Способ получения производных изоиндолинона или их солей Советский патент 1992 года по МПК C07D209/46 

CH CH-CH-CH CH-C C-C(Q)-N(CH2) ,

Изобретение касается произволных изоиндолинона, в частности получения соединений общей ф-лы

где R - +-фенил-1 ,2,3,6-тетрагидро-1- пиридил, 4-(4-фторфенил)-1,2,3,6- тетрагидро-1-пиридил или -фенил-1- пиперазинил, в котором фенил замещен в положении Ц галогеном или ОН-груп- пой; RЈ - С|-С -алкокси, алкилкар- бонилокси, фенилалкилкарбонилокси, в которых алкилы . (нормальные или разветвленные), или их солей, обладающих антагонистическими свойствами серотонина (рецепторы S-HT), что

Изобретение относится к области получения новых производных изоиндолинона общей формулы

О

может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего З-окси-1-изоиндолинона с соединением ф-лы Hal-R2 где Hal - галоген. Новые вещества малотоксичны (ЛД 5Q выше 100 мг/кг) и имеют в 3 30 раз большее сродство к рецептор- ным участкам серотонина, чем известный 2-{з- -С -хлорфенил)-1-пипера- зинил -пропилj-фталимид. 1 табл.

с SS

W

со со

00 Јь СЛ

где R - А-фенил-1,2,3,6-тетрагидро- 1-пиридил или 4-(-фторфе- нил)-1,2,3,6-тетрагидро-1- пиридил, или Ц-фенил-1-пи- перазинил, в котором фениль- ное кольцо замещено в положении 4 атомом галогена или оксирадикалом; R - C,f -С -алкоксирадикал, ал

см

3,17398 5

килкарйонилокси, фенилалкил- 3,Ь-тетрагидро-1-пиридил)пропил -3карбонилокси, причем алкиль- ные части содержат 1-А°С в прямой или разветвленной цепи, или их солей, обладающие антагонистическими свойствами серотонина (рецепторы 5-НТл).

Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при слабой токсичности.

Пример 1. К суспензии 0,8 г гидрида натрия (50%-ная суспензия в масле) в 10 см3 безводного диметил- формамида добавляют при температуре около 20°С и в течение 15 мин раствор 5,2 г (-фенил-1,2,3,6-тетра- гидро 1-пиридил)|-пропил1-3-окси-1- изоиндолинона в 50 см3 безводного ди- метилформамида и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Затем в течение 5 мин добавляют 1 см3 метилиодида и продолжают перемешивание еще в течение 20 ч. Полученную суспензию вливают в 1000 см3 дистиллированной воды и экстрагируют 3 раза 1000 см3 метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и при 0°Сс Полученный остаток растворяют в 20 см3 метиленхлорида и раствор выливают на 300 г диоксида кремния, содержащегося в колонне диаметром 7 см. Элюируют 1 л смеси метиленхлорида с метанолом (98-2 по объему) и соответствующий элюат выпаривают досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,2,7 кПа) при 50°С , Полученный остаток растворяют в 30 см3 метилэтилкетона. Добавляют раствор 0,7 г щавелевой кислоты в 10 см3 метилэтилкетона и продолжают перемешивание в течение 1 ч при температуре около. 20°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают. Таким образом, получают 2,6 г оксалата З-метокси-2- Јз-( -фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1-пи- ридил)-пропил -1-изоиндолинона, плавящегося при 160°С.

Пример2. К суспензии 1,2 г гидрида натрия (50%-ного в виде суспензии в масле) в 15 см3 безводного димет лформамида добавляют при температуре около 20°С и в течение 15 мин раствор 8 г 2-Јз-й фенил-1,2,

окси-1-изоиндолинона в 75 см3 безвод ного диметилформамида и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем в течение 10 мин, добавляют 2,6 г бутирилхлорида и продолжают перемешивание в течение еще 20 ч. Полученную суспензию выливают в 00 см3 Ю дистиллированной воды и экстрагируют А раза 200 см3 метиленхлорида. Орга нические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досу 15 ха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40°С. Полученный остаток растворяют в 120с ацетонитрила. Добавляют раствор 2,3 г щавелевой кислоты в 60 см3 ац тонитрила и продолжают перемешивани

20

в течение 1 ч при температуре около

лО,

20 С. Образовавшийся осадок отделяю путем отфильтровывания. Таким образ получают 8,1 г оксадата 3 бутирилок 25 си-2- 3-(1 -фенил-1,2,3,6-тетрагид- ро-1-пиридил)-пропил -1-изоиндолино на, плавящегося при 160 С.

ПримерЗ. К суспензии 0,8 г

30 гидрида натрия (50%-ного в виде сус пензии в масле) в 20 см3 безводного диметилформамида добавляют при тем пературе около 20°С и в течение 10 мин раствор 6 г 2-Јз-(-фенил-1,

« 3,6 тетрагидро-1-пиридил)-пропил -3 окси-1-изоиндолинона в 70 см3 безво ного диметилформамида и продолжают перемешивание в течение 1,5 ч. Зате в течение 10 мин добавляют 1, г

40 ацетилхлорида и продолжают перемеши вание еще в течение 20 ч. Полученну суспензию вливают в 70 см3 дистилли рованной воды и экстрагируют А раза 50 см3 метиленхлорида. Органические

45 экстракты объединяют, сушат над без водным сульфатом магния, отфильтров вают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт«ст., 2,7 кПа) при 0 С. Полученный оста50 ток растворяют в 55 см3 метилэтилке тонэ. Добавляют раствор 1,3 г щавел вой кислоты в 20 см3 метилэтилкетон и продолжают перемешивание в течени 1 ч при температуре около 20°С. 06,, разевавшийся осадок отфильтровывают Таким образом, получают 1,8 г оксал та 3-ацетокси-2- 3-(-фенил-1,2,3,6 тетрагидро-1-пиридил)-пропил -1-изо индолинона, плавящегося при 1б6вС.

3,Ь-тетрагидро-1-пиридил)пропил -3окси-1-изоиндолинона в 75 см3 безводного диметилформамида и продолжают перемешивание в течение 3 ч. Затем в течение 10 мин, добавляют 2,6 г бутирилхлорида и продолжают перемешивание в течение еще 20 ч. Полученную суспензию выливают в 00 см3 дистиллированной воды и экстрагируют А раза 200 см3 метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досу- 5 ха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40°С. Полученный остаток растворяют в 120см3 ацетонитрила. Добавляют раствор 2,3 г щавелевой кислоты в 60 см3 ацетонитрила и продолжают перемешивание

0

в течение 1 ч при температуре около

лО,

20 С. Образовавшийся осадок отделяют путем отфильтровывания. Таким образом получают 8,1 г оксадата 3 бутирилок- 5 си-2- 3-(1 -фенил-1,2,3,6-тетрагид- ро-1-пиридил)-пропил -1-изоиндолинона, плавящегося при 160 С.

ПримерЗ. К суспензии 0,8 г

0 гидрида натрия (50%-ного в виде суспензии в масле) в 20 см3 безводного диметилформамида добавляют при температуре около 20°С и в течение 10 мин раствор 6 г 2-Јз-(-фенил-1,2,

3,6 тетрагидро-1-пиридил)-пропил -3- окси-1-изоиндолинона в 70 см3 безводного диметилформамида и продолжают перемешивание в течение 1,5 ч. Затем в течение 10 мин добавляют 1, г

0 ацетилхлорида и продолжают перемешивание еще в течение 20 ч. Полученную суспензию вливают в 70 см3 дистиллированной воды и экстрагируют А раза 50 см3 метиленхлорида. Органические

5 экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт«ст., 2,7 кПа) при 0 С. Полученный оста0 ток растворяют в 55 см3 метилэтилке- тонэ. Добавляют раствор 1,3 г щавелевой кислоты в 20 см3 метилэтилкетона и продолжают перемешивание в течение 1 ч при температуре около 20°С. 06, разевавшийся осадок отфильтровывают. Таким образом, получают 1,8 г оксала та 3-ацетокси-2- 3-(-фенил-1,2,3,6- тетрагидро-1-пиридил)-пропил -1-изо- индолинона, плавящегося при 1б6вС.

Примерно К суспензии 1 г гидрида натрия (50%-ного в виде суспензии в масле) в 25 см3 безводного диметилформамида добавляют при температуре около 20°С и за 10 мин раствор 7 г 2-Јз-С -фенил-1,2,3,6-тет- рагидро-1-пиридил)-пропил -3-окси-1 - изоиндолинона в 75 см3 безводного диметилформамида и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Затем в течение 5 мин добавляют 2,3 г изобути- рйлхлорида и продолжают перемешивание в течение еще 20 ч. Полученную суспензию выливают в 100 см3 дистиллированной воды и экстрагируют k раза 50 см3 метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при 0°С. Полученный- остаток растворяют в 5 см3 метилэтилкетона. Добавляют раствор 1,5 г щавелевой кислоты в 35 см3 метилэтилкетона и перемешивание в течение 1 ч при температуре около 20 С. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизуют из 200 см3 кипящего метанола. Таким образом, получают 3 г оксалата 3-изобутирилокси-2-Јз- С -фенил-1 ,., 3,6-тетрагидро-1-пиридил)-пропил -1- изоиндолинона, плавящегося при 164°С.

(1 р и м е р 5. К суспензии 1 г . гидрида натрия (50%-ного в виде суспензии в масле) в 25 см3 безводного диметилформамида добавляют при тем- пературе около 20° С и за 10 мин раствор 7 г (фенил-1 ,2,3,6-тетра- гидро-1 -пиридил) пропил -3-окси-1 - изоиндолинона в 75 см3 безводного диметилформамида и продолжают перемешивание в течение 2 ч. Затем добавляют за 5 мин 3,5 г фенилацетилхлори- да и продолжают перемешивание в течение еще 20 ч„ Полученную суспензию вливают в 100 см3 дистиллированной воды и экстрагируют -4 раза 50 см3 метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст- 2,7 кПа) при 0°С. Полученный остаток растворяют в 30 см3 метилэтилкетона и продолжают перемешивание, в течение 1 ч при температуре около 20°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают. Таким об-, разом, получают k,2 г оксалата 317398 5

фенилацетилокси-2-Јз-(-фенил-1,2,3,6

тетрагидро-1-пиридил)-пропил П-1-изоиндолинона, плавящегося при .

Работают, как в примере 1, но ис- , ходят из соответствующих соединений I формулы (II) и получают следующие - продукты,,

П р и м е р 6. 3 Метокси-2-Јз-(- tO С -фторфенил)-1, 2,3,6-тетрагидро-1- пиридил)-пропил -1-изоиндолинон, т.пл. 139°С„

П р и м е р 7. Оксалат 3-метокси- 2-р5- (- С -фторфенил) -1 -пиперазинил) - 15 пропил -1-изоиндолинона, i.nn. 177 С. П р и м е р 8. Оксалат 3-метокси- 2-Јз (- Ct-хлорфенил) -1 -пиперазинил) - пропил -1-изоиндолинона, т.пл. 200°С.

ПримерЭ. Оксалат 3-этокси- 20 2-Јз-(-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1- пиридил)-пропил -1-изоиндолинона, т.пл. 150 С.

П р и м е р 10. Оксалат 3-метокси- 2- Гз (А-оксифенил)-1-пиперазинил)I Т .. rt

„.- -1-- j.

продолжают 25 riponnnj-l-изоиндолинона, т.пл. С.

30

35

Фармакологические испытания.

Тест ин витро на средство к рецеп- торным участкам, содержащим серото- нин (тип S-HT).

Опыт заключается в измерении средства исследуемого продукта к участкам связи тритийсодержащего кетансе- рина.

Эксперимент состоит в следующем: смешивают промытый гомогенат коры головного мозга самца крысы с конечной концентрацией 0,15 мг прот./мл в буфере Трис-НС1 50 мН ,6, исследуемый продукт с различными концентрациями и тритийсодержащий ке- тансерин (конечная концентрация u,k пМ). Неспецифическую фиксацию определяют в присутствии метисергида (конечная концентрация 1 ммоль).

После 15 мин инкубации при 37 С 5 каждый образец фильтруют на фильтре из стекловолокна и измеряют удержанную на фильтре радиоактивность с помощью жидкостной сцинцилляции.

Получают значение CISO, т.е. концентрацию исследуемого продукта, которая ингибирует 50% специфической фиксации лиганды.

Тест ин виво на антагонизм подергивания головы, наведенного меокалиHGM.

Используют мышей весом 20-2 г. Мыши получают введенную интрапе- ритональным путем дозу 50 мг/кг мес50

55

фенилацетилокси-2-Јз-(-фенил-1,2,3,6тетрагидро-1-пиридил)-пропил П-1-изоиндолинона, плавящегося при .

Работают, как в примере 1, но ис- , ходят из соответствующих соединений I формулы (II) и получают следующие - продукты,,

П р и м е р 6. 3 Метокси-2-Јз-(- tO С -фторфенил)-1, 2,3,6-тетрагидро-1- пиридил)-пропил -1-изоиндолинон, т.пл. 139°С„

П р и м е р 7. Оксалат 3-метокси- 2-р5- (- С -фторфенил) -1 -пиперазинил) - 15 пропил -1-изоиндолинона, i.nn. 177 С. П р и м е р 8. Оксалат 3-метокси- 2-Јз (- Ct-хлорфенил) -1 -пиперазинил) - пропил -1-изоиндолинона, т.пл. 200°С.

ПримерЭ. Оксалат 3-этокси- 20 2-Јз-(-фенил-1,2,3,6-тетрагидро-1- пиридил)-пропил -1-изоиндолинона, т.пл. 150 С.

П р и м е р 10. Оксалат 3-метокси- 2- Гз (А-оксифенил)-1-пиперазинил)I Т .. rt

„.- -1-- j.

25 riponnnj-l-изоиндолинона, т.пл. С.

riponnnj-l-изоиндолинона, т.пл. С.

Фармакологические испытания.

Тест ин витро на средство к рецеп- торным участкам, содержащим серото- нин (тип S-HT).

Опыт заключается в измерении средства исследуемого продукта к участкам связи тритийсодержащего кетансе- рина.

Эксперимент состоит в следующем: смешивают промытый гомогенат коры головного мозга самца крысы с конечной концентрацией 0,15 мг прот./мл в буфере Трис-НС1 50 мН ,6, исследуемый продукт с различными концентрациями и тритийсодержащий ке- тансерин (конечная концентрация u,k пМ). Неспецифическую фиксацию определяют в присутствии метисергида (конечная концентрация 1 ммоль).

После 15 мин инкубации при 37 С каждый образец фильтруют на фильтре из стекловолокна и измеряют удержанную на фильтре радиоактивность с помощью жидкостной сцинцилляции.

Получают значение CISO, т.е. концентрацию исследуемого продукта, которая ингибирует 50% специфической фиксации лиганды.

Тест ин виво на антагонизм подергивания головы, наведенного меокалиHGM.

Используют мышей весом 20-2 г. Мыши получают введенную интрапе- ритональным путем дозу 50 мг/кг мес

калина (единичная доза, содержащаяся в 50 мг раствора на 1 кг мышей).

Исследуемые продукты вводят оральным путем за 5 мин или за 1,5 ч до введения мескалина, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мл на . 1 кг мышей.

Используют 6 мышей на дозу.

После инъекции мескалина мышей помещают в камеру, разделенную на 12 ячеек, длина стороны 13 см для того, чтобы каждая мышь была изолирована на период эксперимента. Эти камеры закрывают прозрачной пластмассовой пластиной.

У всех контрольных мышей, обработанных мескалином в количестве 50 мг/кг, введенных антраперидональ- но, спустя 15 мин после введения наблюдаются резкие подергивания головой, которые длятся в течение 2 мин0

Считают, что мыши защищены от подергиваний головой, если в течение периода в 2 мин не наблюдается никакого дрожания головы.

Доза ДА 6Q- это доза, при которой 50% животных защищены (критерий защиты мыши состоит в отсутствии дрожания головы).

Результаты исследований приведены в таблице.

В качестве сравнения было использовано известное соединение 2-Јз-С - С -хлорфенил)-1-пиперазинил)-пропил фталимид.

Результаты, представленные в таблице, показывают, что соединения 1- 10 имеют сродство к рецепторным участкам серотонина, в 3-30 раз превышающее сродство известного соединения.

Соединения формулы (I) обладают слабой токсичностью. Их ЛД5ообычно выше 100 мг/кг перорально у мыши за счет разового введения.

Предлагаемый

12,80,3

26,22,5

36,01

Ь5,23,0

56,52,5

Формула изобретения Способ получения производных изо- индолинона общей формулы

О

5

0

5

где RJ - -фенил-1,2,3,6-тетрагидро- 1-пиридил или А С+-фторфе- нил)-1,2,3,6-тетрагидро- - пиридил, или «-фенил-1-пиперазинил, в котором фенильное кольцо замещено в положении атомом галогена или окси- радикалом;

R- - С -С -алкоксирадикал, алкил- карбонилокси, фенилалкилкар- бонилокси, причем алкильные части содержат 1-k С в прямой или разветвленной цепи,

или их солей, отличающийся

тем, что производное З-окси-1-изоиндолинона общей формулы

О

RI

,м-

где R| имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

35

где Hal - галоген;

RJ - алкил, алкилкарбонил или

фенилалкилкарбонил, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

ЛЧ I

Ј300 100/300 Нетокс. 100

100/300 Нетокс.