12221
Изобретение относится к способу получения новых бициклических соединений формулы I
1 /
Н-Т Сх
1 н
о
, -R
V
20
. 25
30
де R и R - метил- или этил-группа R - этерифицированная гидроксильная группа фор- мулы OR , где R - незамещенный или замещенный галогеном фенил, бензгидрил,
или стереоизомеров этих соединений или их .фармацевтически приемлемых солей с кислотами, обладающих антиаритмическим действием.
Целью изобретения является разработка способа получения новых замещенных по положению 9 бициклононано- вого кольца производных биспидина, обладающих более высоким уровнем антиаритмического действия по сравнению со структурными аналогами - про изводными биспидина, незамещенными в положении 9.
Пример 1. К раствору 5,0 г 3,7-диметил-З,7-диазабицикло(3.3.I)- нонан-9-ола в 50 мл сухого диметил- формамида прибавляют в атмосфере азота 1,08 г гидрида натрия. Когда спонтанное выделение водорода прекращается, реакционную смесь перемещивают при в течение 30 мин, после че- го прибавляют одной порцией 4,8 г фторбензола. Далее реакционную смесь вьщерживают при 60-100°С в течение 30 мин до завершения реакции. Когда реакция прекратилась, реакционную смесь разбавляют 10 мл метанола для разложения избытка гидрида натрия, после чего смесь подкисляют 7 мл и соляной кислоты и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл воды . и полученный раствор дважды экстрагируют 50 мл диэтилового эфира с целью удаления вещества неосновного характера. Затем к водной фазе добавляют карбонат калия до вьщеления осадка маслянистого вещества, которое экстрагируют в делительной воровке диэтиловым эфиром (3 раза по 50 мл). Эфирные экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и фильтрат упаривают в вакузт е досуха, после чего полученное свободное основание превращают в
40
50
55
20
25
30
. ,
40
50
55
97
фумарат обработкой эквивалентньи количеством фумаровой кислоты. Указанная соль получена с выходом 71,9% в расчете на свободное основание.
Полученный таким образом фумарат 3,7-диметил-9-фенокси-3,7-диазабицик- ло (3.3.1) нонана имеет т.пл,196- 197 С (после перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира). Соответствующее свободное основание представляет собой бесцветное маслянистое вещество с т,кип. 121-122 С при остаточном давлении 10-Па; показатель преломления ,5472.
Использованный в качестве исходного вещества 3,7-диметил-3,7-диаза- бицикло (3.3.1)нонан-9-ол был получен из известного соединения 3,7-диметил-З , 7-диазабицикло (3.3.1 ) нонан- 9-она путем каталитического гидрирования . 3.7-Диметил-З,7-диазабицикло (3.3.I)нонан-9-ол представляет собой кристаллическое вещество с т.пл.130- 131 С (после перекристаллизации из гексана).
П р и м е р 2. 1 моль-экв 3,7-диметил-З ,7-диазабицикло(3.3.1)нонан- 9-ола подвергают взаимодействию с 1,5 моль-экв. 4-хлорфенилфторида, как описано в примере 1, с целью получения фумарата 3,7-диметил-9-(4-хлор- фенокси)-3,7-диазабицикло-(3.3.1)нонана; выход целевого продукта 51% от теории; Т.ПЛ.211 С (после перекристаллизации из смеси метанола и диизо- пропилового эфира).
ПримерЗ. Юг 3,7-диметил- 3,7-диазабицикло(3.3.1)нонан-9-ола подвергают взаимодействию с 24,7 г бензгидрилбромида по методике, описанной в примере 1. Полученный в виде свободного основания продукт пре- вращают в фумарат, соль растворяют в метаноле и осаждают метилэтилкетоном. Целевой фумарат 3,7-диметил-9-бенз- гидрйлокси-3,7-диазабицикло(3.3.1)нонана получают с выходом 50%; т.пл. D
200-201 С.
ft Пример4. Юг 3-метш1-7-
этил-3,7-диазабицикло(3.3.1)нонан-9- ола растворяют в 50 мл сухого диме- тилформамида и подвергают взаимодействию с 8,93 г фторбензола, как описано в примере 1. Продукт очищают вакуумной дистилляцией. Целевой З-ме-а тил-7-этил-9о -фенокси-3,7-диазабицикло (3.3. 1 )нонан получается с выходом 69,3%; т.кип. свободного основания
.3
132-134°С при остаточном давлении 18 Па; показатель преломления 1,5412.
Дигидрохлорид, полученный из этого основания, имеет т.пл,230-231 С (после перекристаллизации из смеси изопррпанола и метилэтилкетона). 3-Метш1-7-этил-3,7-диазабицикло (3.3.1)нонан-9-ол, используемый в кчестве исходного вещества в описанной реакции, получают в соответствии со следующей методикой.
З-Метил-7-этил-З,7-диаза6ццикло (3.3.1)ноНан-9-он получают из 1-ме- тил-4-пиперидона, параформальдегида и этиламина, т.кип. 96-9Т с (3 Па) n5 -U4971.
18,2 г полученного З-метил-7-эти 3,7-диазабиуикло(3.3.1)нонан-9-она растворяют в 150 мл этанола и раствор гидрируют примерно 4 ч при начапь- .ном давлении водорода 4 МПа в присутствии 1 г окиси плаТины (IV), используемой в качестве катализатора. Реакционная смесь содержит по завершении реакции два возможных изомера в соотношении 50:50, Изомер, в структуре которого гидроксильная группа в положении 9 находится на стороне К-этильной группы, именуется oL -изомером, тогда как изомер, в котором гидроксильная группа в положении 9 находится по одну сторону с К-метиль нйй группой, именуется -изомером.
Указанную смесь изомеров обраба- тьшают спиртовьпм раствором хлористого водорода в среде изопропанола. oL-Изомер, который осалщается в виде дигидрохлорида, отделяют от маточного раствора и дважда перекристал- лизовывают из изопропанола. В итоге получают солянокислую соль весом 7,7 г (выход 60%), т.пл. 250 С (с разложением).
По данным анализа методом тонкослойной хроматографии на пластинках с тонким слоем адсорбента Кизель- геля 60 и при использовании в качестве подвижных фаз (элюентов) смесей растворителей, состоящих из этанола и 25%-ного водного аммиака в соотношении от 9:1 до 7:3, указанное соединение отличается однородностью (одно пятно на хроматограммах полученных в разных системах растворителей) .
Маточные растворы, полученные в результате кристаллизации ot-изомера
22197
объединяют и упаривают, после чего полученную в остатке соль весом 18 г растворяют в 50 мл воды. Раствор насыщают карбонатом калия и вьщеливше5 еся свободное основание экстрагируйт хлороформом (5 раз по 60 мл). Хлоро- форменные экстракты объединяют, сушат над безводны1-1 сульфатом магния, фильтруют от осушителя и фильтрат
10 упаривают в вакууме досуха. Кристаллизация остатка из петролейного эфира (т.кип.) приводит к получению стереохимически чистого 3-ме- ТИЛ-7-ЭТИЛ-3,7-диазабицикло(3.3.1)но15 нан-9р-ола, который представляет
собой бесцветное кристаллическое вещество с т.пл. 98-99 С. Выход этого продукта после четырех стадий перекристаллизации 2,7 г (30%). Однород20 ность полученного таким обрагом . изомера доказана тонкослойной хрома- тографией; пространственное положение 9 р -гидроксильной группы подтверждено данными 1Н ЯМР-спектроско25 ПИИ.
Пример 5. 3-Метил-7-этш1-3,7-диазабицикло (3.3.1)нонан-9Л-ол, полученный как описано в примере 4, превращают в следующие 9с(.-арилоксипро- 30 изводные, следуя методике, описанной в примере 1: .
а)Дигидрохлорид З-метил-7-этнл-.. 9о(-(4 -хлорфенокси)-3,7-диазабицикло (3.3. Ононана; выход 51,5%; т.пл. 139-141 С (после перекристаллизации из смеси изопропанола и диэтилоВого эфира);
б)Дигидрохлорид 3-метш1-7-этш1- 9о/- (2 -хлорфенокси)-3,7-диазабицик Q ло(3.3. Ононана; выход 40%; т.пл,241 242 С (после перекристаллизации из смеси этанола, ацетона и диэтилового эфира).
Биологическое действие новых сое- J динений формулы I изучали следующим образом.
Крысам вводили сначала внутривенно 1 мг/кг аконитина, с тем чтобы вызвать у них нарушения сердечного ритма, после чего вводили внутривен-. но соединение Т и определяли дозу, требуемую для восстановления ритма сердечных сокращений у 50% животных (, мг/кг).
50
55 Острую токсичность этих соединений изучали в опытах на мышах при внутривенном введении и по результатам этих опытов определяли дояы, которые вызывали 50%-ную смертность подопытных животных (, мг/кг).В обоих тестах в качестве эталонного вещества использовали лидокаин.
Результаты фармакологических тестов приведены в таблице, в которой приведены, также терапевтические индексы (ЭДдр/ЛДдд) испытаннь1х соединений, а также отношение терапевтических индексов (терапевтический индекс соединения 1: терапевтический индекс лидокаина),
Хорошие результаты были получены при изучении антиангинального и антиаритмического действия соединений. I йа морских свинках, которым предварительно вводили внутривенно 1 мг/кг iоуабаина (ouabaina) с целью вызвать нарушения сердечного ритма.
Соединения 1 не обладают блокирующим действием в отношении р-рецеп- торов, хотя по своему местному обезболивающему действию они близки к ли- докаину. Особенно благоприятно то, что соединения 1 обладают также свойствами антагонистов ионов кальция. Антагонистический эффект по отношению к ионам кальция (рА,) дигидрохло- рида 3-метил-7-зтил-961-(4 -хлорбен- зоилокси)-3,7-диазабицикло(3.3.1)но- нана имеет примерно ту же величину, что и у Верапрамила - соединения, успешно применяемого в терапевтической
1,1539,00,029
0,952,00,017
1,221,00,057
5
:практйке (4,33-4,6 у предлагаемого вещества и 4,58-4,7 у верапрамила),
Бьшо изучено также, каким обра- 5 зом соединения влияют на электрофизиологические параметры сердца. При этом найдено, что новые соединения не обладают раздражающим действием и повьш1ают порог стимулирования, вре- 0 мя проведения импульса и рефрактерный период, влияя тем самым на сти- мул-развивающую и импульс-пооводящую систему сердца и устранения нарушения сердечного ритма.
Наиболее вероятные терапевтичес - кие дозы соединений 1 при их внутривенном введении, варьируются в пределах 0,5-1,0 мг/кг, а при перораль- ном введение} составляют примерно 10 мг/кг. Это количество активного агента можно вводить пациенту либо однократно, либо в неСколькиА дозах, в течение дня, в зависимости от характера и тяжести нарушений сердечного ритма.
Дигидрохлорид 3-метш1-7-зтил-9- - (4 -хлорбензоилокси)-3,-7-д,иазабицик- ло(3.3.1)нонана - вещество, для которого отношение ЭД при перроральном введении к ЭД при внутривенном введении составляет 16,7 - по-видимому, особенно пригоден для перорального введения.
0
5
12
21
Дигидрохлорид 3-ме- тил-7-этил-9о1-(4 - хлорфенокси)-3,7- диазабицикло(3.3,1) нонана
Дигидрохлорид 3-ме- тил-7-этш1-9о1.-(2 - хлорфенокси)-3,7- диазабицикло(3,3.1) нонана
Структурный аналог N,N -дибензилбис- пидин
Лидокаин
Редактор М.Циткина
Составитель И.Корсакова Техред:Г.Гербер Корректор;Л.Патай
Заказ 1623/61 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д,4/5
Филиал ШШ Патент, г. Ужгород, ул.Проектная, 4
Продолжение таблицы 5
1,25
41,0
0,030
12
1,15
28,0
0,041
22 10,028,50,3511
Способ получения бициклических соединений общей формулы I . --N t/ н -3 1 N-K / где R и R - метил- или этилгруппа; R, - этерифицированная гид- роксильная группа формулы OR , rfleiR - фенил, незамещенный или замещенный галогеном, бензгидрил, или стереоизомеров этих соединений или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, отличающийс я тем, ыулы о что соединения общей форя -/1: г I он / где R и R имеют указанные значения,- в среде диметилформамида вводят во взаимодействие с гидридом н&трия и соединением общей формулы Щ R X где R имеет указанные значения; X - галоген, и в случае необходимости, соединения общей формулы Т превращают в фармацевтически приемлемые соли. § § IS Ю СО -а
