Изобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений, в частности производных 1,8-нафтиридина общей формулы
О
соон
Я- МН СНг
где X - J или С1;
R - Н, метил или этил, проявляющих антибактериальную активность.
Цель изобретения - создание на основе известных методов способа получения новых низкотоксичных соедине- НИИ, обладающих широким спектром действия и высокой бактерицидной активностью.
Пример 1. Гидрохлорид 7- -(транс-3-аминометил-4-фтор-1-пирро- лидинил-1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-oKco-l,8-нафтиридин-З-карбоно вой кислоты (соединение 1 - транс, гидрохлорид).
1.К раствору этанола, содержаще- ну 1,4 г транс-3-ацетиламинометил- -4-фторпирролидина, прибавляют 2,2 г зтил-7-хлор-1-циклопропил-б-фтор-1,4- -дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-кар- боксилата и 3 мл триэтиламина, смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После выпаривания растворителя добавляют к остатку воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают, растворитель выпаривают и полученный остаток хро- матографируют на силикагеле для получения этил-7-(транс-3-ацетиламино- метш1-4-фтор-1-пирролидинил)-1-цикло пропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8 -нафтиридин-3-карбоксилата (1,3 г), т.пл. 211-213°С.
2.Смесь указанного соединения (1,3 г) и 15%-ную хлористоводородную кислоту (40 мл) дефлегмируют в течение 3 ч. Хлористовородную кислоту вы паривают под редуцированным давлением, остаток растворяют в небольшом количестве воды и раствор охлаждают. Полученные кристаллы собирают путем фильтрации с получением гидрохлорида
7-(транс-3-аминометкл-4-фтор-1-пирро лидинил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4- -ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8- нафтиридин-3-
0
5
0
5
35
50 55
-карбоновой кислоты (0,75 г), т.пл. 269-272°С (разложение).
П р и м е р 2. 7-(цис-3-Аминоме- тил-4-фтор-1-пирролидинил-1-циклопропил-б-фтор- 1,4-дигидро-4-оксо-4, 8- -нафтиридин-3-карбоновая кислота и ее гидрохлорид (соединение 1 - цис и его гидрохлорид).
1.Аналогично способу, описанному в примере 1.1, за исключением того, что вместо транс-З-ацетиламиноме- тил-4-фторпирролидина используют цис-Зтацетиламинометш1-4-фторпирро- лидин, получают зтил-7-(цис-3-аце- тиламинометил-4-фтор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- -оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат, т.пл. 179-18t C.
2.Аналогично способу, описанному в примере 1.2, из указанного соединения получают гидрохлорид 7-(цис- -З-аминометил-4-фтор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 284-286 С (разложение) .
3.К указанному гидрохлориду добавляют концентрированный раствор водного аммиака и смесь слегка делают щелочной. После охлаждения кристаллы собирают посредством фильтрации с получением 7-(цис-3-аминометил-4- -фтор-J-пирролидинил)-1-циклопр опил- -б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти- рИдин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 217-218 С.
П р и мер 3. 7-(цис-3-Аминоме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил-б-фтор- 1,4-дигидро-4 -оксо- -1,8-нафтиридин-З-карбоновая кислота и ее гидрохлорид (соединение 2 - цис и его гидрохлорид). I, - .
1, цис-З-Ацетиламинометил-1-бен- зил-4-хлорпирролидин (3,5 г) растворяют в этаноле (40 мл). К раствору добавляют уксусную кислоту (2 мл) и 5%-ный палладиево-угольный катализатор (0,3 г), смесь гидрогенолизу- ют. После абсорбции вычисленного количества водорода катализатор от- фильтровьшают и фильтрат концентрируют под редуцированным давлением. Полученный маслянистый цис-3-ацетил- аминометШ1-4-хлорпирролидин растворяют в ацетонитриле (50 мл). К раствору добавляют ЭТИЛ-7-ХЛОР-1-циклопропил-б-фтор- 1 ,4-дигидро-4-оксо-1,
-нафтиридин-3-карбоксилат (3,3 г) и триэтиламин (8 мл) и смесь дефлег- мируют в течение 1 ч. После отстаивания при комнатной температуре в течение ночи кристаллы отфильтровывают, а затем растворяют в смеси воды и хлороформа. Смесь встряхивают и слой хлороформа отделяют, высушивают и выпаривают. Отстаток ре- кристаллизуют из ацетонитрила с получением этил-7-(цис-3-ацетиламиноме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопро пил-6-фтор-1,4-дигидро-оксо-1,8-нафти ридин-3-карбоксилата (4,6 г), т.пл.
..
2.Смесь приведенного соединения (2,0 г) и 20%-ной хлористоводородной кислоты (20 мл) дефлегмируют в течение 2 ч. Хлористоводородную кислоту выпаривают под редуцированным давлением и к остатку добавляют этанол. Полученные кристаллы собирают посредством фильтрации с получением гидрохлорида 7-(цис-3-аминометил-4- -хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил- -б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-наф- тиридин-3-карбоновой кислоты (1,55 г) т.пл. 243-248 С (разложение).
3.Приведенное соединение (1,0 г) растворяют в воде. К этому раствору добавляют насьпценный раствор водного бикарбоната натрия для регулирования раствора при рН 7,5-8,0 и охлаждают. Кристаллы отфильтровывают и рекрис- таллизуют из раствора хлороформ-этанол с получением 7-(цис-3-аминометил- -4-хлор-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин 3-карбоновой кислоты (0,7 г), т.пл. 174-177°С.
И р и м е р 4. 7-(транс-3-Аминоме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновая кислота (соединение 2 - транс).
1.Аналогично способу, описанному в примере 3.1, за исключением того, что транс-3-ацетиламинометил-1-бензил -4-хлорпирролидин используют вместо цис-3-ацетиламинометш1-1-бензил-4- -хлорпирролидина, получают этил-7- -(транс-3-ацетиламинометил-4-хлор-1 -пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоксилат, т.пл. 203-206 С.
2.Аналогично способу, описанному в примерах 3.2 и 3.3, из указанного соединения получают 7-(транс-3
5
э
о Q
5
0
5
54
-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4- -оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновую кислоту, т.пл. 222-224 С (разложение).
П р и м е р 5. 1-Циклопропил-6- -фтор-7-(цис-4-фтор-3-метиламиноме- тил-1-пирролидинил)-1,4-дигидро
-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновая
кислота (соединение 3-цис).
1.Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, за исключением того, что вместо цис-.З-ацетиламиноме- тил-1-бензил-4-хлорпирролидина используют цис-1-бензил-4-фтор-3-(Ы- -метилтрифторацетиламинометил)пир- ролидин, получают этил-1-циклопропил- -6-фтор-7- цис-4-фтор-3-(Ы-метилтри- фторацетиламинометил)-1-пирролидинил}- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоксилат, т.пл. 177-179 С.
2.Указанное соединение нагревают в 10%-ном водном растворе гидроокиси натрия при 90-100 С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь регулируют до рН 7,5-8,0 добавлением водной уксусной кислоты. Полученные кристаллы собирают посредством фильтрации с получением 1-циклопропил-6-фтор-7- -(цис-4-фтор-3-метиламинометил-1- -пирролидинил)-1,4-дигидро-4-оксо- -1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 230-240°С.
П р и м е р 6. Гидрохлорид 1-цик- лопропил-7-(цис-3-этиламинометил-4- -фтор-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-oKCo-l,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (соединение 4-цис. гидрохлорид).
1.Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, за исключением того, что циc-Г-бeнзил-3-(N-зтилтpифтop- ацетиламинометил)-4-фторпирролидин используют вместо цис-3-ацетипамино- метил-1-бензил-4-хлорпирролидина, получают этил-1-циклопропил-7-(цис-3- -(Н-этилтрифторацетиламинометил)-4- -фтор-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-карб- оксилат, т.пл. 198-200°С.
2.Приведенное соединение гидроли- зуют способом, аналогичным описанному в примере 5.2. Затем реакционную смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и концентрируют. Полученные кристаллы отфильтровывают с получением гидрохлорида 1-циклопропил-7- -(цис-3-зтиламинометил-4-фтор-1-пирРОЛИДИНКЛ) -6-ФТОР-.1 , 4-ДИГИДРО-4-ОКСО5145601
-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 275-280 С,
Пример. Гидрохлорид 1-цик- лопропил-7-(транс-3-этиламинометил- -4-фтор-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4- -дигидро 4-оксо-1,8-нафтиридин-З-кар- боновой кислоты (соединение 4 транс.гидрохлорид).
1.Способом, аналогичным описанно- д му в примере 3.1, за исключением того, что транс-1-бензил-3-(Н-этилтри- фторацетиламинометил)-4-фторпирроли- дин используют вместо цис-3-ацетил- аминоме 1 ил-1-бензил-4-хлорпирролиди- 15 на, получают этил-1-диклопропкп-7- -(транс-3-(Ы-этилтрифторацетиламино- метил)-4-фтор-1-пирролидинил)-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоксилат, т.пл. 150-153 с. 20
2.Приведенное соединение гидроли- зуют по примеру 5.2. Реакционную смесь подкисляют хлористоводородной кислотой и концентрируют. Полученные кристаллы собирают посредством фильт- 25 рации с получением гидрохлорида
1-циклопропил-7-(тpaнc-3-этшlaминoмe- тил-4-фтop-1-пиppoлидинил)-6-фтop- -1 ,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты, т.пл. 268- ЗО .
П р и м е р 8. Гидрохлорид 1-цик- лопропил -7-(транс-3-этиламинометил- - 4-ФТОР-1-пирролидинил )-6-фтор-1,4- -дигидро-4-oKCO-l ,8-нафтиридин-З- j. -карбоновой кислоты (соединение 4 - транс.гидрохлорид).
1. Способом, аналогичным описанному в примере.3.1, за исключением того, что транс-3-(ацетил-Ы-этиламино- до метил)-1-бензил-4-фторпирролидин используют вместо цис-3-адетиламинометш1-1-бензид-4-хлорпирролидина5ПО- .
учают этил-1-циклопропил-7-(транс- -З-(Ы-этилацетиламинометил)-4-фтор-
-1-ПИррОЛИДИКИл)-6-фТОр-1 54-ДИГИДРО-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилат, т.пл.105-107 С.
2. Способом,аналогичным описанному примере 3.2,из приведенного соеди- ения получают гидрохлорид 1-циклоропил-7- (транс-3) этиламинометил-4- фтор-1-пирролидинил)-6-фтор-1,4- ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З- карбоновой кислоты, т.пл. 268-270 С. „
П р и м е -р 9. Гидрохлорид 7-(цис- 3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- 1-циклопропш1-6-фтор-1,4-дигидро- 4-окср-1,8 нафтиридин-3-карбоновой
56
кислоты (соединение 2 - цис.гидрохлорид) .
1.Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, 7-(цис-3-ацетил- аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1 - -циклопропил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4- -оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновую кислоту получают из цис-3-ацетиламино метил-1-бензил-4-хлорпирролидина и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди- ГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 236-242 с (разложение) .
2.Способом, аналогичным описанному в примере 3.2, из указанного соединения получают гидрохлорид 7-(цис- -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- -оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С (разложение) .
Пример 10. Гидрохлорид 7- -(цис-3-аминометш1-4-хлор-1-пирролидинил) -1-диклопропил-6-фтор-1,4-дигидро -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (соединение 1 - цис. гидрохлорид) .
1.Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, 7-(цис-3-ацетил- аминометил-4-фтор-1-пирролидинил)-1- -циклопропил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК- со-1,8-нафтиридин-З-карбоновую кислоту получают из цис-3-ацетиламиноме- тил-1-бензил-4-фторпирролидина и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди- гидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 135-137°С.
2.Способом, аналогичным описанному в примере 3.2, из указанного соединения получают гидрохлорид 7-(цис- -З-аминометил-4-фтор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 284-286°С (разложение) .
Пример 11. Гидрохлорид 7- (транс-3-аминометил-4-хлор-1 -пирролидинил) -1-циклопропил-6-фтор-15 4-ди- ГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (соединение 1 - транс.гидрохлорид).
1. Способом, аналогичным описанному в примере 3.1, 7-(транс-3-ацетил- аминометил-4-фтор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- -оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновую кислоту получают из транс-3-ацетил- аминометил-1-бензил-4-фтор-пирроли
дина и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор- -1,4 ДИгидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты, т.пл.236- 238 С (разложение).
2. Способом, аналогичным описанному в примере 3.2, из указанного соединения получают гидрохлорид 7-(тран -3-аминометш1-4-фтор-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 269-272 с (разложение
Пример 12. 7-(цис-3-Аминоме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО- -1,8-нафтиридин-З-карбоновая кислота Смесь 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты (1,13 г), цис- -3-(трет-бутоксикарбониламинометил)- -4-хлорпирролидина (1,03 г), триэтил- амина (530 мг) и ацетонитрила (40мл нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После выпаривания в условиях вакуума к остатку добавляют воду, осадок фильтруют, а затем растворяют в трифторуксусной кислоте (30 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч в условиях вакуума удаляют растворитель и к остатку добавляют воду. Суспензию доводят до показателя рН 7-8 при помощи 20% водной гидроокиси натрия. Осадок собирают, промывают водой и высушивают с образованием 7-(цис-З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6-фтор-1 ,4- -ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З- -карбоновой кислоты (1,13 г), т.пл. 174-177°С.
П р и м е р 13. 7-(цис-Аминоме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-цикло- пропш1-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- -1,8-нафтиридин-З-карбоновая кислота.
Смесь 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты (1,13 г), цис- -(4-хлор-3-тритиламиноме тип пирролиди- на (2,26 г), триэтиламина (610 мг) и хлороформа - зтанола (1:1) .(50 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту реакционную смесь выпаривают до сухого состояния в условиях вакуума. Остаток смешивают с водой (50 мл) и уксусной кислотой (50 мл). Образовавшееся твердое вещество собирают, последовательно промывают водой и этанолом и высушивают
0
0
Смесь полученного таким образом сое- динения и 30% уксусной кислоты (35 мл) перемешивают при в течение 2 ч. Эту реакционную смесь фильтруют для удаления нерастворимого твердого вещества, после чего фильтрат вьтаривают до сухого состояния в условиях вакуума. Остаток смешивают с водой и доводят до показателя рН 7-8 при помощи 10% нашатьфного спирта. Остаток фильтруют, промывают и высушивают с образованием 7-(цис- -3-аминометш1-4-хлор-1-пирролидинил)- 5 -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты (930 мг), т.пл. 174-177°С.
Пример 14. 7-(цис-3-Аминоме- ТШ1-4-ХЛОР-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- -1,8-нафтиридин-З-карбоновая кислота.
Смесь 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоновой кислоты (1,13 г), цис- 5 ;-3-аминометил-4-хлорпирролидина
(605 мг), триэтиламина (1,01 г) и метанола (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После выпаривания к остатку добавляют воду и смесь нейтрализуют водным раствором уксусной кислоты. Образовавшиеся кристаллы фильтруют и перекристалли- зовьшают из смеси хлороформа и этанола с образованием 7-(цис-3-аминоме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-гидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты (1,37 г), т.пл. 174-177°С.
Пример 15. Хлоргидрат 7-(цис- -3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновЬй кислоты. I
Смесь изопропил-7-фтор-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоксилата (1,30 г), цис-З-аминометил-4-хлорпирролидина (605 мл), триэтиламина (1,21 г),этанола (50 мл) и хлороформа (50 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной те мпературе. После выпаривания ,к остатку добавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом. Экстракт вьтаривают в условиях вакуума и образовавшиеся кристаллы фильтруют с образованием изопропил-7-(цис-3-ами- нометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1 -циклопропил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОК0
5
0
5
0
5
Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4- -хлор-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты, Т.Ш1. 243-248 С (разложение).
Пример 18. Хлоргидрат 7-(цис- 1О -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновой
кислоты.
Смесь этил-7-этилсульфонил-1-ЦИКСО- 1 , 8-нафтиридин-З-карбоксипата (1,34 г), т.пл, 172-174 С.
Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру Зо2 с образованием хлор- гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С (разложение) .
П р и м е р 16. Хлоргидрат 7-(цис- -3-аминометш1-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновой - кислоты 15 лопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо
Смесь метил-6,7-дифтор-1-циклопро- -1,8-нафтиридин-3-карбоксш1ата пил-1 4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин- (1,47 г), цис-3-ацетиламинометш1-4- -Тк:;ао сил а (1,-12 г), цис-3-аце- ;хлорпирротина ) тГмГ :Ги; ил и аце-.о с . холодильником ;онитри:; (0 , нагревает с. обрат- ::::Г1П ным холодильником в течение 1 ч.Пос- рабатывают по прим J
ют в условиях вакуума, а остаток ре- кристаллизовывают из ацетонитрила с образованием метил-7-(цис-3-ацетил- аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-ЦИКЛОПрОПИ Л-6-фТОр-1 .4-ДИГИ11РО-4 оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,63 г).
Сложньй эфир подвергают гидролизу по примеру 3,2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-З-аминометил-4- -хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил- -б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С (разложение).
Пример 17. Хлоргидрат 7- -(цис-3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6-фтор-1,4- -дигидро-4-oKCo-l,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.
Смесь этил 7-(пара-толилсульфо- нил)-1-циклогфопил-6-фтор-1,4-дигид- ро 4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбокси- лата (1,72 г), цис-3-ацетиламиноме- тил-4-хлорпирролидина (920 мг), бикарбоната натрия (440 мг) и толуола (100 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатьшают по примеру 16 с образованием этш1-7-(цис-3- -ацетил-аминометш1-4-хлор-1-пирроли- .динил)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-ди- ГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карб- оксилата (1,50 г), т.пл. 213-214 С.
-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,44 г т.пл. 213-214 С.
Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлор- 30 гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фто -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З -карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С
(разложение).
Пример 19. Хлоргидрат 7-(цис -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидйо- -4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновой
кислоты.
Смесь этил-7-метокси-1-циклопро- пил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоксилата (1,23 г), цис-З-ацетиламинометил-4-хлорпирро- лидина (920 мг) и диметилсульфокси- да (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч.
I
Реакционную смесь обрабатывают
аналогично примену 16 с образованием 7-(цис-3-ацетиламинометил-4-хл -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидрр-4-оксо-1,8-нафтир дин-З-карбоксилата (0,18 г) Т.ПЛ.21
35
40
50
214 С.
Сложный эфир подвергают гидролиз по примеру 3.2 с образованием хлор- гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор -1.4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин6015 О
Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4- -хлор-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8- -нафтиридин-3-карбоновой кислоты, Т.Ш1. 243-248 С (разложение).
Пример 18. Хлоргидрат 7-(цис- 1О -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновой
кислоты.
Смесь этил-7-этилсульфонил-1-ЦИК
- 15 лопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо
-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,44 г), т.пл. 213-214 С.
Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлор- 0 гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З- -карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С
(разложение).
Пример 19. Хлоргидрат 7-(цис- -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидйо- -4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновой
кислоты.
Смесь этил-7-метокси-1-циклопро- пил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоксилата (1,23 г), цис-З-ацетиламинометил-4-хлорпирро- лидина (920 мг) и диметилсульфокси- да (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч.
I
Реакционную смесь обрабатывают
аналогично примену 16 с образованием 7-(цис-3-ацетиламинометил-4-хлор- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидрр-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (0,18 г) Т.ПЛ.2135
0
0
214 С.
Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлор- гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор1- -пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор- -1.4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин11
-3-карбоновой кислоты, т.пл. 243- -248 С (разложение).
П р и м е р 20. Хлоргидрат 7-(цис- -3-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4- -оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.
Смесь этил-7-этш1тио 1-циклопро- пил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоксилата (1,35 г), цис-З-ацетиламинометил-4-хлорпирро- лидина (920 мг) и диметилформамида (40 мл) нагревают с обратным холодиль14
НИКОМ в течение 8ч.
Реакционную смесь обрабатывают аналогично примеру 16 с образованием этил-7-(цис-3-ацетиламинометил-4- -хлор-1-пирролидинил-1-циклопропил- -б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти- ридин-З-карбоксилата (0,78 г),т.пл. 213-214 С.
Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлоргидрата 7-(цис-3-аминометил-4- -хлор-1-пирролидинил)-1-циклопропил- -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл. 243-248 С (разложение).
Пример 21. Хлоргидрат 7-(цис-3- -аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-ЦИКЛОПрОПИЛ-6-фТОр-1,4-ДИГИДРО-4-ОКсо-1,8-нафтиридин-З-карбоноЕой кислот
Смесь этил-7-этилсульфонил-1-цик- лопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо- -1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,41 г) цис-З-ацетиламинометил-4- -хлорпирролидина (920 мг), триэтил- амино (530 мг) и ацетонитрила (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 6 с образованием этил-7-(цис-3-ацетил- аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)-1 - циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро -4-ок- со-1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,32 г), т.пл. 213-214 С.
Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2с образованием хло гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор- 1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл.
243-248 С (разложение).
П р и м е р 22. Хлоргидрат 7-(цис -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил) -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.
10
15
20
30
35
ты
45
р- gg
- -
45601512
Смесь этил-7-(пара-толилсульфонил- окси)-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигид- ро-4-рксо-1,8-нафтиридин-З-карбокси- лата (1,79 г), цис-3-ацетиламиноме- тил-4-хлорпирролидина (920 мг), три- этиламина (530 мг) и ацетонитрила (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1ч.
Реакционную смесь обрабатывают по примеру 16 с образованием этил-7- -(цис-3-ацетиламинометил-4-хлор-1- -пирролидинил)-1-циклопропил-6-фтор- -1,4-дигидро- 4-оксо-1,8-нафтиридин- -3-карбоксилата (1,41 г), т.пл.213- 214 С.
Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлор- гидрата 7-(цис-3-аминометил-4 -хлор- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, Т.ПЛ.243- 248 С (разложение) .
Пример 23. Хлоргидрат 7-(цис- 25 -З-аминометил-4-хлор-1-пирролидинил)- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-ОКСО-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты.
Смесь этил-7-метилсульфонилокси- -1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро- -4-оксо -1,8-нафтиридин-З-карбоксилата (1,48 г), цис-З-ацетиламинометил-4- -хлорпирролидина (920 мг), триэтил- амина (530 мг) и тетрагидрофурана (40 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 16 с образованием 7-(цис-3-ацетиламиноме- тил-4-хлор-1-пирролидинил)-1-цикло- пропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8- -нафтиридин-3-карбоксилата (1,48 г), т.пл. 213-214 С.
Сложный эфир подвергают гидролизу по примеру 3.2 с образованием хлор- гидрата 7-(цис-3-аминометил-4-хлор- -1-пирролидинил)-1-циклопропил-6- фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, т.пл,243- 248°С (разложение).
Исследование острой токсичности.
Раствор, содержащий каждое из соединений: 1 - цис. НС1, 1 - транс. НС1; 2 - ЦИС.НС1 -и 4 - транс. НС1, вводят в различных концентрациях через рот самцам мышей (ddl) при до40
зе, равной 0,1 мл на 10 г веса тела. Число мертвых мышей подсчитывают через 7 дней, значение средней летательной дозы (, мг/кг) высчиты
1314
вают в соответствии с методом Бехрен са-Карбера. Результаты приведены в табл.3.
Из результатов, приведенных в табл.3, видно, что соединения общей формулы I по изобретению обладают низкой токсичностью при введении через рот.
Исследование.бактерицидной активности .
Бактерицидная активность in vitro показана в табл.1. Числа в табл.1 показывают минимальные ингибирующие концентрации (МИК), мкг/мл, вычисленные для свободного основания.Минимальная ингибирующая концентрация определяется двухскладчатым методом разведения в агар с использованием агара Мюллера-Хинтона. Одну петлю ночной культуры испытываемых организмов в бульоне Мюллера-Хинтона иноку- лируют на 10-миллилитровые агаровые соли, содержащие лекарства в чашках Петри.Бактериальные инокуляты содер- жат приблизительно 10 колониеобразу ющих единиц. Бактериальный рост наблдают по истечении 20-часового культивирования при 37°С. МИК определяют в качестве самой нижней концентрации лекарства, которая предотвращает видимый бактериальный рост.
Эффективность in vivo против об- ПЦ1Х инфекций в мышах показана в табл.2.
Каждое соединение растворяют в деионизированной воде. Каждый из расворов вводят внутривенно (iv) зараженным каждым из испытываемых мироорганизмов в условиях, показанных
ниже, и средняя эффективная доза () вычисляется путем пробит-ана лиза. Числа в табл.2 показывают величину ED50 ) мг/кг, вычисленную для свободного основания.
у Экспериментальные условия.
Мыши: самцы (ddl-S), весящие около 20 г. . Инфекция.
Staphylococcus aureus 50774. Внутривенная инфекция 5х 10 клеток на мышь, суспендированная в «физиологическом растворе.
Streptococcus pyogenes А-65.. Внут- рибрюшная инфекция ЗхЮ клеток на
МЬШ1Ь|
суспендированная в бульоне.
вливаемом в сердцевину мозга.
5
14
Введение испытуемого соединения: дважды, немедленно и по истечении 6 ч после заражения.
Наблюдение проводили и течение 14 дней в случае Staphylococcus aure- us-50774, в течение 7 дней - в случае Streptococcus pyogenes А65.
Формула изобретения
1. Способ получения производных 1,8-нафтиридина общей формулы 1
О
V
соон
25
20 K-TilH-CRf
где X - атом фтора или хлора;
R - атом водорода, метил или
этнл,
или их кислотно-аддитивных солей,о т- личающийся тем, что, соединение общей формулы II
О
COOY
где Z - атом галогена, арилсульфо- нил, низший алкилсульфонил, низший алкоксил, низший ал- килтио, низший алкилсульфи- нил, арилсульфонилокси, или низшую алкилсульфонилок- сигруппу; У - атом водорода или низший
алкил,
подвергают взаимодействию с производным пирролидина общей формулы III
VN
LJiH
-CHV
/
где R, атом водорода или защитная группа, выбранная из ацила, алкоксикарбонила или три- тила.
15145601
ХиК - имеют указанные значения, с образованием соединения общей формулы
COOY
В
хт -N-CHo
/
IR;
где R,R,,X и Y имеют указанные значения,
которые затем подвергают кислотному или щелочному гидролизу при условии, что R , и Y не являются атомами водорода одновременно, с последующим вы- |делением целевого продукта в виде кислотно-аддитивной соли.
2. Способ получения производных 1,8-нафтиридина общей формулы I
COOY 25
R--NR-CH2
516
где X - атом фтора или хлора
R - атом водорода, метил или
этил,
или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы IV
10
COOY
{-сн
/
где R - атом водорода или защитная группа,выбранная из ацила, алкоксикарбонила или трити- ла; У - атом водорода или низший
алкил
RиX - имеют указанные значения и при условии что R ( и У не являются атомами водорода одновременно, подвергают кислотному или щелочному гидролизу с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или в виде кислотно-адцит1 вной соли.
Изобретение относится к гетеро- ; циклическим соединениям, в частности к способу получения производных 1,8-нафтиридина формулы I соон X к-тш-сн где X - F, С1; R - Н, метил или этил, или их кислотно-адцитивн ых солей. проявляющих антибактериальную активность. Цель - выявление новых более активных соединений. Получение целевого соединения ведут а) из соответствующего производного 1,8-нафтиридина, где в положении Z находится представляющий собой атом галогена, арилсульфонил, низший алкилсульфонил, низший алкоксил, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, арилсульфонилок- си, или низшую алкилсульфонилокси- группу, а Н в карбоксильной группе может быть замещен низшим алкилом и соответствующего производного пирроли- дина, где Н в аминогруппе может быть замещен защитной группой, выбранной из ацила, алкоксикарбонила или три- тила, а X и R - указаны вьшге. Полученное соединение подвергают кислотному или щелочному гидролизу при условии, что по крайней мере один из атомов Н указанных СООН- и Ш-групп является замещенным. Целевой продукт выделяют в виде основания или в виде кислотно-аддитивной соли, б) из соединения формулы I, где Н аминогруппы и СООН-группы могут быть замещены как указано вьш1е и при условии, что по крайней мере один из атомов Н указанных СООН- и Ш-группы замещен одной из перечисленных групп путем его кислотного или щелочного гидролиза с последующим выделением целевого продукта в виде основания или в виде кислотно-аддитивной соли. 3 табл. § СУ) 4 СП О) СП см
Таблица 1 Бактерицидная активность in vitro, мкг/мл
S.aureus Smith S.aureus 50774
0,025 0,025 0,025 0,025
0,025 0,025 0,0125 0,0125 0,0125 0,025
E.coli P-5101 E.coli P-51208 E.coli P-51209
0,0125 0,0063 0,78 0,78 0,78 0,78
0,025 0,025 0,025 0,025
0,1 0,05 0,2 0,025
0,0125 0,0125 0,39 0,05 0,0125 0,0125 0,1 0,025 0,025 0,05 0,39 0,05
0,0125 0,78 0,78
0,39 0,025 6,25 3,13 12,5 3,13
Соединение А: гидрохлорид 7-(3-аминометил-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор- -1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, свободная форма которого раскрыта в примере 1 выложенного описания к Европатенту 0106489, опублик. 1984.
р СООН
HCl-T HgCHg
CgHs
Соединение В: гидрохлорид 7-(3-аминометил-1-пирролидинил)-1-циклопро- пил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, свободная форма которого раскрыта в примере 55 выложенного описания к Евро- патенту № 0153163, опублик. 1985.
| СООН
. Wii
N
L
Таблица 2 Эффективность in vivo против общих инфекций в мышах
1456015 20
Т а и ц а 3
I Средняя летальная доза,мг/кг
2000
2000
2000 2000
