Способ получения N-сульфамил-3-(2-гуанидинотиазол-4-илметилтио)-пропионамидина Советский патент 1989 года по МПК C07D277/48 A61K31/426 A61P35/00 

сн

Изобретение относится к улучшенному способу получения N-сульфамил-З- -(2-гуанидинотиазол-4-Ш1метилтио)- -пропионамидина(фамотидина), обладающего свойством блокировать гистамин- Н -рецепторы и находящего применение в медицине в качестве препарата:, тормозящего развитие опухолей желудка и кишечника.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта и упрощение технологии процесса.

Цель достигается тем, что S-(2- -гуанидинотиазол-4-илметил)-изотио- карбамид-дигидрохлорид обрабатывают избытком щелочи в водно-спиртовой среде с использованием э алкано- ла в качестве спирта, образующийся (2-гуанидинотиазол-4-ил)-метилмеркаптан подвергают S-алкилированию гидрохлоридом N-сульфамил-З-хлорпро- пионамидина в качестве S-алкилирую- щего агента и процесс ввдут при молярном соотношении дигидрохлорида 8-(2-гуанидинотиазол-4-илметил)-изо- тиокарбамида, гидрохлорида N-сульфа- мил-3-хлорпропионамидина и щелочи 1:(1,0-1,1):(4,1±0,2) соответственно и при 25 - .

В качестве щёлочи обычно берут гидроокись натрия, которую вводят при температуре от комнатной до , или 40%-ный водный раствор гидроокиси натрия, который вводят при 20 - ,

Пример 1.К приготовленному раствору 3,04 г (0,01 моль) S-(2- гуанидинотиазол-4-илметил)-изотио- карбамид-дигидрохлорида и 2,22 г (0,01 моль) Ы-сульфамил-З-клорпро- пионамидин-гидрохлорида в 8 мл деио- низированной воды добавляют по каплям при 25-30°С смесь 40 мл 10 н.

10

ИК-спектр (KBr-Partille, Park Elmer 257), см- : , 3400 NH 3360, 3240, 1635, (конь 1590 широкая; SO 1288, 1Ш7.

Протонный ЯМР-спектр (ДМСО d,, Varian ЕМ 360): 2,6 мультиплет, Ar-CH -S 3,6 м.д., си лет, Аг-Н 6,5 М.Д., синглет, NH,N 3,5} 6,8} 7,4; 8,3м.д. широкая.

Пример- 2. К приготовленн в 100 мл неионизированной воды и 40 мл изопропанола раствору 32,1 (0,1 моль) 5-(2-гуанидинодинотиаз -4-ш1метил)-изотиокарбамид-дигидр хлорид-моногидрата и 24,4 г (011. моль) N-сульфамил-З-хлорпроп онамидин-гидрохлорида добавляют п перемешивании 43 мл 10 н, гидрохл рида натрия (0,43 моль), после че температуру реакционной смеси уст навливают до 50 °С, вьщерживают в течение 2 ч и посЛе этого охлаждаю до . Выпавший продукт отфильт вывают и промывают сначала, водой, затем изопропанолом. Получают 27, (82,5%) фамотидина. Т. пл. 160-16

15

20

25

30

35

40

Пример 3. В реакционном а парате с емкостью 1000 л отвешиваю 80,3 кг (250 моль) 5-(2-гуанидино- тиазол-4-илметил)-изотиомочевина- -дигидрохлорид-моногидрата, 55,5 (250 моль) N-сульфамил-З-хлорпропи намидин-гидрохлорида, 200 л неиони зированной воды и 150 л техническо этанола. После этого к реакционной смеси в течение 15-20 мин добавляю охлажденный раствор 40 кг (1000 мо твердой гидроокиси натрия и 100 л неионизированной воды, причем с сильным охлаждением внутреннюю тем пературу сохраняют 25 - 30 С. Посл добавки помешивают в течение полут

раствора (0,04 моль) гидроокиси нат- ра часов при 40 - 3°С. После охрия и 6,0 мл этанола. Образующуюся гомогенную реакционную смесь с рН 11 перемешивают в течение еще 1,5 ч и затем в течение часа охлаждают ее ледяной водой. Выпадающий в осадок, продукт отфильтровывают, дважды промывают деионизированной водой, дважды изопропанолом и высушивают до постоянного веса. В результате получают 2,40 г (71,2%) фамотидина. Т. пл. (159)-160-162°С, разложение при 165°С.

Спектроскопические характеристики продукта.

50

55

лаждения до 10 - 15 С полученную суспензию кристалликов центрифугир ют и продукт в центрифуге промываю водой и затем при пептизации изоп панолом. После сушки получают 69, (82%) фамотидина. Т. пл. 160-162 Разложение при 165-166 С.

Таким образом, предлагаемый сп соб позволяет в два раза повысить выход целевого продукта, упростить технологию его выделения и очистки так как целевой продукт вьщеляется виде кристаллов, что исключает ста очистки колоночной хроматографией

10

50743 . 2

ИК-спектр (KBr-Partille, Parkin- Elmer 257), см- : , 3400} NH 3360, 3240, 1635, (коньюг.), 1590 широкая; SO 1288, 1Ш7.

Протонный ЯМР-спектр (ДМСО d,, Varian ЕМ 360): 2,6 м.д. мультиплет, Ar-CH -S 3,6 м.д., синг- лет, Аг-Н 6,5 М.Д., синглет, NH,NH2 3,5} 6,8} 7,4; 8,3м.д. широкая.

Пример- 2. К приготовленному в 100 мл неионизированной воды и 40 мл изопропанола раствору 32,1 г (0,1 моль) 5-(2-гуанидинодинотиазол- -4-ш1метил)-изотиокарбамид-дигидрохлорид-моногидрата и 24,4 г (011. моль) N-сульфамил-З-хлорпропи- онамидин-гидрохлорида добавляют при перемешивании 43 мл 10 н, гидрохлорида натрия (0,43 моль), после чего температуру реакционной смеси устанавливают до 50 °С, вьщерживают в течение 2 ч и посЛе этого охлаждают до . Выпавший продукт отфильтровывают и промывают сначала, водой, а затем изопропанолом. Получают 27,8 г. (82,5%) фамотидина. Т. пл. 160-161 С.

15

20

25

Пример 3. В реакционном аппарате с емкостью 1000 л отвешивают . 80,3 кг (250 моль) 5-(2-гуанидино- тиазол-4-илметил)-изотиомочевина- -дигидрохлорид-моногидрата, 55,5 г (250 моль) N-сульфамил-З-хлорпропио- намидин-гидрохлорида, 200 л неионизированной воды и 150 л технического этанола. После этого к реакционной смеси в течение 15-20 мин добавляют охлажденный раствор 40 кг (1000 моль) твердой гидроокиси натрия и 100 л . неионизированной воды, причем с сильным охлаждением внутреннюю температуру сохраняют 25 - 30 С. После добавки помешивают в течение полутора часов при 40 - 3°С. После ох

лаждения до 10 - 15 С полученную суспензию кристалликов центрифугируют и продукт в центрифуге промывают водой и затем при пептизации изопропанолом. После сушки получают 69,2 г (82%) фамотидина. Т. пл. 160-162 0. Разложение при 165-166 С.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет в два раза повысить выход целевого продукта, упростить технологию его выделения и очистки, так как целевой продукт вьщеляется в виде кристаллов, что исключает стадию очистки колоночной хроматографией.

кроме того, он может быть использован для получения фамотидина в промышленных масштабах.

Формула изобретения

1. Способ получения N-cyльфaмшI- -3-(2-гуанидинотиазол-4-илметш1тио)- -пропионамидина формулы

NH,

H2N H,-N

X,

N-,

.кЛ/

S

обработкой дигидрохлорида 8-(2-гуанидинотиазол-4-илметил)-изотиокарба- мида формулы

NH ) I

.-J-S- NHtci®

н,к

избытком щелочи в водно-спиртовой среде и S-алкилированием непосредственно в реакционной среде образующегося (2-гуанидинотиазол-4-ил).-метил- меркаптана формулы

1450743

10

0

HnN.

-тГ

.л:г

SH

15

25

0

(гтличайщийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения технологии процесса, 3-алкш1ирование осуществляют гидрохлоридом Ы-сульфамил-З-хлор- пропионамидина формулы

Шг .

С Cl NS02MH2-HC1

f

при молярном соотношении соединения

формулы II, соединения формулы IV и щелочи 1:1,0-1,1:4,1+0,2 соответственно, в качестве спирта берут 0.3- -алканол и процесс.ведут при 25 - 50 С.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве щелочи берут гидроокись натрия и ее вводят с температурой от комнатной до 50°С.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что берут 40%-ный водный раствор гидроокиси натрия и, его вводят с температурой 20-40°С.

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения N-cyльфa шл-3-(2-гyaнидинoти- азол-4-илметилтио)-пропионамидина, применяемого в медицине как противоопухолевое средство. Цель - повьппе- ние выхода и упрощение процесса. Последний ведут обработкой дигидро- хлорида 5-(2-гуанидинотиазол-4-илме- тил)-изотиокарбамида (I) избытком щелочи (II) в водно-спиртовой среде. Затем проводят алкилирование с помощью N-сульфамил-З-хлорпропионами- дина (III) при молярном соотношении 1, II и III, равном 1:(4,1±0,2):(1- 1 , 1 ) . В качестве спирта используют С 1-3 -алканол и в качестве щелочи - NaOH, которую вводят с температурой от комнатной до 50 С, или 40%-ный водный раствор;NaOH, который вводят с температурой 20 - 40°С. Эти УСЛОВИЯ позволяют в два раза повысить выход целевого продукта и упростить процесс за счет того что целевой продукт вьщеляется в виде кристаллов, что исключает необходимость в колоночной хроматог зафйи. 2 з.п. ф-лы. СО с 1 ел о 4i СО