Способ получения производных бензоциклогептаизохинолина Советский патент 1975 года по МПК C07D35/20 

боцном в,нде или .переводят его .в Соль иэвестшычми приемами.

В 1качест1ве вооста«0|ВИтелей обычно и€;пользуют бо.ргидриды щелочных -металлов, водород в присутствии катализатора, напри|Мер щикеля, палладия Или окиси платины, иди металл и кислоту, .налр1Имер ци/нк и соляную кислоту.

Пример 1. 8,5 г 10,11-дигидро-5Н-дибензо- a,d} -ц,и,клдгептен-5-метиламина -и 3,7 г у-бутиролактопа пагревают 1 час при 150° С, охлаждают, ле;рекристалл:изо1вы,вают остаток из бензола и получают N-(10, М-дигиД1ро-5Ндибензо- a,d -:циклоге.птйнил-5) -метил -4-оксибутирам.ид, т. пл. 103-105° С.

TaiKHiM же образом, Лапользуя аместо у-буткролактона эжвивалентяое 1колИчест/во а- рили 7 вгил-у-бутиролактОНа, а-, Р,- :ИЛИ уэтил-7-бутиролактопа, а-р- или у-пропил-у-бутиролактона, а,а-, р,р- или у.ТД метил-у-бутирола-KTOiHa, а,а-, р,р- или 7,у-Диэт1Ил-7-буТ:ИР:0ла:кпана, а,а-, р,р- или 7,7-ди1П|рО|Пил-у-бутиролактоиа, а,р-, а,у- или р,у-диметил-у-бутиролактона, а-мегил-р-этлл-, а-этил-р-Пролил- .или р-пропил-у-мет,ил-у-бутирола.ктона, а,р,у-триметил-, а-метил-р-этил-у-пропил-, а,а,р,у-тетра.метил-, а,а-Д1И|МеТ|ИЛ-р-этил-у-ПрОпил-, а,а,утриметил-р,р,-диэтил- или а,а,р,р,у-пентаметил-у-пропил-у-бутирола,ктона, б-валеролактоиа, к- Р-, у- ил,и б-метил-б-валерола.ктона, а-, Р-, у- или б-этил-б-валеролактона, а,6-а,а-, р,рР-, у- ,или б-этил-б-валеролактона, а-, р-, уили б-пропил-б-валеролактона, а,а-, р,р- или у,у-диметил-б-валеролактона, а,а-, р,р-, у,уили б,б-диэтил-б-валеролактона, «,р-, а,у-, а,били р,у-диметил-б-1валерола1ктона, ос,р-диэтил-, а,у-дизшл-, а,р-дил,роп1ил- яли- р,у-дИПропилб-,вале ролактона, а-этил-р-метил- или а-пропил-б- метил-бнваларолактана, а,р,у-тр-и,метилИЛ1И а,р-Д1И1метил-у-,проп.ил - б - валеролактона, а,р,у,б-тетраметил-, а,р,у,б-тетраэтил-б-метил-, а,а,р,р,у,у - гексамет.ил-, а,а,р,р,у,у,б - гептаметил- или а,а,р,р,у,у,б,б,-о:кта1метлл-б-.валвролактана, е-жалролактона, а-, Р-, у-, б- или е1меткл-8-1ка:прола1Ктона, а,а - диметил-, а,у - диэтил-а-|прап,ил - е-метил-, а,у,б,е-тетраэтил-, алро;пил-р,е,е-триэтил-у-.метил - а,а,р,р,у,у. - гексаметил- или а,а,р,р,у,у,е-гелтаметил-е-этил-екалролактона, (получают N-(10,11-Д:Иг.идро-5Ндибензо- а d - ц-иклогептен - 5-ил)-метил -4окси-2-метилбутирамид, - 4-окси-З - метилбутирамид, 4-окси-валерамид, т. лл. 112-113° С, -2-ок10И-2-этил.бутирамид, -4-акси-3-этилбути|рамид,-;2-оксикапроамид, N-(10, 11-дигидро-5Нли|бензо- а, с) -цтеклогептен-5-ил) -мет,ил-4-окси-2-пропилбутира1Мид, -З-лропилбути рамид, -телтанамид, -2,2-диметил|бутйраМид, -3,3-диметилбутираммд, -4-метил1валераМИд, -2,2ндиэтилбутирамид, - 3,3-диэт,илбутирамид,- 4-этилкапроамид,-2,2-ди1лрапилбутирамид, 2,3пди):1рс пилбутирамид, -4-Л|роп.илгвпта1нам,ид, -2,3-ди1метилбутираМид, -2,4-д1Иметилбут Ирамид, -З-сиетилзалерамид, -2-метил-3-этилбут,, -2-этил-Зпропилбутираадид, -2-п,ропил,валерамид, -2,3- Д|Иметилвалерамид, -2-метил-З - этилгелтапам,ид, -2,2,3-тр1иметил,валера-М ид, -2,2-ди1метил-3-этилгептанамид, -2,2-:д;иметнл-3,3-диэтил1валерамид, -2,2,3,3,4 - лентаметилгептавамид, -(10, 1,1-дигидро-УН-ди-бензо-а, -цижлогелтеи - 5-ил)-1меТ1Ил-5-оКСИвале|рамид, т. лл. 102°С, -5-метилвалера-мид,-;калроа1М.ид, -2-эт,ил1Балерамид-, 3этиЛВалерамид, -4-этил1валераМид, -гептанамид, -2-лротаилвалера-мид, -Знпрапилвалерамид, -40 ароиил,валерамид, -окта,намлд, -2,2-д;иметил1валерамид, -4,4-дИМетил1валера,мид, 3,3-диметил(валерамид, -5-|метилка:проам-и|д, -2,2-диэтилвалерамлд, -3,3-диэт1илвале|рамид, -4,4-диэтил|Валерамид, - 5-этилгептанамид,-2,3-ди.метилвале5 ра-мид, -2,4-ди1метилвалерамид, -2-1метил1капроамид,-3,4-диметилвалерамид,-2,3-диэтилвалерамид, - 2,4-ди9тилвалерамид,-2 - лропилоктанамид,-3,4-ди1Пропилвалерамид,-;2-этил-3-метилвалерамид, - 2-пропил,капроам,ид,-2,3,4 - триметил,валерамид,-2,3-димет илоктанамид,-2,3,4-триметиЛкапроамид, -2,3-диэтил-4,4-диэтиЛ|Ка1проамид, -2,2,3,3,4,4-ге:кса1метил,валерамид, -2,2,3,3, 4,4-ге1к-саметилкапроа гид, -2,2,3,3,4,4,5-гепта.метил1калроамид, -(10, 11 -ди гдро-5Н-дибензо-а,

-Ц|К|Клогептен-5-ил) -метил-б-оксикагароамид, -2метилкалроамид, -З-метилкаароамид, -4-метилкапроам:ид, -5-метил:капроа.мид, -гептанамид, -2,2-диметИЛ1калроаМид, -2,4-диэтил-2-пролилгйитаиа-мид, -2,4,5-тр Иэтилакта;на1МИд, -2,4,5триэрилоктагнамид, -2-1пропил-3,5-яиэтил-4-1метилоктаяамид, -2,2,3,3,4,4 - гвксаметнлкалроамид и - ,2,2,3,3,4,4,5-гептаметилоктанамид.

Пример 2. К раствору 24,0 г N-(10, 11дипидро-5Н-дибензо- а, с)-циклогептенил-5)5-о:кси1валераМ1Ида в 400 мл толуола добавляют 150 мл хлорокиси фосфора, назревают 3 час с обратным холодилинеком, охлаждают, разбавляют 1петролейны)М эфиром, дакалтируют верхний слой, Оставшееся масло растворяют в бензоле, лромывают раствор водой, 10%-ным едким натрОМ и водой, сушат и кялятят 40 мин с обратным холодильником. Выпавший осадок -, перекристаллизовывают из адетона и получают 1,3,4,5,6,10,11, 15 6-октагидробензо- 6,7 циклогепта - l,Q,3-d, е -пиридо- 2,1-а -изохинолинийхлорид, т. лл. 205-207°С.

Используя соединснля общей формулы

CH,NH-C - Alh-OH

аналогичным образом получают Ri2 1,4,5,9,10,

146-гексагидро-ЗН-бензо - 6,7 - циклогепта 1,2,3-й , -пирроло- 2,,Н1з 1,3,4,5,6,10,11,

156-октагид1робензо- 6,.И1Клоге,пта-Г1,2,3-й, е пиридо- 2, ,и Ri4 1,4,6,6,7,11,12,1б6-октагидро-ЗН - бензо- 6,7 - циклогепта- 1,2,3-й,г а:зеп.,1 -а -изохииолиннйхлориды, перечисленные в та;бл. 1-3 соответственно.

Таблица 1

II

5-СНз 4-СНз 3-СИз 5-СгИ5

4-С2И5

3-С2Н5 5-СзН7 4-СзН7 З-СзГЬ 5,5-(СНз) 2 4,4-(СНз) 2 3,3-(СНз) 2

5,5-(С2Н5)2 4,4-(С2Н5)2 3,3-(С2Н5)2

5,5-(СзН7)., 4,4-(СзН7)2

3,3-(СзН7)2

5,4-(СНз) 9

5,3-(СНз)2

4,3-(СНз) 2

5-СНз-4-СоН5

5-С2Н5-4-СзН7

4-СзН7-3-СНз

5,4,3-(СНз) 3

з)

5-СНз-4-С,Н5-3-СзН7

зН7)

5,5,4.3-(СНз) 4

з)

5,5-(СНз)2-4-СоН5-3-СзН7

зН7)

5,5,3-(СНз)з-4,4-(С2Н5)2

з)

5,5,4,4,3-(СНз) б-З-СаНз

(С2Н5) т. пл. 209° с. Т а б Получаемое Исходное соединение СН(СНз)СН.СН.,СН2 СН2СН(СНз)СН2СН, СН,СИ,СН(СН2)СНо СН2СНоСН,СН(СНз) СН(С,Н5)СН.СН2СН2 СН,СН(С2Н5)СН2СН2 CH2CH2CH(C7H5)CHj СН,СН.,СН.СН(С2Н5) СН(СзН7)СН2СН2СН2 СН,СН(СзН7)СНоСН2 СН2СН2СН(СзН7)СН2 СНоСН.,СН,СН(СзН7) 6,6-(СНз)2 С(СНз)2СН2СН2СН, 5,5-(СНз)2 СН2С(СНз)9СН2СН2 4,4-(СНз)2 СН2СН2С(СНз)2СН, 3,3-(СНз) 2 СНоСН,СН2С(СНз)2 6,6-(С,Н5), С(СоН..)2СНпСН,СН2 5,5-(С2Н5)2 СН2С(С2Н5)оСН2СН2 4,4-(С2Н5)2 СН.СН2С(С2Н5)2СН2 3,3-(С2Н5)2 СН2СН2СН2С(С2Н5)2 6,5-(СНз) о СН(С1-1з)СН(СНз)СН2СН2 6,4-(СНз)2 СН(СНз)СН2СН(СНз)СН2 6,3-(СНз) 2 СН(СН,)СН,СН2СН(СНз) 5,3-(СНз)2 СН2СН(СНз)СНгСН(СН.-,) 6,5-(С2Н5)2 СН(С2Н5)СН(С,Н5)СН2СН2 6,4-(С2Н5)2 СН (С2Н5) СН,СН (С2Н5) CI12 6,3-(СзН7)2 СН (СзН7) СН2СНоСН (СзН7) 5,3-(СзН7)2 СН2СН (СзН7)СН5СН (СзН7) 6-С2Н,-5-СН СН (СоНз) СН (СНз) СН2СН2 6-СзН7-3-СН СН(СзН7)СН2СН2СН(СНз) 6,5,4-(СНз), СН(СНз)СН(СНз)СН(СНз)СН2 6,5-(СНз)2-3 СН(СНз)СН(СНз)СН2СН(СзН7)

Продолжение табл. 2

СН(СНз)СН(СНз)СН(СНз) СН(СНз)

CH(C2H5)CH(C.U5)C(C2H5)2

СН(СНз) С(СНз)2С(СНз) .С(С1-Ь)2СН2

С(СНз)-:С(СНО:С(СНз).СН

(СНз) С(СНз).С(СН,О.С(СНз)2

С(СПз)2

j Получаемое производное

Rl4

I н

1 7-СНз

i 6-СНз

5-СНз

; 4-снз

I 3-СНз

7,7-(СНз)2 5)I 7,5-(С2Н5)2-7-СзН7-3-СНз - 7,5,4,3-(С2Н5)4

7-СзН7-6,3,3-(С2Н5)з-5-СНз

7,7,6,6,5,5-(СНз) 6 7,7,6,6,5,5,3-(СНз)

7-3-С2Н5If-- - Y-,:. ;, -- ПрНМер 3. В распвор 4 г 1,4,5,9,10,140гексаги,д.ро-ЗН-бен.,7 -щ1клоге,,2,3-й,(ПИ1р:роло- 2,1-а -изох1гаол,нний.хло.р11да в 100 мл метанола вносят норция ми 4 г боргидр ида ,натрия, КИПЯТЯТ 1 час с обратным холодильником, удаляют растворитель, обрабатывают остаток (ВОДОЙ и экстрагируют эфиром. Экстракт сушат, упаривают досуха, перекр.исталЛизовьгвают остаток йз текса-на и нолучают 1,3,4,5,5а,9,10,14 &-октагид,робензо- 6,7 - циклогапта- 1,2,3-,е -пирроло - ,1-а- -изохинолина, т. пл. 112-113°С, т. лл. хло.ргндрата 253-254° (ацетон). Аналогично получают другой лзомер указанного соединения, т. пл. 76-77°С, т. .нл. хлоргидрата 226°С. П:риме р 4. Раствор 1,3 г 1,3,4,5,6,10,11, 15 6-о;кГагнд1робензо- 6,7 -цикло;ге:1та- 1,2,3-rf, е ПИридо- 2,1-а -изох И«ол-)Ш1ШхлОр,1гда в 50 мл этанола гидрируют яри .ком.натной температуре и атмО:сфернам давлении в ирлсутствли 50 мг окиси платины. Через 2 час отделяют катализатор, у:иа1р ивают фильтрат досуха, перекфисталлизовывают остаток .из гексана и иолучают 1,4,5,6,6а,10,11,15 / -01Ктагидро-ЗН-бензо-(6,7 -циклоге.пта - l,2,3-d,e - пн.ридо 2,1-а изохинолин, т. .пл. 136°С, т. лл. хлоргидрата 235-236°С. Пример 5. Смесь 2 г 1,3,4,5,6,10,11, 15-6-октагидробензо- 6,7 -циклогеита- 1,2,3-г/,е ляри.,1-а -изохинолинийхлормда и 4 г порошкообразного цинка в 40 мл концентрированной соляной кислоты и 150 мл этаиола «апргвают 1 час на Л1а,ро-вой бане, отгоняют слпгрт, нейтрализуют остаток жо нце-нтрированны;м раствором алгмиака, экстрагируют бензоло м, сушат 3:KCT,paiKT, уларивают досуха и лроматографируют остаток на 120 г нейтрального глинозема (II степень активности), элюнруя гсксаном. Получают 1,4,5,6,6а,10Л 1Д5Ьс,ктаги,.ро - ЗН-бензо- 6,7 - цнклогепта - 1,2,, - 2,1 - а - изохи,нол,ин, идентичный продукту, Полученному ;в 4. При лю|следующем элю,иро, бензолом выделяют it3o.iep lyiKaaaHiioro соединения, т. пл. 90-92°С (pDivcafl), т. ил. хлоргидрата 255-260°С (адето.н).

Аналогично -нришераад 3-5 -получают 5-, 4.и 3-метил-, 5-, 4- 1И 3-эт.ил; 5-, 4- iH З-пролил-; 5,5-, 4,4-, 3,3-, 5,4-, 5,3- л 4,3-диметил-; 5,5-, 4,4W 3,3-д1иэтил-; 5,5-, 4,4- и 3,3-дипр01пил-, 5 - метил - 4 - этил-, 5-этил-4-1Ир011ил-, 4 - про ( л-3-метил-, 5,4,3-триметил-, 5-метил-4-зтилЗ-лропил-, 5,5,4,3 - тетраметил-, 5,5-диметпл-4этил-3-лроиил-, 5,5,3-триметил-4,4-диэтил- и 5,5, 4,4,3 - пентаметил - 3 - пропил - 1,3,4,5,5а,9,10, 146-октагндробензо- 6,7 -циклогеита- 1,2,3-й,е пирроло- 2,1-о -изохинолн1ны; 6-, 5-, 4- и 3-шеТИЛ-; 6-, 5-, 4- и 3-этил; 6-, 5-, 4- и З-лгропил-, 6,6-, 5,5-, 4,4-, 3,3-, 6,5-, 6,4-, 6,3- м 5,3-димеТИЛ-, 6,6-, 5,5-, 4,4-, 3,3-, 6,5- и 6,4-диэтил-; 6,3и 5,3-ди;лрог1ил, 6 -этил-5 -Метил-,6-:про1пил-3метил-, 6,5,4-тр«мет1ил-, 6,5-днмет.ил-3-лрол11л-, 6,5,4,3-тетра1метил-, 6,5,4,4-тетраэтил-З-метил-, 6,6,5,5,4,4-гексаметил-, 6,6,5,5,4,4,3-гепта 1етлли 6,6,5,5,4,4,3,3 - октаметил-1,4,5,6,6а,10,1:1,15& октагидро-ЗН - .бензо - 6,7 - ци1Клогепта- 1,-2,3б,е -пиридо - ,,изохинолины и 7-, 6-, 5-, 4и З-Метил-; 7,7-диметил-, 7,5-диэт.ил-7-.П|ролил3-метил-, 7,5,4,3-тетраэтил-, 7-|Прапил-6,3,3-Т1риэтил-5-|метил-, 7,7,6,6,5,5-гекоаметил- и 7,7, 6,6,5,5,3 - тештаметил-З - этил-1,3,4,5,6,7,7а,11, 12,166-декагидробензо - 6,7 -циклогеита - 1,2,3d, .ПИ|НО- 2,1 -а -1изохи нолины.

ЯМР-опек11р (CDCls) для 3-Ф1ет,ил-1,3,4,5,5а, 9,10,14б-октагидрОбеизо- 6,7 -цл1клоте:1та-(1,2,3fl,(-iпиppoлo- 2-1-а -изохинолина, б:7,8(Н); 7,4-6,65 (6Н); 4,49 (Н); 3,3-1,6 (12Н); 1,38 (СНз).

ПрИМер 6. В теплый раствор 0,7 г 1,4, 5,6,6а,10,11,156-октагидро-ЗН - бензо - 6,7 - ци«логбпта - 1,2,Зс(,,пири,, I-Q - изохииол.ина IB 18 мл 1ВОДЫ, 4 мл ужсусной кислоты и 5 мл тет1рагидрофурана .вносят .порциямя 3,08 г ацетата ртути, тагпятят час, отфяльпровызагот осадок, подщелачивают фильтрат 10%-ным едким натром ai экстрагируют эфиром. Экстракт Сушат, обрабатывают газообразным хлористым водородом, отфильтраъывают осадок, ле рекр:исталлизовывают его из ацетона и ЛОлучают лродукт, лдентич:ный шроду1кту, полученному в иримере 2.

При-мер 7. Смесь 20 г 10,1 Ьдипидро5Нндибензо-а, - циклогепта - 5 - метиламина, 19,2 г хлоранРидрида 5-хлор1валериановой кислоты л 35 г 1карбо:ната натрия в 250 мл бензола леремешнвают « кииятят 16 час с обратным холодильником, разбавляют водой, отделяют |бензольный слой, ;;1рэмывают водой, сушат и уларивают досуха. Остаток иерекр:Исталлизозывают из смеси бензол-диоксан и яюлучают N- (10,11 -ДИ гидро-5Н - ди-бензо - a,d циклогептен - 5-ил)-метил - 5-иХлс|р1валерам,ид, т. -ил. 98-99°С, ИЗ котор01о -можно синтезировать соответствующие четвертичные .соля в у1сл0|виях реакции Би-шлера-Наиеральского.

П р е д М е т и з о б р е т е н .и я

1. Способ получевня 1:1р;оиз.водных бензоциклогептаизохинолина общей формулы

А1К

где Hi - 1В;01дород; Alk - остаток общей формулы CRzRs-CR.Rg-CReRz, CR2R3-CR4R5- CReR -CRsRg ил« CRjRs-CR4R5-CReR -

CRsRg-CRioRii, B которой Rg-Rn - водород или низщий С -С7-ал1К ИЛ, тричем остаток соединен с атомом азота через углерод, содержащий заместителе R2 и Ra, ИЛИ их солей, отличающийся тем, что 10,11-диг,идро-5Н-дибензо- а,йГ - циклОгеитен-5-метиламин обрабатывают соединением общей формулы Z- Alk- COZi, где Alk .и-меет .выщепр.иведенное значение; Z л Zi - одинаковые .или различные галоиды (хлор, бром ИЛИ йод) ИЛИ Z и Z вместе лредставляют собой кислород, образующийся аМИД общей формулы

CH,NH-C:

v

AlK

г.де Alk - как указало ;выще; Y - оксигрул|па, хлор, , или иод, конденсируют в условиях реакции Бишлера-Наперальского, получеиную четвертичную соль общей формулы

в которой Alk имеет указанные выще значения; X - анион, налример С1, восстанавливают и выделяют целевой .продукт в .свободном ви.де лли .переводят его в соль известными лриемами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановитель выбирают Из грултиы, .включающей боргидри.ды щелочных металлов.

3. Способ по 1П. I, отличающийся тея«, что в качестве восстановителя исотользуют водород :в присутствии катализатора, например 910

Никеля Ренея, палладия или окиси Г1латины. :3ос:тановителем -служат металл и кислота, 4. Способ ,по П. 1, отличающийся тем, что например цинк и солядая кислота.

466657