Способ получения производных хинона Советский патент 1988 года по МПК C07C50/06 C07C46/06 C07C59/68 

ч

Ч

Од

Изобретение относится к хинонам, в частности к получению производных хинона-формулы: С(0)-С(СНзО)С(СНзО- С(0)-С(СНз), где И - (СИ уСН С(СН j)-CH j hCHj-CH C(CH3)-COOH, а п - целое число, равное 1-5, которые могут найти применение в качестве лечебного средства. Цель изобретения - выявление новых более активных соединений указанного класса. Синтез ведут окислением соединения формулы (СН 50)-С(СИ,0)СХ-С(СН з)СМ, где У - метоксигруппа, X -,Ькси, а М - указано выше. 3 табл. S СО С

Ы

Изобретение относится к способу получения производных хинона общей формулы о

CHjO хД.СНз

cHjOvAx

CHjO ЛЛ

CHjCHj

ICHj-CHsC-CHj-hn CHjj-СНиС-СООН

где n - целое число, равное 1-5; -которые могут найти применение в ка- честве лечебного средства при сердечных заболеваниях, а также оказывают тормозящее действие на активность ili. фосфолипазы и антитромбоцитное действие.

Цель изобретения - способ получения новых производных хииона, обладающих улучшенной .активностью.

Ниже следующие примеры иллюстрируют данное изобретение.

П р и м е р 1 .

А. Получение исходного продукта 6-{7-карбокси-3-метил-2,6-октадиенил) 2,3,4-триметокси-5-метш1фенил.

Растворяют 5 г 2,3,4-триметокси-5метилфенола в 10 мл бензола и добав-/ ляют к полученному раствору 10 г алюмосиликата. 1,8 г 8-окси-2,6-диметил- 2,6-октадиеновой кислоты растворяют в 4 мл бензола и добавляют к указан- ному раствору. Полученный раствор выдерживают в течение 2 ч при 40-50 С, после чего реакционную смесь фильтруют, осадок промывают диэтиловым эфиром, а фильтрат промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Концентрат подвергают очистке с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь эфира и н-гексена. В результате получают 1,3 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Б. Получение исходного продукта 6-(11-карбокси-3,7-диметш1-2,6,10- додекатриенил)-2,3,4-триметокси-5- метилфенол. 5 г 2,3,4-триметокси-5- метилфенола растворяют в 10 мл бензола и добавляют к полученному раствору 6 г силикагеля (Wakogel С-200) и 3 г хлористого цинка. 2,4 г этил-2- окси-2,6,10-триметил-2,6,10 додека- триеноата растворяют в 5 мл бензола и добавляют этот раствор к полученно- му ранее раствору. После взаимодействия в течение 30 мин при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и осадок промывают диэтиловым эфиром, а фильтрат промывают водой.

5

0

5 Q Q

0

5

высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Концентрат растворяют в 50 мл этанола и добавляют к раствору 3 г каустической соды. После кипячения в течение 30 мин с обратным холодильником реакционную смесь вьтивают в разбавленную соляную кислоту и проводят экстракции этил- ацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния, концентрируют и подвергают очистке с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и бензола. В результате получают 1,7 г целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Пример. 6-(7-Карбокси-3- метил-2,6-октадиенил)-2,3-диметокси- 5-метил-1,4-бензохинон.

2 г 6-(7-карбокси-3-метил-2,6-ок- тадиенил)-2,3,4-триметокси-5-метилфе- нола, полученного по примеру 1А, parr створяют в 20 мл этилацетата и добавляют к полученному раствору 5 г гек- сагидрата хлористого железа. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего добавляют к ней 100 мл эфира, промывают водой, высушивают

над безводным сульфатом магния и кон центрируют. Концентрат подвергают .очистке с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этилацетата и бензола. В результате получают 1,8 г целевого соединения в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета.

П р и м е р 2. 6-(11-Карбокси-3,7- диметил-2,6,10-додекатриенил)-2,3- диметокси-5-метил-1,4-бензохинон.

Процесс проводят аналогично примеру 1 С;той разницей, что в качестве исходного материала используют 1,5 г 6-(11-карбокси-3,7-диметил-2,6,10- додекатриенил)-2,3,4-триметокси-5- метилфенола, полученного по примеру 1Б. В результате получают 1,4 г целевого соединения в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета.

П р и м е р 3. 6-(15-Карбокси- 3,7,11-триметил-2,6,10,14-гексадека- тетраенил)-2,3-диметокси-5-метил-1,4- бензохинон.

Процесс проводят аналогично примеру 1 с той же разницей, что в качестве исходного соединения использзтат 2 г 6-(15-карбокси-3,7,11-триметил2,6,10,14 гексадекатетраенил)-2,3,4- триметокси-5-метилфенола. В результате получают 1 ,.7 г целевого соединения в виде маслянистой жидкости оранжевого цвета.

П р и м е р 4. 6-(19-Карбокси-3,7, 11,15-тетраметил-2,6,10,14,18-эйко- запентаенил)-2,3-диметокси-5-метил- 1,4-6 ей зохин он.

Процесс проводят аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве исходного соединения используют 2,5 г 6-(19-карбокси-3,7,11,15-тетра- метил-2,6,10,14 18-эйкозапентаенил)- 2,3,4-триметокси-5-метилфенола. В результате получают 2,2 г целевого соединения в виде субстанции оранжевого цвета.

П р и м е р 5. 6-(23-Карбокси- 3,7,11,15,19-пентаметш1-2,6,10,14,18, 22-тетракозагексаенил)-2,3-диметокси- 5-метил-1,4-бензохинон,

Процесс проводят аналогично примеру 1 с той разницейi что в качестве исходного соединения используют 1,3 г 6-(23-карбокси-З,7,11,15,19-пента- метш1-2,6,10, 4,18,22-тетракозагекса- енил)-2,3,4-триметокси-5-метилфенола. В результате получают 1,1 г целевого соединения в виде субстанции оранжевого цвета.

В табл. 1 приведены физико-хими- ческие характеристики предлагаемых соединений в соответствии с примерами 1-5.

Предлагаемые соединения оказывают ярко вьфаженное тормозящее действие на активность фосфолипазы, а также антнтромбицитное действие, что позво- ляет использовать их в качестве анти- тромбоцитных, совместимых с кровью, агентов и лекарственных препаратов для лечения различных сердечных заболеваний. В частности они могут использоваться для лечения и/или профилактики сосудистых заболеваний мозга, таких как TIA (translentischenu- cattack), цереброинфаркт (thrombi and emboli) и церебральный артерио- склероз; послеоперационного тромбоза, гаструляции и возникающих при опера циях нарушений тока крови, а также циркулярции крови вне организма; нарушений периферийного тока крови, вызываемых гаструляцией или-сужением артерий конечностей, например болезни Бюргера, атериосклероза oblite- rans, SLE и болезни Raynaud; застойной недостаточности, сопровождаемой отеком, гиперемии легких или hepatomegaly; сердечных заболеваний (стенокардия и инфаркт миокарда). Кроме того, они оказываются эффективными при предупреждении рецидивов перенесенньк заболеваний и лечебно-восстановительном курсе после этих заболеваний, обладают также высокой эффективностью при лечении и/или предупреждении воспалительных заболеваний, например различных ревматических заболеваний.

П р и м е р 6. Тормозящее действие на активность фосфолипазы А.

ДЛЯ выяснения эффективности испытуемых соединений их вводили в исследуемую систему в количествах, указанных в табл. 2, после чего определяли активность фосфолипазы А, измеряя с помощью высокоскоростной колоночной жидкостной хроматографии концентрацию миристиновой кислоты, выделяющейся под действием фосфолипазы из :уб- cTpafa (миристиллецитина).

Для сравнения использовался CoQ ,,

Испытывали соединение А:

О

CHjOvJl СНз

соон

CHjO

о

35

соединение С:

СООН

Каждое из приведенных в табл.2 значений означает оценку эффективности соответствующего соединения, т.е. степень торможения им активности фосфолипазы А J. При этом эффективность физиологического раствора поваренной соли принята за 100.

Из табл. 2 следует, что предлагаемые соединения сильнее тормозят ак- тивность фосфолипазы А чем

П р и м е р 7. Антитромбоцитное действие на тромбоциты человека.

Подавление агглютинации тромбоцитов человека предлагаемыми соединениями изучалось в опытах in vitro. Тест на агглютинацию тромбоцитов осуществлялся с использованием PAF (тромбоцитоактивирующего фактора.

1-алкил-2-ацегил-8п-глицеро-3-фосфо- липина), коллагена и аденозиндйфосфа- та в качестве инициаторов.

Получение PRP (плазмы, обогащенной тромбоцитами), 9 об.ч. крови из плечевой вены здорового мужчины смешивали с 5 об.ч. 3,8%-ного раствора цитрата натрия. Кровь центрифугировали при факторе 100 х в течение 8 мин собирали надосадочную жидкость и отделяли PRP.

Определение агглютинации тромбоцитов. К 0,2 мл приготовленной описанным образом PRP добавляли 25 мкл испытуемого раствора различной концентрации и выдерживали смесь в течение 3 мин при , после чего добавляли к ней для инициирования агглютинации 25 мкл указанного раствора инициатора, PAF, коллаген и аденозиндифосфат в качестве инициатора добавляли в таком количестве, чтобы конечная концентрация их составляла 10Q нг/мл, 1 мкг/мл и 5 мкмоль соответственно. Аггрегацию тромбоцитов определяли с помощью аггрегометра.

Эффективность испытуемых соединений оценивали по сравнению с исполь.-т. зовавшейся инднферентной средой, содержащей PRP.

Испытывались соединения А и С (пример 6).

соединение Н:

о

CHsOxJlyCHs

CHjO- Sr V

соединение I:

О CHjO JL ,СНз

СНзО

соединение J:

CHjO

соон

CHjO

Полученные результаты приведены в табл. 3. Каждое из чисел в табл.3 означает степень подавления (%) агглютинации соответствующим соединением.

Из табл, 3 следует, что предлагаемые соединения оказывают более сильное антитромбоцитное действие, чем CoQ ,„.

Испытания на токсичность. Дпя оп-. ределения острой токсичности соединения A-J в соответствии с предлагаемым способом вводили орально сзмцам мьшей вида ddY весом примерно 525- 30 г. Определенная средняя смертельная доза (LD 5о) составляла не 1енее 5 500 мг/ кг. Соединения A-J вводили в хвостовую вену 10 мьппей в количестве 10,30 и 100 мг/кг. При этом все мьши выжили, что означает, что LDyo каждого из соединений не ниже 0 100 мг/кг.

Предлагаемые соединения оказьгоают тормозящее действие на активность фосфолипазы, а также антитромбоцитное действие. Поэтому на их основе 5 могут быть приготовлены лекарства, такие как антитромбоЦитнце, совместимые с кровью препараты, а также лекарственные препараты для лечения и/или профилактики сердечных или вос- 0 палительных заболеваний, включая и ревматические заболевания. Это могут быть препараты для орального или парентерального, например внутримышечного, подкожного или внутривенного, введения. Они могут быть также приготовлены в в.иде свеч. Дневная доза предлагаемых соединений для взрослых может составлять 10-1000, предпочтительно 50-500 мг, в зависимости от - заболевания, состояния и возраста пациента.

На основе предлагаемых соединений могут быть приготовлены самые раз5 личные формы лекарственных препаратов, например таблетки, гранулы, порошки, капсулы, растворы для инъекций или свечи. Все зти препараты получаются известными способами.

0 Так, например, твердые препараты для орального введения могут быть получены путем смешения активного соединения или соединений с индифферентными составными частями лекар5 ства и, при необходимости, связ;лощи- ми, дезинтегрирующими агентами, смазывающими веществами, красителями и корректирующими добавками и последующего формования приготовленной

5

1447276

смеси в таблетки, таблетки с оболочкой, гранулы, порошки или капсулы.

Примерами индифферентных составных частей лекарства являются лактоза, кукурузныр крахмал, сукроза, сор- битол и кристаллическая целлюлоза. Примерами связующих являются поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, ара- вийская камедь, трагант, желатина, шеллаковый воск, оксипропилцеллюлоза, оксипропиловый крахмал и поливинил- пирролидон. Примерами дезинтегрирующих агентов являются крахмал, агар, 5 порошкообразный желатин, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин и пектин. Примерами смазывающих добавок являются стеарат маг- 20 НИН, тальк, полиэтилен гликоль, дву-; окись кремния и гидрированные растительные масла. При получении предлагаемых лекарственных препаратов могут

Соединение А растворяют в ацетоне, адсорбируют на микрокристаллической целлюлозе и высушивают, после чего добавляют к нему кукурузный крахмал и кальциевую соль карбоксиметилцел- люлозы и рафинированный сахар, а за- тем водный раствор поливинилпирроли- дона в качестве связующего. Из полученной смеси готовят гранулы обычным способом. Затем к гранулам добавляют таль из полученной смеси .формуют таблетки весом по 100 мг.

П р и м е р 9. Порошки,г: Соединение С50

Микрокристаллическая

целлюлоза400

Кукурузный крахмал550

Соединение С растворяют в ацетоне, использоваться фармацевтически прием- 25 адсорбируют на микрокристаллической

целлюлозе и высушиваю-т, добавляют к нему крахмал и из полученной смеси готовят обычным образом порошки.

Таким образом, данные соединения обладают активностью, превышающей талемые красители. Примерами корректирующих добавок являются порошок какао, экстракт перечной мяты, ароматичные кислоты, масло перечной мяти, камфора Борнео и порошок корицы. Приготовленные описанным способом таблетки или гранулы могут быть покрыты оболочкой из соответствующего материала , например с ахара или желатина.

Препараты для подкожных,внутримышечных или внутривенных инъекций могут быть приготовлены путем добавления к активному компоненту или компонентам вещества для задания нужного рН растворителя или растворителей, диспергаторов, буферирующих добавок, стабилизаторов и консервирующих дот банок и последующей обработки смеси обычным образом.

Типичные препараты на основе предлагаемых соединений,

П р и м е р 8. Таблетки, г:

Соединение А 5

Кукурузный крахмал 10

Очищенный сахар 20

Кальциевая соль

карбоксиметилцеллюлозы 10

30

ковую у CoQ

fo

35

Ф о рмула изобретения

Способ получения производных хино- на общей формулы

CHjO

40

CHjO

Y ICH2-CH CCHjCHj

CHj-hn CHj-CH-if-COOH

45

где n - целое число, равное 1-5, отличающийся тем, что соединение общей формулы

1

CHjOsJY CHsCHj

CHjO nr CHl M 2-)n CHi-CH-C-COOH

50

где X - ОКСИ-,

Y - матоксигруппа, подвергают окислению.

8

Микрокристалличес- кая целлюлоза 40

Поливинилпирролидон 5

Тальк10

Соединение А растворяют в ацетоне адсорбируют на микрокристаллической целлюлозе и высушивают, после чего добавляют к нему кукурузный крахмал и кальциевую соль карбоксиметилцел- люлозы и рафинированный сахар, а за- тем водный раствор поливинилпирроли- дона в качестве связующего. Из полученной смеси готовят гранулы обычным способом. Затем к гранулам добавляют таль из полученной смеси .формуют таблетки весом по 100 мг.

П р и м е р 9. Порошки,г: Соединение С50

Микрокристаллическая

целлюлоза400

Кукурузный крахмал550

30

Таким образом, данные соединен обладают активностью, превышающей

ковую у CoQ

fo

35

Ф о рмула изобретения

Способ получения производных хино- на общей формулы

CHjO

CHjO

Y ICH2-CH CCHjCHj

CHj-hn CHj-CH-if-COOH

45

где n - целое число, равное 1-5, отличающийся тем, что единение общей формулы

1

CHjOsJY CHsCHj

CHjO nr CHl M 2-)n CHi-CH-C-COOH

50

где X - ОКСИ-,

Y - матоксигруппа, подвергают окислению.

144727612

Таблица

Соединение Конечная Активность кенцент- фосфолипазы рация. А, % мкмоль

Соедине-

ние А 4 66

Соединение С 4 25

,

43 56

Физиологический раствор поваренной соли-100

ТаблицаЗ

оединение Концентрация PAF, (%) Колпаген Аденозинг мкмоль% дифосфат,

123 4 5

20

50

100

200

20

50

100

200

20

50

100

200

20

62,4

86,6

3,2

17,2

38,1

84,3

12,4

2,1

22,1

23,1

18,3

8,8 18,2

13

1447276

14 Продолжение табл.3