О-АМИНОБЕНЗОЛГИДРАЗИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИДЕПРЕССИВНУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1995 года по МПК C07C243/38 C07C243/30 A61K31/16 

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к о-аминобензоилгидразиду малеиновой кислоты формулы I
проявляющему антидепрессивную активность.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность его использования в медицине.

Цель изобретения поиск новых производных в ряду замещенных гидразидов малеиновой кислоты, проявляющих высокую антидепрессивную активность и обладающих низкой токсичностью.

П р и м е р. о-Аминобензоилгидразид малеиновой кислоты (I).

К раствору 15,1 г (0,1 г моль) гидразида антраниловой кислоты в 500 мл этилацетата добавляют при перемешивании раствор 9,8 г (0,1 г моль) малеинового ангидрида в 200 мл этилацетата при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь выдерживают в течение 2 ч, затем осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из изобутилового спирта или смеси диметилсульфоксид вода (5: 1). Получают 22,3 г (89%) кристаллического продукта 1; т.пл. 162-164^оС (с разл.).

Найдено, С 52,89; Н 4,57; N 16,72.

С₁₁Н₁₁N₃O₄
Вычислено, С 53,01; Н 4,45; N 16,86.

ИК-спектр, ν, см^-1 (вазелиновое масло): 3483 (NH₂, асимм.); 3382 (NH₂, симм. ); 3200-3175 (NH амид.); 3060-3045 (цис-СН=СН), 1695 (СООН); 1638-1630 (СО амид.); 1615-1608 (С₆Н₄).

Спектр ПМР, σ, м. д. (ТМС), DMCO-D₆: 6,34 с (2Н, СН=СН); 7,00 м. (4Н, С₆Н₄); 8,85 ушир.сигнал (5Н, NH₂, CONHNHCO, OH).

Острую токсичность ЛД₅₀ мг/кг соединения I определяют по методу Г.Н. Першина при внутрибрюшинном введении белым мышам массой 16-20 г в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи. Рассчитывают также величину относительной токсичности (ОТ, усл. ед. ), показывающую во сколько раз эталон сравнения амитриптилин токсичнее соединения I (ОТ ЛД₅₀соединения 1/ЛД₅₀ амитриптилина).

Для оценки антидепрессивной активности использовали плавательный тест, заключающийся в определении времени иммобилизации в секундах за 6 и 30 мин плавания мышей-самцов массой 16-22 г, которым вводили внутрибрюшинно соединение I (первая группа опытных мышей), амитриптилин (вторая группа опытных мышей) в равных дозах 10 мгкг в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи и эквиобъемные количества 2%-ной крахмальной слизи (контрольная группа мышей) за 30 мин до тестирования. Об антидепрессивном действии судили по длительности иммобилизации животных за первые 6 мин и за 30 мин наблюдения в целом. Отмеченные изменения сравнивали с контролем и стандартным препаратом амитриптилином.

Также определяли влияние соединения I на гипотермию у белых мышей, вызванную введением им за 4 ч до опыта внутрибрюшинно резерпина в дозе 2 мг/кг.

Сравнивали острую токсичность ЛД₅₀, антидепрессивную активность и величину отношения рабочей дозы (10 мг/кг) исследуемого препарата к его ЛД₅₀, а также изменение (^оС) резерпиновой гипотермии для соединения I и амитриптилина, взятого в качестве эталона сравнения, что связано с отсутствием аналога по структуре, обладающего таким видом биологического действия.

Результаты испытаний представлены в таблице.

Острая токсичность ЛД₅₀ соединения I более 1500 мг/кг, следовательно амитриптилин токсичнее его более чем в 19,7 раз. Введение соединения I внутрибрюшинно в дозах, превышающих 1500 мг/кг, что необходимо для точного определения ЛД₅₀, нецелесообразно ввиду механического раздражения брюшины. Однако, результаты исследований свидетельствуют о том, что острая токсичность ЛД₅₀ соединения I значительно повышает дозу 1500 мг/кг.

Как видно из таблицы, соединение I проявляет выраженное антидепрессивное действие в дозе 10 мг/кг, что составляет < 0,0067 ЛД₅₀, проявляя эффект на 31,6% больше по сравнению с контролем. Амитриптилин, взятый в дозе 10 мг/кг, что составляет 0,13 ЛД₅₀, обладает в 2,4 раза (77,3:31,6) большей активностью по сравнению с соединением I, однако оно, как следует из таблицы, проявляет эффект в значительно меньшей в 19 раз (0,13:0,0067) эквитоксической дозе. Кроме того, соединение I изменяет резерпиновую гипотермию в меньшей степени, чем контроль и сопоставимо по действию с амитриптилином.

Таким образом, о-аминобензоилгидразид малеиновой кислоты формулы I проявляет выраженную антидепрессивную активность в гораздо меньшей эквитоксической дозе, чем амитриптилин, а также является менее токсичным.

Изобретение касается производных ненасыщенных кислот, в частности орто-аминобензоилгидразида малеиновой кислоты, проявляющего антидепрессивную активность, что может быть использовано в медицине. Цель создание нового более активного и менее токсичного вещества указанного класса. Синтез ведут из гидразида антраниловой кислоты и малеинового ангидрида в среде этилацетата. Выход 89% т.пл. 162 - 164°С, брутто-ф-ла C₁₁H₁₁N₃O₄ В сравнении с контролем антидепрессивный эффект составляет 31,6% при дозе 10 мг/кг и токсичности ЛД₅₀ 1500, против 77,3% при дозе 10 мг/кг ЛД₅₀ 76 мг/кг амитриптилина. 1 табл.

О Аминобензоилгидразид малеиновой кислоты формулы

проявляющий антидепрессивную активность.