Способ получения производных имидазола Советский патент 1989 года по МПК C07D233/60 C07D233/61 

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения новых производных имидазола общей формулы

L (CH2)m-C-COOR (I)

где Y - (СНг)п-П- или -(СН2)„-СОГШ

();

m 3-5;

R, - Н или низший алкил;

R/Z и Rj - низший алкил.

Цель изобретения - разработка способа получения соединений, проявляющих липидопонижающую активность и одновременно предотвращаюи1их образование агрегатов красных кровяных клеток.

Сущность изобретения иллюстрируе- ется следующими примерами. Пример 1 .

со

00

OJ

I )HCH2)5CONHH

,

RjCOj

N

n)NlCH2)5CONH--OW

C- C

CHj

c-c

CHj

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА, В ЧАСТНОСТИ СОЕДИНЕНИЙ ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ @ - O(CH₂)_M - CR₂R₃ - C(O)OR₁, ГДЕ R₁ - H ИЛИ НИЗШИЙ АЛКИЛ

R₂ И R₃ - НИЗШИЙ АЛКИЛ

Y - ГРУППА - (CH₂)_NO-

-(CH₂)_NC(O)NH-

N=3-5

M=3-5, КОТОРЫЕ ОБЛАДАЮТ ЛИПИДОПОНИЖАЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ С ОДНОВРЕМЕННЫМ ПРЕДОТВРАЩЕНИЕМ ОБРАЗОВАНИЯ АГРЕГАТОВ КРАСНЫХ КРОВЯНЫХ КЛЕТОК. ЦЕЛЬ - СОЗДАНИЕ НОВЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА С ЛУЧШЕЙ АКТИВНОСТЬЮ. ИХ СИНТЕЗ ВЕДУТ ИЗ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛ @ - CR₂R₃ - C(O)OR₁ И X - (CH₂)_MCR₂R₃ - C(O)OR₁, ГДЕ R₁ - R₃, Y, M УКАЗАНЫ ВЫШЕ

X - ГАЛОГЕН, ПРИЧЕМ ПРИ НЕОБХОДИМОСТИ ПОЛУЧЕННЫЙ ПРОДУКТ ГИДРОЛИЗУЮТ. НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА ОБЕСПЕЧИВАЮТ ПРИ ДОЗЕ 1-100 МГ/КГ ИНГИБИРОВАНИЕ АГРЕГИРОВАНИЯ ТРОМБОЦИТОВ ПРИ ТОКСИЧНОСТИ LD₅₀=2000 МГ/КГ И ПОЛЕЗНЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА, ИНСУЛЬТА, СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ. 1 ТАБЛ.

в 50 МЛ этанола суспендируют 3 г - -гидрокси-6-(1-имидазолил)гексанани- лида гидрохлорида. При перемешивании к суспензии добавляют 2,8 г безводного карбоната калия и 2,4 г этилового эфира 5-бром-2,2-диметилпентановой кислоты. Смесь перемешивают 8 ч при кипячении с обратным холодильником.

Растворитель удаляют из реакционной смеси дистилляцией при пониженном давлении и остаток растворяют в этиленхлориде. Раствор последовательно промывают водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. После сушки растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этил- ацетата с получением целевого продукта - этилового эфира (1- -имидазолил)гексанамидоЗ-фвнокси -2,2 -диметилпентановой кислоты. Т.пл. 81- . Рассчитано,%: С 67,11, Н 8,21,

N 9,78.

24,5,04

НайденоД: С 66,931 И 8, 4А; N9,79. Пример 2.

п

в 50 мл этанола растворяют 1,6 г п-(1-имидазолил) фенола и к раствору добавляют ,k г безводного карбоната калия. При перемешивании к смеси каплями добавляют 2,1 г этил-txL- -бромизобутирата. После этого перемешивание продолжают 20 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной темпера0

5

0

0

туры растворитель удаляют из реакционной смеси отгонкой в вакууме. Остаток растворяют в метиленхлориде. После промывки раствора последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой и насьвценным раствором хлористого натрия раствор сушат над безводным сульфатом натрия. После сушки растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Продукт элю- ируют с использованием хлороформа/метанола (9:1) в качестве элюента. Растворитель удаляют из элюата при по- ниже,нном давлении с получением целевого продукта - этилового эфира 2- (1-имидазолил) фенокси -2-метил- пропионовой кислоты, в виде маслянис- стого вещества.

ЯМР-спектр (CDCl,) (внутренний стандарт: ТМС)О (): 1,26 (т.ЗИ, -С, J 5,5 Гц); 1,62 (с, 6Н,

9Ь 0-С-СО); Ц,26 (KB, 2Н, COOCHj,-C, Jсн, 5,5 Гц);6,92 (g, 2Н,/

м

45 7,6 Гц); 7,1-7,3 (м, +Н;

N

7,72 (с, 1Н N-y:

Н

Пример 3.

N-)

СН,CHj

n)N-tCH2U-N- 0(CH2)j-C-COOC,H5

CHj

N

-2,2-диметилпентановой кислоты в ви- ю ток подвергают хроматографии на колонке с силикагелем. Продукт элюиру- ют с использованием жидкой смеси хлороформ/метанол (30:1) в качестве элю- ента. Растворитель удаляют из элюата

CHj-Ci -Chl,); 1,2 (т. ЗН, -С - is дистилляцией. Остаток перекристалли- т г г ,-.. . . ,. . / ... - зовывают из смеси этилацетат/н-гексан с получением целевого продукта - этилового эфира (1 имидазо- лил) -пентилокси фенокси (-2,2-диметил- 20 гексановой кислоты. Т.пл. С. Рассчитано,%: С 69,20; Н 8,71;

де маслянистого вещества,

ЯМР-спектр (CDClj) (внутренний стандарт: ТМС) 8 (): 1,22 (с.611,

tfc . -Л f

6,5 Гц); 1,5-1,9 (м, , N-C-СН СН -С -); 1,9-2,1 (м, 2Н,

С

I

);

С

3,2 (с. ЗН, N-CHj); 3,6-4,2 (,

.. С-СН,- ll .); , 4 (широкий Т, 2H,N4 N-СН2 4,12 (кв.2Н, СООСН -, J 6,5 Гц)-;ЗО

6,92 (g, 2Н, Гц)-, 7, 40,

И-.-|-Н .

7,52 (широкий с, 2Н jyj,, -

7,7 (g. 2Н,)9.6 (с, ПИ

Н

NvN ).

N 6,72.

НайденоД: С б9,11, Н 9, N6,67. П р и м е р 5.

CHj

(CHj)50-O-° 2)5-C-COOC2H5 N /-HCL Hj

35

40

Этиловый эфир 7-бром-2,2-диметил- гептановой кислоты используют в качестве исходного соединения вместо этилового эфира 6-бром-2,2-диметилгексановой кислоты (пример ). К результирующему маслянистому веществу добавляют метанол, насыщенный хлористым водородом. Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этил- ацетата с получением целевого продукта - гидрохлорида этилового эфира 7- Г (1 -имидазолил)|пентилокси фен- окси1-2,2-диметилгептановой кислоты, Т.пл. 123-12 4.

к

Пример

)50

«.

0(CHiU-C-COOC2H5

CHj

После добавления 300 мл этанола к 35 г п-С5-(1-имидaзoлил)-пeнтил- oкcи фeнoлa и 39 г карбоната калия смесь нагревают при перемешивании и 60 С, а затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют раствор 43 г этилового эфира 6-бром-2,2-диметилгексановой кислоты в 50 мл этанола, после чего смесь пе- ремешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют из реакционной смеси дистилляцией при пониженном давлении

6,72.

НайденоД: С б9,11, Н 9, N6,67. П р и м е р 5.

CHj

(CHj)50-O-° 2)5-C-COOC2H5 N /-HCL Hj

Этиловый эфир 7-бром-2,2-диметил- гептановой кислоты используют в качестве исходного соединения вместо этилового эфира 6-бром-2,2-диметилгексановой кислоты (пример ). К результирующему маслянистому веществу добавляют метанол, насыщенный хлористым водородом. Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этил- ацетата с получением целевого продукта - гидрохлорида этилового эфира 7- Г (1 -имидазолил)|пентилокси фен- окси1-2,2-диметилгептановой кислоты, Т.пл. 123-12 4.

Рассчитано,%: С ,29; Н 8, N 6,00, С1 7,59.

,9%С104

Найдено,%: С 63,99; Н 8,48; N5,80, С1 7,59.

Пример 6о

CHj

lCN-(CH2))5-C-COOC2H5

CHj

-

(l-имидазолил)пропоксиЗфенол и этиловый эфир 7-бром-2,2-диметил- гептановой кислоты вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера

Д С получением целевого продукта - этилового эфира (1 имидазо- лил) пропокси фенокси -2,2-диметил- гептановой кислоты,-в виде масляни- 5 стого вещества.

ЯМР-спектр (CD,OD + DMCO - d + + DCl) (внутренний стандарт: ТМС)8 ( 1 ,16 (6Н, с, CHj )J

-с10

:HJ

1, (ЗН, т, J - 7,2 Гц, -COO-CHj-CHj); 1,2-1,9 (ВН, M.Q-o-CHj-ebz-QBz-Qba-Cbz-C)} 2,37 (2HKBMHT.,J-5,8 Гц, N-CH -CH-j-CH O); 4,0 (2Н, т, J - 5,В Гц,

CHjCHjCHaO-O

+,10 (2Н, кварт., Л-7,2Гц, ЧООСН-CHj); Ц,32 (2Н, т, .,8 Гц,

N- b2-CH2-CH2-0-)}

20

25

НчхН

6,В2 (Н, с, 0-Q-0 V U/°NU

30

н н

9,16 (1Н, т, J 1,В Гц, N).

Ц

П р и м е р 7.

он,

DN-HCHJJS coNH-O-° -r °

СНт

К 20 мл этанола добавляют 1,37 г п-гидрокси-6-(1-имидазолил) гексан- анилида и 0,69 г безводного карбоната калия, и смесь перемешивают 30 мин при нагревании с сэбратным холодильни- ком. После охлаждения добавляют 1,26 г этилового эфира 6-бром-2,2-диметил- гексановой кислоты и смесь оставляют реагировать в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. Растворитель удаляют из реакционной смеси дистилляцией при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду с последующим экстрагированием

хлороформом. После промывки хлорр формного слоя последовательно 1 и водным раствором гидроокиси натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия его сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении и полученный остаток подвергают хроматографии на колонке с силикаге- лем. Продукт элюируют с использованием жидкой смеси хлороформ/метанол (50:1 по объему). Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении. Полученные кристаллы перекри- сталлизовывают из смеси н-гексан/ этилацетат с получением этилово гр эфира (1 -имидазолил) гексаТйамило -фенокси -2,2-диметилгексэно- вой кислоты в виде белых кристаллов, т.пл. 6 4-65° С.

Рассчитано,%: С 67,69; Н В,; N 9,7.

.

Найдено,%: С 67, Н В,б5; N9,46.

Пример 8.

г)

Nx -CCHzls CONH

CHj -OlCHjIg-C-COOCjHs

сн.

5

0

5

Q

Этиловый эфир 7-бром-2,2-диметил- гептановой кислоты используют в качестве исходного соединения вместо этилового эфира 6-бром-2,2-диметил- гексановой кислоты согласно примеру 7. Исходное соединение вводят в реакцию и обрабатывают по методике примера 7 с получением этилового эфира 7-{п- 6- (1 -имидазолил)-гексанамидо - фенокси)2,2-диметилгептановой кислот ты, Т.пл. 58-59 0.

Рассчитано,%: С 68, Н В,59, N 9,18.

С2бН5,,Н,Оф

Найдено,%: С 68,2В; Н В,72{ N9,10.

Пример 9.

-ICHj), CONH- - OCCHj)- C-COOC jHj

CH,

n-Гидрокси-4-(1-имидазолил)-бута- нилид используют в качестве исходного продукта вместо п-гидрокси-6-(1- -имидазолил)-гексанимида в примере 7, реакцию и обработку ведут как в примере 7 до получения (1 -имидазолил )бyтиpaмидJфeнoкcи -2,2-дим етия- гексаноато, т.пл. 109-110°С.

bbiMHcnt-iioJ;: t 66, i8; H 8,00, 10,11.

Cj. H,, К,0ф.

Найдено,: С 66,28; H 8, N10,1

Пример 10.

сн,

(CHj),CONH0(CH2)i,-C-COOH CH,

10 г этил-6- п-С «-(1-имипазолил)- -бутирамидо фенокси -2,2-диметилгек- саноата, полученного по примеру 9, перемешивают в 10 мл метанола с 10 мл 1 н. водного раствора гидроокиси нат

(СН2)зСОННВ 100 мл этанола растворяют 10,0 г этил-6- п-{ -( 1 -имидазолил)бутиламид фенокси 1-2,2-диметилгексаноата, полученного по примеру Э, и 5 мл этанола, содержащего 1,2 г хлористоводородной кислоты, при перемешивании. После перемешивания в течение 1 ч растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный остаток пере- кристаллизовывают из раствора смеси этанол - этилацетат, получая гидро- хлорид этил (1-имидазолил) бутиламидо фенокси 2,2-диметилгекса- ноата, т.пл. 131-П2°С.

Вычислено,: С 61,12; Н 7,58; N 9,30; С1 7,84.

.

Найдено,: С 61,01-, Н 7,75; N 9,29 С1 7,97.

Предлагаемые соединения характеризуются липидопонижающей активностью особенно высокой активностью в отношении снижения содержания холестерина и триглицеридов, одновременно обладают активностью в отношении блокирования агрегирования тромбоцитов. Предлагаемые соединения полезны для профилактики и лечения атеросклероза, инфаркта мозга, преходящей сердечной недостаточности, грудной жабы, тромбоза и закупорки перифери- ческих сосудов.

На базе испытаний на животных определено, что предлагаемые соединения обладают превосходной активно

530093

рия при 40 С в течение 16 ч. Этанол удаляют из реакционной смеси. Оставшуюся смесь промывают хлороформом и 5.с нейтрализуют 10 мл 1 н. водного раствора соляной кислоты. Кристаллический осадок собирают фильтрацией и пе- рекристаллизовывают из 2-пропанола, получая (1-имидазолил)-бути- рамид6 фенокси1-2,2-диметилгексано- вую кислоту, белые кристаллы,т.пл. ,5-150,5°С.

С 65,10; Н

10

15

Вычислено, N 10,84.

С-г, Н.,

7,

Найдено,: С ,97; И 7,77; N10,8 Пример 11.

СНз

1

-0(СН2)-С-СООС2Н5 НС1 СНя

стью в отношении снижения содержания холестерина и триглицеридов, а также активностью в отношении избирательного повышения содержания липопроте- инов высокой плотности (ЛВП) в кро- вио В отношении ЛВП известно, что количество ЛВП снижается при атеросклерозе по сравнению с нормальным состоянием, ЛВП блокирует чрезмерное накопление холестерина в стенках артерий и ускоряет выведение холестерина из стенок артерий в кроветок„ Кроме того, предлагаемые соединения обладают активностью в отношении блокирования агрегирования тромбоцитов, вызываемого арахидоновой кислотой. В сочетании с липидопонижающей активностью эта активность обуславливает возможность профилактики и лечения различных упомянутых заболеваний, таких как атеросклероз.

Фармакологическое действие предлагаемых соединений подтверждается следующими данными.

Липидопонижающая активность.

Рацион питания, содержащий 1,5 холестерина и 0,5% желчной кислоты, давали крысам-самцам породы Sprap,ue Dawley четырехнедельного возраста в течение 7 дней. Суспензию предлагаемого соединения е П, водном растворе метилцеллюлозы вводили ежедневно орально через катетер в течение дней. После лишения возможности двигаться в течение ночи под эфир

ной анастеэией собирали кровь для определения количества общего ЛВП и холестерина в сыворотке. Измерение холестерина и ЛВП осуществляли по методике, описанной в работе Schet- ( tier b.p. Haasel Arbetsmed, Sorjalmed Preivotiveel j,25 (1975),и no методике описанной в работе Т,Т. leleikawa at al, Lipids II, 628 (1976) соответ- ственно.

Липидопонижающая активность характерных предлагаемых соединений приведена в таблице.

Активность в отношении блокирова- НИР агрегирования тромбоцитов.

Обогащенную и обедненную тромбоцитами плазму получали из венозной крови белых японских-кроликов..Тром боцито-агрегирующую активность измеряли по методике работы Born G.V.R. Hature , 927 1(962), а активность в отношении блокирования агглютинации тромбоцитов для соединения в случае агрегирования тромбоцитов, вызываемого арахидоновой кислотой (конечная концентрация 0,2 ммоля), определяли с помощью прибора Аггриго- метр.

Ингибирующая агрегирование тромбо- цитов активность характерных предлагаемых соединений приведена в таблице.

Лекарственные препараты,содержащие соединения, представленные общей формулой (l), или их соли в качестве активных ингредиентов, могут быть приготовлены с использованием фармацевтических носителей и разбавителей,. традиционно используемых в рассмат- риваемой области техники, обычным образом.

Способом введения может быть оральный прием в виде порошков, гранул, капсул или парентеральное введение, например, инъекция и т.п., но предпочтителен оральный прием.

Дозировка может быть определена подходящим образом в зависимости от условий, возраста и пола, от цели

введения препарата; однако, в случае орального приема дозировка Может составлять от 1 до 100 мг/кг в сутки для взрослых, предпочтительно 5-25 мг/кг, что может быть принято за оДин раз или поделено на. 2- приема. Соединения малотоксичны.

Формула изобретения

Способ получения производных ими- дазола общей формулы ,

„Qf Y- I CBiTI ClOIOR,

где R, - водород или низший алкил; - низший алкил,Y - группа формулы -( или -(СН,)„-СОЫН,.

где п 3...5, m 3.. .5,

отличающи динение общей формулы

и с я тем, что сое

где М - водород или щелочной металл ,

Y имеет указанные значения, обрабатывают галогенидом общей формулы

Х-(СН2}т-С-СООВ| «3

где X - галоген,

с последующим необязательным гидролизом полученного соединения.