Способ получения производных 3-карбонитрил-5 @ имидазо(1,2- @ )пиридин-6-ил @ -2-оксопиридина или их таутомеров Советский патент 1989 года по МПК C07D213/64 A61K31/437 A61P7/02 A61P9/10 C07D213/78 C07D471/04 

Т а 6 л и ц и 2

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных 3-карбо- нитрил-5-(имидаэо l , 2 а }пиридин-6- -ил)-2-оксопиридина общей формулы M-C CII-C(CN)-C(0), где W C-C4- алкил; М группа -общей формулы Nпри R, Н, С,-С -алкил, фенил или С -С -алкоксиметил; R, Н или С, алкил, или их таутомеров, обладак-щих кардиотоническим действием. Цель - создание новых активных низкотоксичных соединений указанного класса, обладающих пролонгированным действием. Синтез целевых соединений ведут реакцией соединения общей формулы: R5R4N-CH CM-C(0)-W, где М и W - см. , а R,, и R (одинаковы или различны) С,-С4-алкил, или его тауто- мера с об -циакоацетамидом в среде Ы,Н-диметилформамида в присутствии метилата натрия при 80-90 0 в течение 1 2 ч. Новые соединения увеличивают количество сокращений изолированной сердечной мыщцы морской свинки на 34,1-129,7%. Кроме того, они оказывают сосудерасщиряющеё действие и ингибируют склеивание тромбоцитов при токсичности 3000 мг/кгс 3 табл. %гвшг

Изменения сердечной сокращаемости и частоты сердцебиения означают коэффициент преобразования (%) при сопоставлении с величиной (100%) непосредственно до ввода данного соединения.

III. Действие по увеличению коронарной и бедренной артерий.

Влияние на проток крови в коронарной артерии и бедренной артерии проверяют при внутриартериальном введении с использованием самцов и самок нечистопородных собак, у которых вскрывают слева 4-е межреберное пространство грудной клетки при искусственном дыхании и ингаляционной анестезии Галоценом. Протоки крови в обеих артериях измеряют, вставляя щупы электромагнитного счетчика в круговое отверстие левой коронарной артерии и главное тело бедренной артерии. Вдали от тех частей, в которых измерялись потоки крови, вставляют и фиксируют мелкие катетеры и через катете|Я 1 внутриартериально вводят испытуе1« $е соединения. В данном случае одновременно также регистрируют число сердцебиенийS давление крови и сокращение сердечной мышцы. Каждое испытуемое соединение используют при растворении в физиологическом растворе разбавленной соляной кислоте или полиэтиленгликоле в дозе, не сопровождаемой какими-либо изменениями кровяного дабления, числа серцебиени и Ьокращения сердечной мышцы.

Результаты показаны в табл. 3.

ТаблицаЗ

IV. Действие ингибирования .склеивания тромбоцитов.

Действие на склеивание тромбоцитов, вызванное коллагеном (1мкг/мл), проверяют при использовании тромбоцитов, полученных у добровольцев.

Берут кровь из локтевой вены человека таким образом, чтобы она содержала 3,8%-ный растЬор цитрата натрия в количестве, составляющем 1/10 часть от количества крови. Затем из нее приготавливают обогащенную тромбоцитами плазму. . К 0,2 мл полученной обо0

25 30

гащенной тромбоцитами плазмы добавляют порции по 25 мкл растворов каждого испытуемого соединения при различных концентрациях и выдерживают при 37 С в течение 3 мин. Затем с помощью коллагена осуществляют склеивание тромбоцитов. Это склеивание тромбоцитов оценивают, используя аггрегометр, выпускаемый фирмой Schenko or Niko Bio science Co. В результате соединение по примеру J показало степени

ингибирования 14 3 0 1 1 0 % 3

41 и 90% в дозах соответствен

25 30

5 но.

0

45

50

55 Из результатов экспериментов I-IV видно, что соединения по изобретению оказыва1от превосходное кардиотоничес- кое действие и, кроме того, оказывают действие по расширению кровеносных сосудов и действие, выражающееся в ингибировании склеивания тромбоцитов.,,

Испытание на острую токсичность. Острую токсичность испытывают при оральном введении с использованием крыс и мьшей. Результаты обнаруживают, что соединения по изобретению обладают крайне низкой токсичностью, В случае соединения по примеру 1 при применении его в дозе 3 г/кг во , всех группах крыс и мышей (4 в каждой группе) не замечено случаев смертности. Таким образом, предлагаемые соединения обладают отличным кардиотони- ческим действием и крайне низкой токсичностью.

В эксперименте, в котором соединения давали собакам орально, было отмечено увеличение сердечных сокращений без заметного отрицательного воздействия на число сердцебиений,и это действие было длительным. Продол- -i жающееся в течение длительного времени кардиотоническое действие является крайне важным для препаратов для лечения сердечных нарушений и кардио- тонических агентов.

Формула изобретения

Способ получения производшк 3- -карбонитрил-5- (имидазоЦ ,2-а| пириДин- -6-ил)-2-оксопиридина общей формулы

91468А2010

где R, - водород, С -С -алкил, фенилгде R и R - одинаковы или различны,

или С,-С -алкоксиметил;С,- С -алкил;

R - водород или С,-С -алкил;К,, R 2. и W имеют указанные значеW, - С;,-С4-алкил,ния,

или их таутомеров , отличаю-или его таутомер подвергают взаимощ и и с я тем, что соединение общейдействию с «L -цианоацетамидом, формулы п

tVJl

(fH

N

з R t