в левьй желудочек сердца катетер для измерения давления крови (Millae Mikrotip диаметр 0,5 мм). Посредством этого датчика непрерывно регистрировали давление крови внутри левого желудочка, в вену jugulasis ввели полипропиленовый катетер для внутривенного введения соединений, а через артерию feiaora- lis ввели другой полипропиленовый катетер в брюшную аорту для непосредственного измерения артериального давления крови, ЭКГ снимали посредством подкожно введенных электродов.

Во время подготовки животного, а также в течение всего последующего времени испытания крысы быпи зафиксированы на электрически обогреваемом и термостатированном операционном столе.

Испытуемые соединения вводили всегда внутривенно, причем объем введенного соединения инъекции составлял 1 мл/кг веса тела. За промежутки времени по 10 мин бьши введены внутривенно возрастающие дозы от 0,01 до 30 мг. На основании зарегистрированных данных получают кривую, отображающую действие доз исследуемого соединения.

При помощи замеренных параметров быпи вычислены регрессионным путем эквопотенциальные дозы для положительного инотропного действия (dp/ /dt). Кроме того, бьш выявлен дос- тигнутый макси мум действия (или dp/dt) как критерий для силы действия соединения и соответствующая доза соединения.

В таблице представлены данные взаимосвязи эквипотенциальных доз ( дозы в мг/кг, приводящие к возрастанию силы сокращения серд- -ца 1,5 м Hg/c) и максимальной силы действия (W мокс максимальному возрастанию силы сокращений - dp/dt в расчете на соответствующее исходно значение). В скобках указана соответственно введенная доза соединения .

10

Результаты испытаний пирролобензимидазолон

Как видно из данных таблицы,

соединения согласно примерам 6,8 и 1 являются самыми сильными соединениями этой группы, причем явно силь- нее соединений Ref 1. и Ref 2, Ref 1 3-амино-6-мётил-5-фенил-2(1Н)-пир- ридинрнметан ульфонат; Ref 2 3,4- дигидрог-6- -(3,4-диметоксибензоил)- 1-пиперазинип/ -2(1Н)-хинолинон.

Новые пирролобензимидазолы можно отнести к категории малотоксичных веществ, так как при испытании их на живой модели не выявлено каких-либо отрицательных влияний на живой организм.

Формула изобретения

Способ получения пирролобензими- дазолов общей-формулы

А

Hel-X-

где R - водород или метилу

R - водород, метил, этил или этоксикарбонил,

нли R и R-i вместе образуют тетраметилен;

линия валентности или метил еновая группа; остаток пиррола, тиофена, имидазола, тиазола, окса- зопа, триазола, пиразина, пиримидина, пиридазина, тиадиазола, фурана, оксиX Het пиридазина, метилпиримиди- на, метилоксазопа, метил- меркаптооксадиазола, карбок ситриазола, метоксикарбо- шиггриазола или метилпира- зола,

и(ли их таутомеров или их физиологи- ecки совместимых солей неоргани- еских кислот, отличающийся тем, что соединение общей RI

где й и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию.с соеди- 20 пением формулы

Hei-X C

о

10

где X и Het имеют указанные значенияf Y - водород или галоген, или группа

15

-О-С

NCeHn

тщСеНц

с последующей непосредственной циклизацией и целевой продукт вьоделяют в свободном виде или в виде его физиологически совместимой соли неорганической кислоты.