Способ получения производных 1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты или их солей Советский патент 1983 года по МПК C07D487/02 

Изобретение относится к получению HOBbix производных нафтиридинового ряда, которые могут найти применение в медицине.

В литературе описано получен1 е аминов реакцией алкилирования Л,

Цель изобретения - разработка, на основе известного метода, способа получения новых соединений,обладаюищх ценными фармаколргическиг/ш свойстваМИ. : , ,.„ . .

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты общей формулы

О

где R - водород, метил, этил или

пропил, соединение общей формулы

. , -о;.

I

... . -. гЩ :

где Y - галоген, низшая алкокси-,, апкилтиогруппа, гшкилсуль финил, алкилсульфонил, алкилсульфонйлркси- или арилсульфонилоксигруппа; - R;, - водсз1род или низший алкил, подвергают взаимодействию с 3-аминопирролидином общей формулы

-R L/H

где R

им1гет указанные значения;

R2 ;- водород ИЛИ:защитная группа для аминогруппы, и целевой продукт выделяют или, когда R - низший алкил и/или. R,2 защитная группа для аминогруппы, обрабатывают кислотой или основанием и/или подвергают восстановительиому расщеплению.

Полученные соединения могут быть переведены в соли действием кислот или оснований. В качестве кислот можно использовать различные неорганические и органические кислоты, в частности приемлемыми кислотами являются соляная, уксусная, молочная, янтарная, лактобионовая кислоты и метансульфокислота, В качестве оснований можно использовать любые неорганические и органические- основания которые способны образовывать соли с карбоксильными группами, например гидраты окислов, в частности гидраты окисей натрия или калия, а также

карбонаты металлов, в частности карбонаты натрия и калия.

Предпочтительными солями предлагаемых соединений являются гидрохлориды и Метансульфонаты.

5 в зависимости от условий проведения процесса нафтиридиновые соединения могут образовываться в форме гидратов.

Примерами защитных групп R2, ко0 торые могут быть удалены обработкой кислотс1ми или основаниями, являются ацильные группы, в частности формил, ацетил, трифторазетил, бензиЛоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил,

5 д-метоксибензилоксикарбониЛ, винилоксикарбонил, этоксикарбонил и /J 4(п-толуолсульфонил )-этоксикарбонил, НИЗШИЕ триалкилсилиловые группы, в частности триметилсилил и трет.бутил0 диметилсилил, галоидэтоксикарбонильные группы, в частности/i , |и,;5-трихлорэтоксикарбонил и р, -иодоэтоксикарбонил, о-нитрофенилсульфенил, трчтил, тетрагидропиранил и дефенил5 фосфинил.

Примерами защитных групп Rj/ которые могут быть легко удгшены восстановительным расщеплением, являются арилсульфонильные группы, в част,. ности п -толуолсульфонил, метильные

0 группы, замещенные фенильной или бензилоксигруппой, в частности бензил, тритил и ббнзилоксиметил, арилметилкарбонильные группы, в частности бёнзилоксикарбонил или п-метоксибен зилоксикарбонил.

Обработку кислотой или основанием проводят в присутствии или отсутствии во;:(ы, что зависит от -типа защитрой группы для амина. Так, например,

0 эту об15а6отку обычно проводят в присутствии воды, .когда Rj ацильная группа,, в частности формил, ацетил, трифторацетил, бёнзилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, п-метокси5 бёнзилоксикарбонил, винилоксикарбонил или этоксикарбонил.; низшая триалкилсилильная группа, в частности триметилсилил или трет.бутилдиметилсилил, тритил, тетрагидропира0 НИЛ..

В качестве растворителя обычно используют воду, но в зависимости от свойств образовавшегося соединения можно также использовать такие

5 растворители, как этанол, диоксан, этиленгликоль - диметиловый эфир, бензол или уксусную кислоту совместно с водой. Обычно температура реакции составляет приблизительно O-ISO C,

0 предпочтительно примерно 30-100 с.

В том случае, -когда R2-/5-(1-тoдyoлcyльфoнил)-этoкcикapбoнил или 0-нитрофенилсульфенил, /,/},р-трихлорзтоксикарбонил, /5 -иодозтоксикарбо5 НИЛ или дифенилфосфинил, обработку

кислотой или основанием обычно проводят в отсутствии воды. Эту реакцию можно, например, проводить введением соединения, у которого (п тoлyoлcyльфoнил)-этoкcикapбoнил, в контакт с алкоксидом щелочного металла, в частности с метоксидом натрия или этоксидом натрия, в спирте, в частности в метаноле или этаноле, при 0-80°С. В том случае, когда R2 о-нитрофенилсульфенил, эту обработку проводят путем введения укаэанно1 го соединения в контакт с ледяной ;уксусной кислотой при . В том же случае, когда R2 Р./Ь/Р-трихлорэтоксикарбонил или /i-иодэтоксикарбонил, реакцию также проводят путем обработки указанного соединения цинковой пылью в уксусной кислоте или метаноле при 0-80°С. В том случае, когда R - низший алкил, во время обработки кислотой или основанием также можно провести конверсию радикала R в водородный атом путем добавления в реакционную систему воды и ее выдержки при- температуре приблизительно 30-100°С.

Восстановительное отщепление проводят следующим образом, хотя условия реакции в различных случаях различны и зависят от типа защитной группы Rj. Так, например, когда R метильная группа, замещенная фенилом или бензилоксигруппой (например, бензил, тритил или бензилоксиметил): или арилметоксикарбонильная группа, в частности бензилоксикарбонил или П-метоксибензилоксикарбонил, восстановительную реакцию проводят обработкой такого соединения потоком водорода в среде инертного растворителя в. присутствии катализатора, в частности платины, палладия, никеля Ренея или т.п.

Процесс каталитического гидрогенолиза проводят при комнатной температуре, однако его можно проводить при повышенной температуре, достигающей 60°С. Подходящими растворителями для этой реакции являются эти-ленгликоль, диоксан, диметипформамид этанол и уксусная кислота. .

Предлагаемые соединения обладают исключительно сильным антибактерит . альным действием и низкой токсичностью. Таким образом, эти соединения могут быть использованы в качестве медикаментов для лечения или предотвращения бактериальных инфекций .теплокровных, включая людей.

Ежедневную дозу соединения или его соли по изобретению при введении в организм человека следует регулировать в зависимости от возраста, веса тела и состояния конкретного пациента, который должен подвергнуться лечению, пути введения в организм, частоты введения и т.п.Обычно она составляет 1,6-120 мг/кг веса тела в день, предпочтительно 385 мг/кг веса тела в день, для взрослых и детей (наиболее часто ежедневная дозировка для взрослых 0,1-7 г, предпочтительно 0,2-5 г).

Соединения могут быть использованы в качестве медикаментов, например, в форме фармацевтических препаратов, содержащих эти соединения в смеси с органическими или неорганическими фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими добавками, пригодными для перорального или локального употребления.

Фармацевтически приемлемз ми добавками являются вещества, которые не вступают в реакцию с предлагаемыми соединениями, например вода, желатина, лактоза, крахмал, -целлюлоза (предпочтительно микрокристси1лическая целлюлоза), карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, сорбит, стеарат магния, тальк, растительные масла, бензиловый спирт, камеди, пропиленгликоли, метилпарааминобензойная кислота и другие известные добавки для медикаментов. Фармацевтические препараты могут быть приго-товлены- а форме порошка, гранул, таблеток, мазей, суппозиторий, кремов, капсул и т.п. Они могут быть стерилизованы и/или содержать вспомогательные вещества, . в частности консерванты, стабилизирующие или смачивающие агенты. Более того, такие препараты могут включать в себя другие терапевтически ценные вещества в зависимости от целей применения медикамента.

Фармацевтические препараты, например таблетки и капсулы, могут содержать приблизительно 50-700 мг, обычно 100-500 мг предлагаемого соединения на каждую таблетку или капсулу. Эти количества не являются обязательными, их можно изменять в зависимости от того, необходимо ли вводить требуемое количество сразу или в виде отдельных порций.

Пример 1. Смесь, содержащую 2,7 г 7-хлор-1-этил-6-фтор-1,4-дигидpo-4-OKCo-l,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, 1,01 г триэтиламина, 2,56 г 3-этиламинопирролидина и 100 мл ацетонитрила, подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 2 ч. Далее эту смесь концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток смешивают с водой, нейтрализуют уксусной кислотой и охлаждаю. Остаток собирают , промывают последовательно водой и этанолом и высушивают с получением 3,2 г 7-(З-ацетиламино-1-пирролидинил)-1-зтил-6-фтор-1,4-дигидро-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 283-284°С (после предварительной перекристгшлизации из смеси димет илформамида с этанолом). а) Смесь 1,81 г 7-(3-ацетиламино-1-ПИррСШИДИНИЛ)-1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-ЛИ1:идро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты в 20 мл 20%-ной соляной кислоты подвергают кипячению с обратным холодильником при перемешивании в течение 3ч. Эту смесь концентрируют выпариванием досуха при пониженном давлении, а затем к остатку добавляют этанол. После охлаждения этой смеси образовавшийся твер дый материал собирают и перекристаллиэуют из смеси этанола с водой, в результате чего получают 1,64 г 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтири дин-3-карбоновой кислоты в форме ее гидрохлорида (соединение I) с т.пл. 285 290°С (с разложением). в) Раствор 0,88 г 7-(3-ацетилами но-1-пиррилидинил)-1-этил-б-фтор-1,4-дигиДро-4-оксо-1,8-нафтирид ин-3-карбоновой кислоты в 15 мл 10%-но го раствора гидрата окиси натрия под вергают кипячению с обратным холодильником йри перемешивании в течение 5 ч. Далее раствор нейтрализуют добавлением в него 20%-ной соляной кислоты, в результате чего получаю,т осадок, который собирают, промывают последовательно водой и этанолом, растворяют в 10%-ной уксусной кислоте и добавлением 10%-ной аммиачной воды доводят величину рН до 7,6-8,0. В результате получают 0,70 г 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор -1,7-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 259262°С (с разложением). II р им е р 2. Вместо 3-ацетиламинопирролидина в данном случае проводят реакцию 3-бензилоксикарбониламинопирролидина с 7-хлор-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафти ридин-З-карбоновой кислотой аналогич но примеру 1, в результате чего полу чают 7-(З-бензилоксикарбониламино-1-пирролидинйл)-1-эт.ш1-6-фтор-1,5-дигидро-4-OKCo-l, 8-нафтиридин-3-} арбоновую кислоту, котсэрую используют при осуществлении следующей стадии. а) Раствор О,908 г полученного та ким образом соединения в 10 мл 10%ного раствора гидрата окиси натрия выдерживают при 70-80°С в течение 1,5 ч с перемешиванием. Затем реакционную смесь нейтрализуют добавлением в нее 10%-ной соляной кислоты и выпавший осадок собирают, промывают последовательно водой и этанолом,пос ле чего высушивают. В результате получают 0,60 г 7-СЗ-амино-1-пирролиди ,нил)-1-этил-6.-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКсо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты с т.пл. 259-262°С (с разложением) .. б) Суспензию 1,36.г 7-(3-бензилоксикар(5онил-амино-1-гпирролидинил) -1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты в 50 мл уксусной кислоты подвергают энергичному встряхиванию совместно со 136 мг палладия на древесном угле в атмосфере водорода. После пре кращения абсорбции водорода смесь фильтруют с удалением палладия на древесном угле и фильтрат концентрируют выпариванием досуха при пониженном давлении. разбавляют водой и рН раствора доводят до 8 добавлением 10%-ного раствора аммиака, в результате чего получают оссщок, который собирают и высушивают с получением 0,79.7 г 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты с т.пл. 259-262с (с разложением). .Пример 3. Смесь, содержащую 2,7 г 7-хлор-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, 1,01 г триэтиламина, 1,72 г 3-аминопирролидина и 100 мл ацетонитрила, подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения смеси, выпавший осадок собирают и суспендируют в 20 мл воды. Величину рН этой суспензии доводят до 7,5-8,0 добавлением в нее уксусной кислоты. Осадок собирают, промывают водой и высушивают с получением 2,85 г 7-(3-амино-1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. которой 259-262°С (с разложением). П р и м е р 4. Смесь, содержащую 5,41 г 7-хлор-1-этил-6-фтор-1.,4-дигидро-4-oKco-l,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты, 4/26 г 3-(Ы-ацетилметиламино)-пирролидина, 6,06 г триэтиламина и 100 мл этанола, подвергают кипячению с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Эту реакционную смесь концентрируют выпариванием досуха при пониженном давлении, К осадку приливают 70 мл ВОД1Л и 15 мл уксусной кислоты. После охлаждения смеси остаток собирают, промывают водой и перекристаллизуют из диметилформамида. В результате получают 7,4 г 7-t.З-(N-aцeтилмeтилaминo)-l-пиppoлидинил -l-этил-6-фтop-l,4-дицидpo-4-oкco-i,8-нaфтиридин-3-карбоновой кислоты с.т.пл. 287-289°С.. 3,0 г N-ацетйлметиламинового соединения, полученного таким образом, растворяют в 30 мл 10%-ного раствора гидрата окиси натрия. Этот раствор подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем рИ доводят до 7-8 добавлением в раствор уксусной кислоты. Осадок собирают, промывают водой и растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси натрия. Затем величину раствора вновь доводят до 7-8 добавлением в. него уксусной кислоты с получением осадка, который собирают, промывают водой и высушивают. Таким образом, получают 1,92 г 1-ЭТИЛ-6-ФТОР-1,4-дигидро-7-(3-метил .амино-1-пирролидинил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоаовой кислоты с т.пл. 242-242,5°С. 1,0 г метиламино.вого соединения, полученного таким образом, растворяют в 5 мл 1н.раствора соляной кислоты. К этому горячему раствору добавляют 45 мл этанола и смесь охлаждают. Выпавший осадок собирают и высушивают, в результате чего получают 0,97 г 1-этил-6-фтор-1,4-дигидpo-7-(3-мeтилaминo-l-пиppoлидинил)-4-oкco-l ,8-нафтиридин-З-карбоновой кислотиа в форме ее гидрохлорида (соединение 2) с т.пл. примерно 270 С (с разложением). I В данном случае проводят реакцию 3-(N-ацетил-н-пропиламино)-пйрролидина с 7-хлор-1-этил-б-фтор-1,4-дигидро-4-OKCo-l,8-нафтиридин-З-карбоновой кислотой аналогично тому,как это изложено выше, в результате .чего получают 7- З-(N-ацетил-н-пропиламино)-1-пирра;гадинил -1-этил-б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,Р нафтиридин-3-карбоновую кислоту. Последний гидролиз этого соединения соляной кислотой дает 1 эгш1-6-фтор-1,4-дигидро-4-рксо-7- 3-(М-пропиламино-1)-пирролидинил -,8-нафтиридин-З-кар.боковую кислсЛу в форме ее гидрохлорида с т.пл. приблизительно 270°С (с разложением). Пример 5. Смесь, содержаидую 2,99 г этил-7-хлор-1-этил-6-фтор-1f4 -дигидро-4-OKCo-l,8-нафтиридин-З-кар боксилата, 2,13 г 3-(N-ацетилметиламино)-пирролидина, 1/52 г триэтиламина и 30 мл хлороформа, подвергают кипячению с обратным холодильником при перемешивании в течение 4 ч. Пос ле охлаждения в нее добавляют 20 мл 5%-ной соляной кислоты. Хлороформовы слой отделяют, выпаривают растворитель. В остаток добавляют 20 мл ацетонитрида и смесь охлаждают. Образовавшийся осадок собирают и перекристаллизуют из ацетонитрила, в результате чего получают 3,51 г этил-7- З- (М-ацетилметилс1Мино)-1-пирролидинил -1-ЭТШ1-6-ФТОР-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,Э-нафтиридин-3-карбоксилата с т.пл. 212-213°С. Раствор 2,02 г полученного таким образом соединения в 20 мл 10%-ного раствора гидрата окиси натрия подвер гают кипячению с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч. Дсшее смесь подвергают обработке аналогично изложенному в примере 4,в результате чего получают 1,22 г 1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-метиламино-1-пирралидинил)-4-оксо-1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты с т.пл. 242-242,. Примере. Смесь, содержащую г этил-1-зтил-7-этил-су льфонил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоксилата, 2,13 г 3(N-ацетилметиламино)-пирролидина и 70 мл ацетоиитрила, подвергают кипячению с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения смеси образовавшийся осадок собирают и.пеpeкpиcтaJlJiизyют из ацетонитрила, в результате чего получают 1,58 ,г этил-7- з-(Ы-ацетилметилёи ино)-1-пирролидинил -1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-OKco-l,8-нафтиридин-З-карбоксилата с т.пл. 212-213°С. Полученное таким образом соединение гидролизуют путем его обработки соляной кислотой аналогично изложенному в примере 1а. В результате получают гидрохлорид 1-этил-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-7-(3-метиламино-1-пирролидинил)-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоновои кислоты (соединение 2) с т.пл. приблизительно 270°С (с разложением) , Пример 7. Смесь, содержащую этиловый эфир 1-ЭТИЛ-7-ЭТИЛТИО-6-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (3,24 г), 3-этоксикарбониламинопирролидин (4,74 г) и ацетонитрил (100 мл), при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют до сухого остатка при пониженном давлении. К остатку прибавляют этанол (30 мл) и смесь охлаждают. Осадок собирают. Суспензию полученного таким образом соединения в 10%-ной гидроокиси натрия (40 мл) при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 5ч. Раствор охлаждают и рН доводят до 7-8 с помощью 10%-ной уксусной кислоты. Осадок собирают, промывают водой и сушат. Получают 1,86 г 7-(3-амино -1-пирролидинил)-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, т.пл. 259-262°С (с разложением). Пример 8. Смесь, содержащую этиловый эфир 7-этиЛсульфонил-1-этил-б-фтор-1,4-ДИГИДРО-4-ОКСО-1,8-нафтиридин-3-карбоновои кислоты (3,40 г), 3-трифторацетиламинопирролидйн (5,46 г) и ацетонитрил (150 мл, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь

Способ получения производных 1,8-нафтиридин-З-карбоновой кислоты общей ССОД EWH Т аН. где R-водород , метил, этил или про. пил, или их солей. отличающийся тем, что соединение общей О COOBi -ХО с, л где Y галоген,низшая алкокси-, алкилтиогруппа,алкилсульфииил, анкилсульфонил, алкилсульфонилокси- или арилсульфонилоксигруппа, R. водород или низший ШКИЛ, подвергают взаимодействию с 3-аминопирралидином общей формулы R ,)тл «2 /Н где R имеет указанные значенйГй; водород или защитная группа для аминогруппы, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или, когда низший ал кил и/или Rj защита ная группа для с1миногруппы, обрабатывают кислотой или основанием и/или подвергают восстановительному расщеплению.