Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1988 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/46 

см

Изобретение относится к способу получения новых производных цефало- спорина, которые обладают антибактериальной активностью и могут -найти применение в медицине.

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспо- ринового ряда, обладающих более высокой антибактериальной активностью по сравнению с известными.

Пример 1. Получение 7p-((L)- 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)- 2-метоксииминоацетамидо)-3-(4-карба- моил-1-хинуклидино)метил-3-цефем 4- карбоксилата,

Смесь, .состоящую из 2-(5 амино- 1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Ь) -2-метокси иминоуксусной кислоты (46 мг), 1-ок- си-1Н бензотриазолгидрата (35 мг), N,N -дициклoгeкcилкapбoдиимидa (52 мг) и Н,Н-диметилформамида (1 мл) перемешивают при комнатной температуре 3 ч, затем эту смесь фильтруют и фильтрат охлаждают до 0°С, Полученный раствор вводят в охлаж;,енный льдом раствор гидрохлорида 7|5-амино 3-(4-карбамо-1ш-1-хннуклидино)метнл- З-цефем-4-карбоновой кислоты (100 мг) Ы,Ы-диметилформамида ,(2 мл) и N,N диметиланилина (72 мкл). После перемешивания смешанного раствора при комнатной температуре в течение 14 ч реакционную смесь фильтруют и фильт рат вводят по каплям в диэтиловый эфир (100 мл) при одновременном пере мешивании смеси, Выпавший осадок фильтруют и промывают диэтиловым эфиром К промытому осадку добавляют воду (10 мл) и нерастворимое веп1еств отфильтровывают. Полученный фильтрат очищают путем хроматографического разделения с обратимой фазой в колонке, наполненной силикагелем, в ре-- зультате получают целевой продукт (3 мг),

ИК-спектр поглощения (см, Нуйол) 1775,

Спектр ЯМР (, Вг.О) 2,30 (бН,м), 3,1-4,0 (м.), 4,16 (ЗН, е), 5,43 (ГН, д,, Гц), 5,97 (1Н, Гц).

П р и м е р 2. Получение 7/3-((L) 2- (5-амино 1,2,4-тиадиазо л-З-ил) - 2 метоксииминоацетамидо)-3-(4 карбамо ил-1-хинуклидино)метил-3 цефем-4- ; арбоксилата,

Гид55охлорид 7/3 амино-3- ( 4 карСа моил-1- -хинуклидино) метил-3 цефем-4- карбоксилат (2 г) растворяют в смешанном растворе ацетонитрил - вода (1:1) (40 мл) и в раствор вводяТ триэтйламин (2,08 мл), Полученньш раствор охлаждают льдом и в него , вводят 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-З- )-(Ь)-2-метоксииминоацетилхлорид (2,55 г), Смесь перемешивают 50 мин, В этанол (200 мл) вводят данный реакционный -раствор, выпавшее в осадок твердое вещество фильтруют и твердый продукт промывают этанолом и изопро- пиловым эфиром, в результате получают целевой продукт (450 мг),

ИК-спектр поглощенияf а также спектр ЯМР полученного продукта совпадают с. указанными спектрами продукта из примера 1,

П р и м е р 3, Получение 7/i-C(L)- 2 (5 амино) 1,2,4-т иазол-3-ил) -2-Met- оксииминоацетамидоЗ 3-(4-карбамоил- 1-хинуклидино)метил-З-цефем-4-карбЬк- силата. . 7 -амино-3-(4-карбамоил-1-хинукли- дино)мвтил-3 цефем-4- карбоксилат перхлорат (300 мг) суспендируют в воде (1,5 мл). К суспензии добавляют ацетат натрия тригидрат (437 мг) и метанол (9 мл). К .пол-учекному про- , дукту затем добавляют 2--(5-амино- /1, 13 2, 4--тиадиазол-3-ил)-2-метоксиимино- ацетилхлорид гидрохлорид (180 мг) при 28 С. По окончании реакции через час реакционный продукт охлаждают льдом, чтобы получить кристалличес-. кую массу, которую разделяют фильтрацией. Массу промывают метанолом и .диизопропиловым эфиром соответственно, чтобы получить названный продукт (189 мг),

,П р и м е р 4. Получение (L)2(5 амино--1 5 2,4- тиадиазол-3-ил )-2-

метоксииминоацетамидо -З -(4-карбамо- кл-1-хикуклидино)метил-3 цефем-4- карбоксилата,

713-амино 3-(4 карбамоил-1-хинукли- дино)метил-3-цефем-4-карбокс1шат (750 мг) смепнвают с водой (5 мл) метанолом (30 мл), ацетатом натрия тригидратом (560 мг) и 2-(5--амино- 1,2,4-тиадиазол-3-Ш1)-2-метоксиими- ноацетилхлорид гидрохлоридом .(796мг), Полученную смесь подвергают реакции в течение 2 ч при 28 С, охлаждают льдом и оставляют на ночь. Образовавшуюся кристаллическую массу подвергают фильтрации, затем промывают мета- -нолом и диэтиловым эфиром соответственно, получая названньй продукт

- 1445561

(275 мг), Фильтрат концентрируют с последующим.прогоном полученной фазы на хроматографической колонке с сил- нагелем, получая догюлнительно (200 мг) названного продукта.

Аналогично примерам 1-4 получают производные цефалоспорина примеров 5-11, физико-.химические свойства которых приведены в табл,1.

Цефалоспорины, получаемые по предлагаемому способу, обладают сильным антибактериальным действием как против грамположительных, так и против грамотрицательных бактерий при низкой 15 токсичности(LD)до 3 г/кг и более при внутривенном введении мьшам).

Результаты испытаний на антибактериальную активность в сравнении с из-:

10

R - гидроксигруппа, карбамоил

или гидроксиметил, отличающийся тем, что соединение обшей формулы II

Ф г-

COO©

где R имеет указанные значения, или его аддитивную соль с галоидво родной кислотой или пергалогеновой кислотой подвергают взаимодействию в среде растворителя при температу

, О С до комнатной с соединением

вестными цефалоспориновыми антибиоти- п -. т-г-г

о Jобщей формулы III

ками приведены в табл. i-

R - гидроксигруппа, карбамоил

или гидроксиметил, отличающийся тем, что, соединение обшей формулы II

Ф г-

COO©

где R имеет указанные значения, или его аддитивную соль с галоидводо- родной кислотой или пергалогеновой кислотой подвергают взаимодействию в среде растворителя при температуре

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных цефалоспори- на общей формулы .N Л.у S C-CCfNH-pY Q -Tvj WjIfQ-RKl) ч ORi СОО где Y - СН или N; R - свободный или замещенный карбоксилом или карбамои- лом С4 4 алкил или R, - алкинил ; R - ОН; или карбамоил, которые могут.применяться в медицине, Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединения формулы .j-S. . , (II) сооЭили,его аддитивной соли с галоидводо- родной или пергалогеновой кислотой и соединения формулы; S-C(NH) (COOH) (N-OF,) Y (III), где Y, R, и Rj указаны выше, или в присутствии 1-гидроксибензотриазо- ла и дициклогексилкарбодиимида, или с галоидангидридом или гидрогалоге- нидом соединения III (лучше в присутствии органического основания). Новые цефалоспорины активнее цефотаксима в отношении Cotrobacter freundii и Pseudomanas maltophilia в 3 и 4-16 раз при токсичности г/кг. 2 табл. СО с 4 4 сл ел 05

Формула изобретения

Способ получения производных цефа- лоспорина формулы I

S

тг С СО ЗНт-г ©/-л о

.Д снгАЛ

S

N

ч

о i

Щ coo - ,

где Y - группа СН или атом-азота;

R, - свободньй или замещенный -о карбоксигруппой или карбамо- илом С{-С4-алкил или RJ

алкинил;

N-Ti-C-COKH-r-f ®А-Л п

А1Гй

)RiСОО

H2,N:S

СН-СН,

-СН,

7 СН--СН,

-CONH,

-ОН

-СН,СН

17702,30 (6Н, м), 3,30-4,00 (м),

4,10 (ЗН, с.) 5,45 (1Н, д, J 6 Гц), 5,97 (1Н, д, Гц), 7,12 (1Н, с)

17652,20 (6Н, т), 3,30-4,00 (т),

4,18 (ЗН, с) 5,43 (1Н, д, J . 6 Гц), 5,97 (1Н, д, Гц)

17701,96 (6Н, м), 3,20-4,00 (м),

4,12 (ЗН, с), 5,47 (1Н, д, Гц), 5,97 (1Н, д, Гц), 7,15 (1Н,в)

N-п-С-СООН

II V

Лч xY 4 г ORv

где Y и К. имеют указанные значения, в .присутствии 1-гидроксибензотриазола и дициклогексилкарбодиимида или с галоидангидридом или гидрогалогенидом соединения формулы III необязательно в присутствии органического основа

НИЯо

Таблица 1

СН -CHj С СН -CONHj

СН -CH CONH-i -CONH

N -CONHj

1765

о

1770 1770

11 N -CHjCOOH -CONHj

1765

продуцирующая А-лактомазу

Продолжение табл.1

2,24 (6Н, м),3,20-4,20 (м),

м), 3,20-4,20 (м), 4,46 (2Н,, KB, J, Гц), 5,46 (1Н, д, Гц), 6,00 (1Н, д, J Гц) 2,30 (6И,м), 3,20-4,30 (м), 5,44 (1Н, д, Гц), 6,00 (1Н, д, J«5 Гц)

Таблица2