Способ получения производных 1,3-диоксана или их солей Советский патент 1992 года по МПК C07D319/06 A61K31/335 

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,3-диок- сана или их солей, которые являются . антагонистами тромбоксана Аг(ТХА2) и могут-.быть использованы для лечения . болезней, вызванных ТХА2,

Цель изобретения получение новых производных 1,3-диоксана, обладающих более высокой ингибирующей активностью в отношении агренирования тромбоцитово

Способ осуществляют следующим образом.

Смесь из (2R, 4S, 5К)-5-окси-4- оксиметил-2-метил-1,3-диоксана (13,0 г) трет-бутилдиметилхлорсилана (14,5 г) и имидазола (13,1 г) в М,И-диметил формамиде (130 мл) перемешивают при комнатной температуре 2 ч и эту смесь разбавляют этилацетатом (500 мл). Раствор промывают последовательно водой, разбавленной соляной кислотой, насыщенным водным бикарбонатом натрия и рассолом и обезвоживают над сульфатом магния о Растворитель выпаривают в вакууме и получают (2R, 4S, 5R)-4XI

со

о ел

4

i

СА

17310544

трет- бутилдиметилсилоксиметил-5-окси-J 17,2 Гц); 4,93 (1Н,квс,Л 5 Гц);

2-метил 1,3-диоксан (24,2 г) в виде5,44 (1Н,д„,Л 17 Гц); 5,89 (1Н,м),

бесцветного масла Раствор (2R, 4К)4-трет-бутилди

Н-ЯМР (CDClj) ,ГмлноД: 0,10 (ЗН,j метилмилоксиметил-5-этоксикарбонилс); 0,12 (ЗН,с); 0,91 (9Н,с); 1,32метилвн-2-метил-1,3-диоксана (17,0 г)

(3H,fl,J - 5 Гц); 3,3 - 3,6 (ЗН,м);в этаноле (170 мл) встряхивают под

3,7 - 3,8 (2Н,м); 3,94 (1Н,дв0До, J азотом (3 атм) с 10%-ным палладием

4,9 Гц); 4,13 (1Н,дв,д„,Л 5,9 Гц);на угле при комнатной температуре

4,70 (1H,KB0,J 5 Гц)о10 jf5 ч„ После удаления фильтрацией каРаствор (2RS 4S, 5К)-4 трет-бутил-тализатора, растворитель выпаривают

диметилсилоксиметил 5 окси-2-метйл-в вакууме и остаток подвергают хро1,3-диоксана (4,2 г) в смеси бензоламатографии на силикагельной колонне

(30 мл) и диметилсульфоксида (5,7 мл)(500 г) со смесью нтексана и этилдополняют пиридином (1,30 мл), трех-15 ацетата (20:1) в качестве элюента и

фтоуксусной кислотой (0,62 мл) и N,получают (2R, 4R, 53)-4-трет-бутил

N-дициклогексилкарбодиимида (9,90 г)диметилсилоксиметил 5 этоксикарбонил

при охлаждении в ледяной бане и смесьМетил 2 метил 1,3-диоксан (9,52 г)

перемешивают в течение 3 ч при ком-в виле светло желтого масла,

натной температуре В последующий20 (CDC1«),& млНоД„: 0,07

раствор добавляют этилацетат (50 мл)(6Н,2со); 0,89 (9Н,с„); 1,26 (ЗН,т.,

и воду (30 мл) и перемешивают 30 7 Гц) 1 31 (ЗН д„ J 5 Гц)

После удаления нерастворимой мочевины2 06 (iH,i),43 (1Н,м); 2,71 (1Н,

фильтрацией органический слой отде-дв.д.,Л 10,16 Гц); 3,52 (1Н,дв.д.,

ляют и промьшают последовательно во-25 т - 11 т%л . i АО (ли ,„ „ т J- /,Н1Ц, J,O:7V.ln, ДВ .Д. J -

дои и рассолом,, Раствор обезвоживают 7 11 Р„. о от /itr „„ т

- / , I I 1Ц, J,Oj VI i, ДВ I , о -

над сульфатом магния, растворитель.

испаряют в вакууме и получают сырое2 ™1 3,89 ( Н,дв т J 37 Гц);

масло. Это масло очищают колонкой си-4 06 ( 2 Гц) (2Н КВ-

ликагеля (50 г) (н-гексан: этилацетат 30 i (1Н,кв.,Л - Ь

10 ; 1) и получают (2R, 43)-4-трет Раствор (2R, 4R, 53)4-трет-бутилбутилдиметилсилилоксиметил-2-метил- .диметилсилоксимётил 5-этоксикарбонил-

1,3 -диоксан 5 он (3,22 г) в виде свет-метил 2 метил 1,3 диоксана (9,30 г)

ло-желтого масла„в толуоле (93 мл) охлаждают в сухой

н-ЯМР (CDCl5) pp: 0,07 (ЗН,с);,ледяной ацетонной бане и в раствор по

0,09 (ЗН,с); 0,89 (9Н,с0); 1,47 (ЗН,каплям добавляют диизобутилалюмогид-

д,Л 5S5 Гц); 3,98 (2Н,д„,Л -рида (1,5 М раствор в толуоле,

3,5 Гц); 4,3 4,5 (ЗН,м); 5,11 (1Н, мл), Смесь затем перем ешивают при

KB,J 5,5 Гц) отой же температуре 1 ч, После резко-

Смесь из (2R, 48)-4 трет бутилди-.fi го охлаждения смеси при помощи на-

метилсилоксиметил-2-метил-1,3-диоксан-сыщенного водного хлористого аммония

5-она (2;,50 г) и карбоэтоксиметилен-в раствор добавляют смесь из этилацетрифенилфосфорана (4,00 г) в тетрагид-тата (300 мл) и воды (300 мл) „ Нерастрофуране (25 мл) перемешивают при ком-воренные вещества отфильтровывают

натной температуре 24 ч и раствори-Фильтрат экстрагируют этилацетатом и

тель выпаривают в вакууме. Остатокорганический слой промывают рассолом

подвергают хроматографии на силикаге-и обезвоживают над сульфатом магния

ле (50 г) со смесью н-гексана и этил-Растворитель выпаривают в вакууме и

ацетата (ЮМ) в качестве элюента иостаток подвергают хроматографии на

получают (2R, 4R)-4-TpeT 6yTmiflHMeTKri-силикагельной колонке (250 г) со

силоксиметил 5 этоксикарбонилметилен-смесью н-гексана и этилацетата (10:1)

2-метил-1,3 диоксан (2,09 г) в видев качестве элюента и получают (2R, HR,

масла„5S)-4-трет-бутилдиметилсилоксиметил-

Н-ЯМР (CDClj), млн „д.: 0,08 (6Н,5-формилметил-2-метил-1,3-диоксан

2с); 0,90 (9Н,с)5 ts38 (3H,To,J (6,61 г) в виде бесцветного масла.

7,5 Гц); 1,47 (1H,fl.,J - 5,0 Гц); 3,8355 (CDC16),J, млнсд.: 0,08

Ш,дв,д,Л « 9,11 Гц)5 3,87 (1Н,(6Н,2с); 0,88 (9Н,с); 1,31 (ЗН,д„,Л

дв,,д.,Л и Гц); 4,17 (1H,KB.,J 5,5 Гц); 2,19 (1Н,м); 2,63 (1Н,дв.д.,

7,5 Гц); 4,30 (нГ,м); 4,56 (1Н,дв.д.,J 5,17 Гц); 2,88 (1Н,,Л ,.

517

9,17 Гц); 3,50 (1Н,дв.д.,Л 10,11 Гц 3,68 (1Н,.,Л 7,11 Гц); 3,8 - 4,1 (ЗН,м); А,74 (1Н,кв.,Л - 5,5 Гц).

Суспензию из гидрида натрия (3,49 г; 60%-ном в масле) в диметил- сульфоксиде (75 мл) нагревают при 75°С 1 ч и результирующий раствор Охлаждают до комнатной температуры, В раствор по каплям добавляют (4-карбок сибутил)трифенилфосфонийбромид (32,2 г) в диметилсульфоксиде (100 мл После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре в смесь Добавляют (2R, 4R, 58)4-трет-бутилди- метил суп ьфилоксиметил-5- 1 ормилметил- 2-метил-1,3-диоксан (6,3 г) в диме- тилсульфоксиде (10 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч о В реакционную смесь добавляют водный хлористый аммоний (100 мл) и смесь подкисляют до рН 4 щавелевой кислотой. Смесь экстрагируют этилаце- татом и органический слой промывают последовательно водой и рассолом и обезвоживают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток подвергают хроматографии на силикагеле (150 г) со смесью н-гекса- на и этилацетата (10:1 - 1:1) в качестве элюента и получают (2R, 4R, )4-трёт- бутилдиметилсилоксиметил- 5- (Z)- 6-карбокси -гексенил)-2-метил- 1,3-диоксан (5,50 г) в виде бесцветного масла.

Н-ЯМР (CDC1),, млн.д.: 0,07 (6Н,2с); 0,89 (9Н,с); 1,31 (ЗН,д0, Л 5 Гц); 1,50 (1Н,м.); 1,6 - 1,8 (2Н,м); 2,0 - 2,2 (ЗН,м); 2,3 - 2,6 (ЗН,м); 3,5 - 3,8 (ЗН,м); 3,89 (1Н, м); 4,02 (1Н,д.,Л 11 Гц); 4,73 (1H,KBo,J 5 Гц); 5,3 - 5,6 (2Н,м„)«,

В раствор (2R, 4R, 55)-4-треТ-бу- тилдиметилсилоксиметил-5-|(Z)-6-кар- бокси-2-гексеншГ|-2-метил-1,3-диокса- на (4,75 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляют карбонат калия (1,76 г) и йодистый метил (1,62 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч„ Раствор выливают в воду и результирующий водный раствор экстрагируют этиловым эфиром Органический слой промывают последовательно водой, рассолом и обезвоживают над сульфатом магния Растворитель выпаривают в вакууме и остаток подвергают хроматографии на силикагеле (75 г) со смесью н-гексана и этилацетата (20:1) в качестве элюента , получая (2R, 4R, 5S)-

0

0

5

0546

4-трет-бутилдиметилсилоксиметил-5- (г)-6-метоксикарбонил-2 гексенил |-2- метйл-1,3-диоксан (4,17 г) в виде мае- , ла.

н-ЯМР (CDCl),, 0,07 (6Н, 2с,); 0,96 (9Н,с.); 1,31 (ЗН,д.,Л 5 Гц); 1,48 (1Н,м); 1,6 - 1,8 (2Н,м„); 2,0 - 2,2 (ЗН,м„); 2,3 - 2,6 (ЗН,м.); 3,5 - 3,7 (ЗН,м.); 3,68 (ЗН,м,); 3,89 (1Н,М); 4,00 (1Н,д.,Л 22 Гц); 4,72 (1H,KB.,J 5 Гц); 5,3 - 5,6 (2Н,м„), В раствор пиридина (1,64 мл) в ди- хлорметане (45 мл) добавляют триокись

5 хрома (1,07 г) при ,10°С и раствор

перемешивают при комнатной температуре 1 ч„ Раствор охлаждают в ледяной бане, в него добавляют (2R, 4R, 5S) - 4 оксиметил-5-Ј(Z)-6-метоксикарбонил- 2-гексенил }-2-метйл-1,3-диоксан (500 мг) в дихлорметане (3 мл), После перемешивания при комнатной температуре 2 ч раствор разбавляют этиловым эфиром (100 мл) и пропускают через силикагельную колонку Элюат выпаривают в вакууме и остаток подвергают хроматографии на силикагеле (20 г) со смесью н гексана и этилацетата (1:1) как элюента, получая (2R, 4R,

0 58)-4-формйл 5-Г(2)6-метоксикарбонйл 2 гексаншт -2-метил-1,3-диоксан (336 мг) в виде бесцветного масла,

н-ЯМР (СВСЦ),Ј, млн.д.: 1,43 (ЗН, д.,Л 5,5 Гц); 1,5 - 1,8 (ЗН,м„); 1,91 (1Н,Мо); 2,0 - 2,2 (2Н,м); 2,3 - 2,4 (ЗН,м,); 2,55 (1Н,м,); 3,69 (ЗН, с.); 3,78 (1Н,м,); 4,03 (1Н,дв.д.,Л 2,11 Гц); 4,27 (1Н,д,,Л 2 Гц); 4,80 (1H,KB0,J 5,5 Гц); 5,3 - 5,6

0 (2Н,м,); 9,62 (1Н,с)

В смесь (2R, 4R, 58)-4-формил 5 (Z)- 6-метоксикарбонил- 2-гексенил - 2-метил- 1,3-диоксана (62 мл) и 4-фенил-

г 3-тиосемикарбазида (46 мг) в этаноле (2 мл) добавляют уксусную кислоту (1 , капля) и раствор перемешивают при комнатной температуре 4ч. Смесь разбавляют хлороформом (15 мл), раствор

0 промывают рассолом и обезвоживают над сульфатом магния Растворитель выпаривают в вакууме и получают (2R, 4R, 58) -5-j (Z) -6-метоксикарбонил-2т ек- сениЛ -2-метил-4- 4-(фенил)-тиосеми-

карбазонометил -1,3-диоксан (110 мг) в виде масла

Н-ЯМР (СВС:Ц),Ј, млн,д,: 1,38 (ЗН, д.,Л 5 Гц); 1,5 - 1,8 (ЗН,м.); 2,0 - 2,1 (ЗН,м.); 2,2 - 2,4 (2Н,м„);

5

2,53 (1Н,м.); 3,69 (ЗН,сс); 3,85 (1Н, MO); 3,85 (1Н,Мо); 5,04 (1Н.,м.); 4,53 (1Н,двоД.,Л 3-4,5 Гц); 4,82 (1Н,м.); 5,3 - 5,6 (2Н,Мо); 7,2 - 7,5 (4Н,Мо); 7,62 (ЗН,м.); 9,04 (1Н, Со); 9,73 (1Н,Со)о

Раствор (2R, 4R, 5S)-5-Ј(Z)-6-Me- токсикарбонил-2-гексенилу -2-метил- 4-Ј4-(фенил)тиосемикарбазонометил - 1,3-диоксана (110 мг) в смеси метанола (2 мл) и 1 HO едкого натра (1 мл) перемешивают при комнатной температуре 2 ч и смесь подкисляют до рН 7 при помощи 1 и соляной кислоты Растворитель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в смеси хлороформа и метанола (3:1,10 мл)о Раствор обезвоживают над сульфатом магния, растворитель выпаривают в вакууме и получают сырое масло с, Это масло очищают препаративной тонкослойной хроматографией и получают (2R, 4R, 58)-5-(г)-6-карбок сил-2-гексенил 2-метил 4-(фенил)тио- семикарбазонометил)-1,3 диоксан (65 мг) в виде масла

(CDC13),&, млноД: 1,42 (ЗН, A«,J - 5 Гц); 3,88 (1H,flo,J 11,52 Гц); 4,10 (1H,fl.,J 11,5 Гц); 4,56 (1H,flBoflo,J 2,3); 4,83 (1Н,кв„ J 5 Гц; 5,55 (2Н,м0); 7,2 - 7,2 (6H,Mo); 9,07 (1Н,с„); 10,8 (1Н,

ШИР о С о)о

Раствор (2R, 4R, 5S)-5-L(Z) бокси-2-гексеншт -2-метил-4 1.4-(фе- нил) тиосемикарбазонометил -1,3-диок- сана (1,39 г) в смеси метанола (10 мл и 1 HO водного едкого натра (3,43 мл) перемешивают при комнатной температуре 2 ч и растворитель выпаривают в вакуумео Остаток растворяют в воде (50 мл) и раствор обрабатывают на колонке Diaion HP-20 (торговая марка, продается фирмой Мицубиси химикэл индастриз) (200 мл}0 Колонку промывают водой (500 мл) и целевое соединение элюируют смесью воды и метанола (,1 л)о Растворитель конденсируют в вакууме и остаток лиофилизи- руют для получения (2R, 4R, 5S)-5- Ј(г)-6-карбокси 2-гексенил,} 2-метил- (фенил)1 тиосемикарбазономети - 1,3-диоксаннатриевой соли (1,77 г) в виде светло-желтого порошка,,

Н-ЯМР (D20),5, млн.До: 1,39 (ЗН, fl.,J 5,5 Гц); 1,5 - 1,73 (H,M.)j 199 - 2,1 (3H,M,)j 2,1 - 2,3 (4H,M.)i 2,37 (1Н,м.); 4,05 (1Н,с.); 4,98 (1Н,

10548

кво.Л 5,5 Гц); 4,8 - 5,1 (2Н,м„); 7,3 - 7,5 (6H,Mo)o

Предлагаемое соединение и его фармацевтически приемлемая соль являются антагонистами тромбоксана А2(ТХА2) и следовательно полезны как терапевтические вещества для лечения болезней, вызванных ТХА (например, тромбозы, астма и ) „

В следующих испытаниях используемые 9,11-азо PGH и 9,11-метаноэпокси PGH (U 46619) характеризуются фармакологически как имитаторы Й&Ч и широко используются для испытываемых соединений,,

Эффект на вызванное при помощи 9,11-азо PGHg, агрегирование тромбоцитов у кролика in vivo изучают, сравнивая соединение (I)

10

15

20

СН:

Q.- A/SCOOH

,А А.)лмнпин-/Л

(о

и извертное соединение формулы (II)

за

i ,-,

(2)

5

Влияние на вызванное 9,11-азо РСНг скопление тромбоцитов кролика in vitro изучают следующим образом, В экспериментах in vitro кровь

0 собирают из сонной артерии кроликов в пластмассовые сосуды, содержащие 0,1 объема 3,8%-ного водного цитрата натрияо Обогащенную тромбоцитами плазму (PRP) получают центрифугиро-

5 ванием при 150 g в течение 15 мин. Скопление тромбоцитов исследуют тур- бидиметрическим методом при помощи агрегатометра (NKK HEMATRACEP 1). В 225 мкл PRP добавляют 25 мкл раствора

Q испытываемого соединения и затем пе- ремешивают при скорости 1000 об. в 1 мин в течение 2 мин при 37°С. В этот раствор добавляют 5 мкл 9,11-азо РСНг (окончательно 1,0 мкМ) в качест- , ве индуктора агрегации. Графически определяют (концентрация подавления агрегации тромбоцитов на 50%). Результаты испытаний приведены в табл.1.

Влияние на вызванную 9,11 метано- эпокси PGH. агрегацию тромбоцитов ex vivo исследуют по следующей методике,,

В экспериментах ex vivo используют мужские особи морских свинок вида Hartley массой 300 г после голодания в течение ночи„ Животных подвергают оральному введению испытываемого сое- динения или носителя за 1 ч до сбора крови из брюшной артерии. Аналогично описанному готовят PRP и вызывают агрегацию тромбоцитов, используя Добавку 5 мкл 9,11-метаноэпокси PGHfc (U 46619,0,5 мкМ) в 250 мкл PRP.

Результаты испытаний представлены в табл„2„

Таблица2

Формула изобретения

Способ получения производных 1,3- диоксана общей формулы

Q х.х GH 2

RA Х ргнмн-/

I

где RJ - низший алкил;

R- - низший алкил, замещенный карб о ксигруппой,

или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

nx-v Ha-CH CK-R Rl 0I MNHCHH

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных -1,3-диоксана ф-лы I 0 хСН2-СН СН-Н2. ц,А ЛхКННСЯНН-О, где 1Ц - низший алкил; Rg - низший алкил, замещенный карбоксигруппой, или их солей, которые обладают инги- бирующей активностью в отношении аг- ренирования тромбоцитов. Цель - разг работка способу получения более активных соединений,, Получение ведут реакцией удаления карбоксизащитной группы гидролизом соединения ф-лы 1 где RT указано; R, - низший алкил, замещенным защищенным карбокси (низшим) алкилом. Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. мг/кг. 2 табл. w Ё

Испытание на острую токсичность

проводят по следующей методике

После того, как мышам штамма JCR (одна группа - пять животных) применили стоматическим способом суспензию

где Rj имеет указанное значение; R - низший алкил, замещенный защищенным карбокси (низшим) алки- лом,

подвергают реакции удаления карбокси- защитной группы гидролизом и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли ,