Способ получения 2-гуанидино-4-амидинотиометилтиазола Советский патент 1991 года по МПК C07D277/48 

Изобретение относится к способу получения 2-гуанидино-4-амидинотиометилти- азола, являющегося полупродуктом при получении 1 1-сульфамоил-3-(2-гуанидиноти- азол-4-илметилтио)пропионамидина - препарата для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки, известным как фамотидин,

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта, упрощение, интенсификация и повышение безопасности процесса.

Согласно предлагаемому способу получения 2-гуанидино-4-амидинотиоме- тилтиазола циклизацией амидинотиомо- чевины с 1,3-дигалоидацетоном в

органическом растворителе с последующим взаимодействием продукта циклизации при нагревании в присутствии воды и переводом образующегося в виде дигидрогалоге- нида целевого продукта в свободное основание циклизацию амидинотио- мочевины с 1,3-дигалоидацетоном ведут в присутствии катализатора -- йодида щелочного металла, предпочтительно йодида натрия, с использованием в качестве растворителя алифатического Сз-Се-кетона или алифатического С2-С4- нитрила, в котором растворим катализатор, предпочтительно ацетона, при температуре от температуры окружающей среды до 40°С и образующееся в качеНЯЮЙ

ю о ел

|

со

стве продукта циклизации соединение формулы

HZN H2N

N.

ДТ4

S

нх

где X - галоген,

далее вводят во взаимодействие непосредственно в реакциионной смеси, получаемой на стадии циклизации.

Получение моногидрата дигидрохлори- да 2-гуанидино-4-амидинотиометилтиазо- ла-метил-изотиомочевины.

П р и м е р 1. 11,8 г (0,1 моль) амидино- тиомочевины добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 12,7 г (0,1 моль) 1,3-дихлорацетона и 0,75 г (0,005 моль) йодида натрия в 92 мл ацетона при 20-30°С в течение 2 ч. После перемешивания в течение дополнительных 2 ч добавляют 9,2 г воды, и раствор образуется после кипячения в течение короткого периода времени. К этому раствору добавляют 7,6 г (0,1 моль) тиомочевины, после чего смесь кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь, содержащую маслообразный продукт реакции, оставляют охлаждаться при перемешивании. Образующуюся таким образом кристаллическую суспензию охлаждают при 0°С, затем фильтруют, промывают дважды ацетоном и высушивают, получая названный выше продукт реакции с т.пл. 209- 213°С(с разложением), выход 27,86 г (85%), содержание активной составной части 98% (определено путем потенциометрического титрования).

П р и м е р 2. 35,4 г (0,3 моль) амидино- тиомочевины по частям добавляют к перемешиваемому раствору, содержащему 38,1 г (0,3 моль) 1,3-дихлорацетона и 2,25 г (0,015 моль) йодида натрия в 240 мл ацетона при в течение 1 ч. Полученную таким образом кристаллическую суспензию перемешивают при той же температуре в течение еще 1 ч и после добавления 30 мл зоды и 24 г (0,315 моль) тиомочевины смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 1 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, кристаллический продукт реакции фильтруют и промывают дважды, используя по 40 мл 90%-ного ацетона, получают вышеназванный продукт реакции, т.пл. 210- 214°С (с разложением), выход 88,02 г (89,7%), содержание активной составной части 98,2% (определено с помощью потенциометрического титрования).

ПримерЗ. 127,0 кг (500 моль) 1,3-дих- лорацетона в 50 вес.%-ном ацетоновом растворе закачивают в реактор объемом 1000л. После добавления 257 кг ацетона и 3,75 кг (25 моль) йодида натрия в реакционную смесь по частям добавляют 60,5 кг амидино5 тиомочевины 97,6%-ной чистоты (500 моль) в течение 1,0-1,5 ч при перемешивании. Соответствующую внутреннюю температуру 30-40°С поддерживают протоком холодной промышленной воды в кожухе реактора. По10 еле перемешивания реакционной смеси в течение еще 1 ч добавляют 50 л воды и 41,2 кг тиомочевины 97%-ной чистоты (525 моль) и смесь кипятят при перемешивании в течение 1 ч. Затем температуру реак15 ционной смеси медленно понижают до комнатной (в течение 2-3 ч), суспензию подвергают центрифугированию, продукт реакции промывают в центрифуге с помощью смеси ацетона и воды в соотношении 8:1 и

20 высушивают, получают вышеназванный продукт реакции, т.пл. 209-214°С (с разложением), выход 148,3 кг (90,0%) содержание активной составной части 97,5%.

П р и м е р 4. 16,39 г (0,05 ммоль) дигид25 рохлоридмоногидрата по примерам 1-3 растворяют в смеси 25 мл деионизирован- ной воды и 25 мл метанола, затем при перемешивании при 4-8°С в течение 5 мин добавляют раствор 4,1 г (0,1 ммоль) гидро30 окиси натрия в 25 мл деионизмрованной воды. После кристаллизации, разбавления 50 мл воды и охлаждения отфильтровывают целевой продукт в виде свободного основания, промывают 40 мл холодной воды. Про35 дукт промывают 40 мл холодного изопропанола, затем сушат.

Продукт: 8,15 г (70%) основания, т.пл. 110-112°С. содержание биологически активного вещества 97-98% (определено по40 тенциометрическим анализом).

Пример 5. В раствор 12,7 г (0,1 моль) 1,3-дихлорацетона и 0,75 г (0,005 моль) йодида натрия в 80 мл метилэтилкетона (бутано45 ла) добавляют при перемешивании при 30-36°С в течение 70 мин 12,0 г (0,1 моль) амидинотиомочевины. После перемешивания в течение 1 ч при той же температуре в реакционную смесь добавляют 10 мл воды и

50 8,0 г (0,105 моль) тиомочевины и перемешивают 30 мин при кипении. После добавки 16 мл изопропанола реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, после охлаждения льдом фильтруют и промывают

55 смесью ацетона и воды (8:1). После сушки получают 27,5 г (90.0%) целевого соединения в виде дигидрохлорида.

Содержание биологически активного вещества 99%, т.пл. 209-214°С (разложение).

П р и м е р 6. Работают, как в примере 5, с тем отличием, что применяют ацетонит- рил вместо бутанона. Получают 26,54 г целевого соединения в виде дигидрохлорида с содержанием биологически активного ве- щества 98,3%, Выход 86%, т.пл. 210-214°С (разложение).

Формула изобретения 1. Способ получения 2-гуанидино-4- амидинотиометилтиазола формулы

H2NVNlTCH -5- H2

N с

Ь

циклизацией эмидинотиомочевины формулы

H2NS

с 1,3-дигалоидацетоном в органическом растворителе с последующим взаимодейст- вием продукта циклизации с тиомочевиной при нагревании в присутствии воды и переводом образующегося в виде дмгидрогалогенида целевого продукта в свободное основание, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, упрощения, интенсификации и повышения безопасности процесса, циклизацию ведут в присутствии катализатора - йодидэ щелочного металла, предпочтительно йодида натрия, с использованием в качестве растворителя алифатического Сз Сб-кетона или алифатического Сз-С -нитрила, в котором растворим катализатор, предпочтительно ацетона, при температуре от температуры окружающей среды до 40°С и образующееся в качестве продукта циклизации соединение формулы

N.

H2Nj,

-HX H2NS

где Х - галоген,

далее вводят во взаимодействие непосредственно в реакционной смеси, получаемой на стадии циклизации.

2. Способ по п. 1.отличающийся тем, что йодид щелочного металла берут в количестве 4-6 мол.%.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-гуанидино-4-амидинотиометилтиэзолз, являющегося полупродуктом при получении фамотидина - препарата для лечения язе желудка и двенадцатиперстной кишки. Цель - повышение выхода целевою продукта, упрощение, интенсификация и повышение безопасности процесса. Получение ведут циклизацией амидинотиомоче- вины с 1,3-дигалоидацетоном при нагревании до 40°С в органическом растворителе или ацетоне, в котором растворим используемый катализатор - йодид щелочного металла (предпочтительно 4-6 мол.%). Процесс ведутт с последующим взаимодействием продукта циклизации с тиомочеви- ной при нагревании в присутствии воды и переводом образующегося в виде дигидро- галогенида целевого продукта в свободное основание. 1 з.п, ф-лы. 00 |С