Способ получения производных хинона Советский патент 1988 года по МПК C07C50/06 C07C46/06 C07C59/68 

4 4

1C

о

Од 00

Изобретение касается производных хинона, в частности получения соединений общей формулы НО-С(О)- -С(СНз)СН-СНа- СНг-С(ГН) . CH-CHj In,С С(СНз)( -С(ОСНз) СУ, где X -.ОН; У п 1-5, оказывающих лечебное действие при сердечных заболеваниях. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут конденсацией соединений .ф-л (СН з)(ОСН з)-С(ОСНз)СУ; HOf CHj-CH C(CH3)-CH }„СН4-СН C(CH,)-C(0)-OR, где X, Y, п указаны; R - Н или низший алкил, в присутствии катализатора Фриделя-Крафтса, Новые вещества проявляют антитромбоцитное влияние и тормозят активность фосфо- липазы AU на 55% при концентрации 4 ммоль и токсичности LD50 100 мг/кг. 3 табл. О)

ы

Изобретение относится к способу получения производных хинона общей

формулы X

CHjO ..А-СНэ СНзCHj

CHjO - (СИ2-СН.С-СНг)п-СНг-СН С-СООН

I т-

где X - оксигруппа;Y - метоксигруппа;

п - целое число, равное 1-5, которые могут быть применены в качестве лечебного средства при сердечных заболеваниях, а также оказывают тормозящее действие на активность фосфолипазы и антитромбодитное дей- ствие. ,

. Цель.изобретения - получение новых производных хиноиа, обладающих повышенной активностью.

Пример 1. 6-(7-карбокси-3- -метш1-2,6-октадиенил)-2,3,4-триме токсн-5-метилфенол.

Растворяют 5 г 2, 3, 4-триметокси- -5-метилфенола в 10 мл бензола и добавляют к полученному раствору Ю г алюмосиликата. 1,8 г 8-океи-2,6- -диметил-2,6-октадиеновой кислоты растворяют в 4 мл бензола и добавляют к указанному раствору, ПоЗгученный раствор выдерживают в течение 2 ч при 40-50 С, после чего реакционную смесь фильтруютJ осадок промывают диэтиловым эфиром, а фильтрат про- Ыывают водой, высзппивают над безводным сульфатом магния и концентрируют Концентрат подвергают очистке с помщью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь эфира и н-гексана. Получают 1,3 г це левого Соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости,

П р и м е р 2. 6-(11-карбокси- -3,7-диметил 2,6,10-додекатриенИл) -2,3,4-триметокси 5-метилфенол,

5 г 2,3,4-триметокси-5-метилфено- ла раствофяют в 10 мл бензола и добавляют к полученному раствору 6 г снликагеля (Wakogel С-200) и 3 г хлористого цинка. 2,4 г этил-2-окси- -2,6,10-триме тил-2,6,10-додекатриено ата растворяют в 5 мл бензола и до- б авляют этот раствор к полученному раствору. После взаимодействия в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесв фильтруют и осадок промывают диэтиловым эфиром Фильтрат промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Концентрат растворяют в

50 мл этанола и добавляют к раствору 3 г каустической соды. После кипячения в течение 30 мин с обратным холодильником реакционную смесь выливают в разбавленную соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промьшают водой, высушивают над сульфатом магния, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силика- геле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и бензола.

Получают 1,7 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости, «

Пример 3, 6-(15-карбокси- -3,7,11-Триметил-2,6,10,14-гексаде- катетраенил)-2,3,4-триметокси-5- -метилфенол.

5 г 2,3,4-триметокси-5-метилфено ла растворяют в 5 мл бензола и добавляют к полученному раствору 6 г си- ликагеля (Wakogel С-200) и 3 г хлористого цинка. 3 г 16-окси-2,6,lOj14- -тетраметил-2,6,10,14-гексадекатет- раеновой кислоты растворяют в 5 мл бензола и добавляют этот раствор к полученному ранее раствору. После взаимодействия в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и промывают осадок диэтиловым эфиром. Фильтрат промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют, Концентрат очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь эфира и н-гексана.

Получают 2,1 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Пример 4, 6-(19-карбокси- -3,7,11,15-тетраметил-2,6,10,14,18- -эйкозапентаенШ1)-2,3,4-триметокси- -5-метилфенол,

Процесс ведут аналогично примеру 1 . В качестве исходных материалов используют 5 г 2,3,4-триметокси-5 -ме илфенола и 3,2 г 20-оксй-2,б5tO- 14,18-пентаметил-2,6,10,14,18-эйко- эапентеновой кислоты.

Получают 2,8 г целевого coeдинeниJ в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Пример 5, 6-(23-карбокси -3,7,11,15,19-пентаметил 2,6, 10., 14- 18,22-тетракозагексаенил)-2,3,4- -триметокси-5-метШ1фенол.

Процесс ведут аналогично примеру 1 , В качестве исходных материалов применяют 5 г 2,3,4-триметокси-5- -метилфенола и 3,5 г 24-окси-2,6,10- 14,18,22-гексаметил-2,6,10,14, 18,22- тетракозагексеновой кислоты.

Получают 2,5 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

В табл. 1 приведены физико-химические характеристики предлагаемых соединений по примерам 1-5.

Предлагаемые соединения оказывают ярко вьфаженное тормозящее действие на активность фосфолипазы, а также антитромбоцитное действие, что позволяет использовать их в качестве антитромбоцитных, совместимых с кровью агентов и лекарственных препаратов для лечения различных сердечных заболеваний, В частности они могут быть использованы для лечения и/или профилактики сосудистых заболеваний мозДля сравнения использовали C Соединение Б

ОН

СНзО СНзО

СНз

соон

10

15

20

ОСНз

Соединение В

ОН СНзО уСНз

CH3oVfY V

ОСНз

Полученные результаты приведе в табл. 2.

Из табл. 2 видно, что исследу соединения .гораздо сильнее тор активность фосфолипазы А, чемСо

Пример 7. Антитромбоцит

га, таких как Т1А (translens ischenus 25 действие на тромбоциты человека.

attac), цереброинфаркт (trombi and emboli) и церебральный артериосклероз, послеоперационного тромбоза, |гаструляции и возникающих при операПодавление агглютинации тромбоцитов человека соединениями изучали в опытах in vitro. Тест на агглютинацию тромбоцитов осуществляли с ис

:циях нарушений тока крови, а также зо, ьзованием PAF (тромбоцитоактивициркуляции вне организма, нарушений периферийного тока крови, .вызываемых гаструляцией или сужением артерий конечностей, например, болезни Бюргера, артериосклероза obillte- rans SLE и болезни Raynoud, застойной недостаточности, сопровождаемой отеком, гиперемии легких или hepatomegaly, сердечных заболеваний, таких как стенокардия и инфаркт миокарда. Кроме того они эффективны при пре- дупреяздении рецидивов перенесенных заболеваний и лечебно-восстановительном курсе после этих заболеваний, а также при лечении и/или предупреждении воспалительных заболеваний, например, различных ревматических заболеваний.

Пример 6. Тормозящее деист-- вие на активность фосфолипазы Aj.

Для выяснения эффективности используемых соединений их вводили в исследуемую систему, после чего определяли активность фосфолипазы А, измеряя с помощью высокоскоростной колоночной жидкостной хроматографии концентрацию миристиновой кислоты, выделяющейся под действием фосфолипазы из субстрата (миристйллецитина).

35

|рукмцего фактора, 1-алкил-2-ацетш1- i-Sn-глицеро-З-фосфолипина) коллагена и аденозиндифосфата в качестве инициаторов.

Получение PRP -(плазмы, обогащенно тромбоцитами).

9 об.ч. крови из плечевой вены здорового Мужчины смещивали с 1 об.ч 3,8%-ного раствора цитрата натрия.

40 Кровь центрифугировали при факторе 100 X в течение 8 мин, собрали над- осадочную жидкость и отделили PRP.

Определение агглютинации тромбе-. цитов.

45 К 0,2 мл приготовленной PRP добав ляли 25 мкл испытуемого раствора раз личной концентрации и выдерживали смесь в течение 3 мин при , посл чего добавляли к ней для инициироваgQ ния агглютинации 25 мкл раствора

инициатора. PAF, коллаген и аденозин- дифосфат в качестве инициатора добавляли в таком количестве, чтобы конечная концентрация их Ьоставляла

gg 100 нг/мл, 1 мкг/мл и 5 мкмоль соответственно. Агрегацию тромбоцитов определяли с помощью агрегометра. Эффективность испытуемых соединений оценивали по сравнению с использовав

Для сравнения использовали CoQ . Соединение Б

ОН

СНзО СНзО

СНз

соон

ОСНз

Соединение В

ОН СНзО уСНз

CH3oVfY V

ОСНз

Полученные результаты приведены в табл. 2.

Из табл. 2 видно, что исследуемые соединения .гораздо сильнее тормозят активность фосфолипазы А, чемСор.,

Пример 7. Антитромбоцитное

Подавление агглютинации тромбоцитов человека соединениями изучали в опытах in vitro. Тест на агглютинацию тромбоцитов осуществляли с

|рукмцего фактора, 1-алкил-2-ацетш1- i-Sn-глицеро-З-фосфолипина) коллагена и аденозиндифосфата в качестве инициаторов.

Получение PRP -(плазмы, обогащенной тромбоцитами).

9 об.ч. крови из плечевой вены здорового Мужчины смещивали с 1 об.ч. 3,8%-ного раствора цитрата натрия.

0 Кровь центрифугировали при факторе 100 X в течение 8 мин, собрали над- осадочную жидкость и отделили PRP.

Определение агглютинации тромбе-. цитов.

5 К 0,2 мл приготовленной PRP добавляли 25 мкл испытуемого раствора различной концентрации и выдерживали смесь в течение 3 мин при , после чего добавляли к ней для инициироваQ ния агглютинации 25 мкл раствора

инициатора. PAF, коллаген и аденозин- дифосфат в качестве инициатора добавляли в таком количестве, чтобы конечная концентрация их Ьоставляла

g 100 нг/мл, 1 мкг/мл и 5 мкмоль соответственно. Агрегацию тромбоцитов определяли с помощью агрегометра. Эффективность испытуемых соединений ; оценивали по сравнению с использовав-

шейся индифсЪерентный средой, содержащей PRP.

Испытывали следующие соединения:

Соединения Б и В;

Соединение Г

ОН

СНзО СНзО

соон

ОСНз

Соединение Е

он

СНзО vJv СНз

СНзО

ОСНз

Полученные результаты табл. 3.

Из табл. 3 видно, что предлагаемые соединения оказывают гораздо более сильное антитромбоцитное дейст- чие, чем СоДю

Испытания на токсичность.

Для определения острой токсичности соединений Б-Е вводили орально самцам мышей вида ddy весом примерно 25-30 г. Определенная средняя смертельная доза (LDso) составляла не менее 500. мг/кг. Соединения Б-Е вводили в хвостовую вену 10 мьшей в количестве 10, 30 и 100 мг/кг. При этом все мыши вьгоили, что означа- ет, что LDjo каждого из соединений не ниже 100 мг/кг.

Предлагаемые соединения оказывают тормозящее действие на активность фосфолипазы, а также антитромбоцитное действие. Поэтому на их основе могут быть приготовлены лекарства, такие как антитромбоцитные, совместимые с кровью препараты, а также лекарственные препараты для лечения и/или профилактики сердечных или воспалительных заболеваний, включая и ревматические заболевания. Это могут быть препараты для орального или

45

парентерального, например, внутримышечного, подкожного введения, в виде свеч. Дневная доза предлагаемых соединений для взрослых может составлять 10-1000 мг, предпочтительно 50-500 мг, в зависимости от заболевания, состояния и возраста пациента.

0 На основе соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены самые различные формы лекарственных препаратов, например, таблетки, гранулы, порошки,

5 капсулы, рас творы для инъекций или свечи. Все эти препараты получают известными способами.

Так, например, твердые препараты для орального введения могут быть

0 получены путем смещения активного соединения или соединений с индифферентными составными частями лекарства и, при необходимости, связующими, дезинтегрирующими агентами,

5 смазывающими веществами, красителями и корректирующими добавками и последующего формования приготовленной снеси в таблетки, таблетки с оболочкой, гранулы, порошки или капсулы.

0 Примерами индифферентных составных частей лекарства являются лактоза, кукурузный крахмал, сукроза, сорбитол и кристаллическая целлюлоза. Примерами ёвязующих являются

gg поливиновый спирт, поливиноиловый

,эфир, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, аравийская камедь, трагант, желатина, шеллаковый воск, оксипропилцеллюлоза, ксипропиловый крахмал и поливинилпир д ролидон. Примерами дезинтегрирующих агентов являются крахмал, агар, порошкообразный желатин, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, гидрокар- бонат натрия, цитрат кальция, декстрин и пектин.

Примерами смазывающих добавок являются стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и гидрированные растительные масла. При получении предлагаемых лекарственных препаратов могут быть использованы фармацевтически приемлемые красители. Примерами корректирующих добавок являются порошок какао, экстракт перечной мяты, ароматичные кислоты, масло перечной пяты, камфора Борнео и порошок корицы. Приготовленные описанным способом таблетки или гранулы могут быть покрыты оболочкой

50

55

из соответствующего материала, например, сахара или желатина.

Препараты для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций могут быть приготовлены путем добавления к активному компоненту или компонентам вещества для задания нужного рН, растворителя или растворителей, диспергаторов, буферирующих , добавок, стабилизаторов и консервирующих добавок и последующей обработки смеси обычным образом.

Пример 8. Капсулы, г: Соединение Б5

Микрокристаллическая целлюлоза80

Кукурузный крахмал 20 Лактоза22

Поливинилпирролидон 3 Из вышеперечисленных компонентов готовят обычным образом гранулы, которые затем упаковывают в капсулы из твердого желатина.

Пример 9. Препарат для инъекций, г:

Соединение В10

Nikkol НСО-6037

Кунжутное масло 2 Хлористый натрий 9 Пропиленгликоль 40 Фосфатный буферный раствор (0,1 М, рН 6,0) 100 мл Дистиллированная водадо 1000 мл

Смешивают соединение В, Nikkol НСО-60, кунжутное масло и половину от общего количества пропиленгликоля и нг1гревают смесь для растворения до , Фосфатный буферный раствор, хлористый натрий и вторую половину пропиленгликоля, предварительно растворенные в дистиллированной воде нагревают до и добавляют к пер

вому растиору, получая п результате раствор общим объемом п 1000 мл. Приготовленный водный раствор разливают в ампулы по 1 мл, ампулы запаивают и стерилизуют при повышенной температуре.

Формула изобретения

Способ получения производных

хинона общей формулы

X

CHjO Y YCHjCHj J

CHjO ,-CH-C-CHt}n-CHt-CH-C-COOH

ТГ где X - оксигруппа;

Y - метоксигруппа;

n - целое число, равное 1-5, отличающийся тем, что соединение общей формулы

X

СНзО, СНз

СНзО

Y

где X и Y имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

СНз

НО-(СН2-СН С-СН2)пСНз-СН2-СН С-С0011 ,

где п -имеет указанное значение; R - водород или низший алкил в присутствии катализатора Фриделя- Крафтса.

n

Физиологический раствор поваренной соли

20

50

100

200

20

50

100

200

20

50

100

200

20

50

100

200

20

50

1442068

12 Таблица 2

100

Таблица 3

21,4

69,6

2,8

39,3

45,4

75,8

5,0

15,8

12,9 24,8 21,5 24,2

9,0 13,5

21,3

10,7 23,0

6,7 26,3

Соединение

Концентрация, мкмоль

oQ

100

200

20

50

100

200

PAF

12,8

59,8

8,0

16,2 19,0

Продолжение табл.3

Степень агглютинации, Z

Коллаген

Аденовин- днфосфат

30,2

14,0 23,1

6,5

18,7

8,7 11,3