Способ получения имидазолсодержащих соединений или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1989 года по МПК C07D487/04 A61K31/4745 A61P9/10 

J

Изобретение относится к способу получения новых имидазолсодержащих соединений, которые можно использовать для лечения коронарных болезней.

Целью изобретения является полу- 5 чение новых соединений с лучшими фармакологическими свойствами, чем пропранолол - препарат, используемый для лечения коронарных болезней.

Пример 1. Сложный этиловый -Ю эфир 5,б-дигидро-8,9-диметокси-З-ме- .тилимидазо-(1,5-а)-изохинолин-1-кар- боновой кислоты.

50 г сложного этилового эфира 2-(3,4-диметоксифенил)-этиламинокар- бонил-N-ацетилглицина добавляют при перемещивании к 100 г предварительно нагретой до смеси метансульфоновой кислоты и пятиокиси фосфора (100:10) и смесь остаивают в течение 30 мин при 120°С. По окончании реакции реакционную смесь последовательно наливают на лед, нейтрализуют содовым раствором, экстрагируют метиленхлоридом, сушат над сульфатом натрия, сгущают до 50 мл.

О)

см

смешивают с этанольной .соляной кислотой и при добавлении простого ди- этилового эфира осаждают гидрохлорид (т. пл. ) .

Выход составляет 38,2 г (85% от теорет.).

Пример 2. 5,6-дигидро-8,9- -диметокси-3-метилимидазо-(1,5-а)- -изохинолин-1-карбоновая кислота. ю

25,9 г сложного этилового эфира 5,б-дигидро-8,9-диметокси-З-метил- имидазо-(1,5-а)-изохинолин-1-карбо- новой кислоты подвергают омылению в растворе 5,0 г гидроокиси калия is в этаноле при . По окончании реакции реакционную смесь последовательно нейтрализуют этанольной соляной кислотой, охлаждают до 0°С, выпавший хлористый калий отсасывают, 20 фильтрат сгущают. Образуют гидрохлорид (т, пл. 214°С), который кристаллизуют из этанола.

Выход составляет 22,6 г (96% от теорет.).25

Пример 3. 5,б-дигидро-8,9- -диметокси-3-метилимидазо-(1,5-а)- -изохинолин-1-(Ы-метил)-карбоксиамид.

Вариант А.

Вькод составляет 7,2 г (50% от теорет.).

Аналогично примерам 1-3 получают целевые продукты, приведенные в табл. 1. Фармакологические опыты.

Новые соединения обладают значи- тельным кардиозащитным действием. Как известно, миокардиальное содержание Са является мерой для гипок- сичного или вызываемого токсичными дозами катехоламина повреждения сердца. Наоборот торможение гипоксично- го или вызываемого изопреналином мио- кардиального поглощения кальция является мерой для кардиозащитной активности антагонистов кальция, ингибиторов калмодулена и других лекарственных средств, например бета- адреполитических средств.

Кардиозащитное действие на бодрст- вуюших крысах устанавливают после подкожной или пероральной даче активного вещества по методу АрнДтса и интенсивность действия исследуемых веществ выражают как дозу . Эта доза соответствует той концентрации, обеспечиыающей 50%-ное торможение

Смесь 10 г 2-(3,4-диметоксифенил)- ЗО вызываемого подкожной дачей 30 мг/кг

изопреналина микрокардиального поглощения радиокальция.

-этиламинокарбонил-Н-ацетилглицин- -N-метиламида, 100 г ацетонитрила и 30 мл-хлорокиси фосфата нагревают с обратньш холодильником в течение 2 ч. По окончании реакции реакционную смесь сгущают под вакуумом, подщелачивают насьщенным содовым раствором, продукт реакции вьщеляют обычным образом, подвергают очистке на сили- кагеле (метиленхлорид:метанол 100:5) и кристаллизуют в качестве гидрохлорида (т. пл. , этанол).

Выход составляет 4,2 г (40% от теорет.).

Вариант Во

Смесь 16 г 2-(3,4-диметоксифенил)- -этиламинокарбонил-Н-ацетилглицин- -N-метиламида и 60 г полифосфорной кислоты нагревают до 130°С в течение 30 мин. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, наливают на лед и под- щелачивают концентрированным раствором аммиака. Продукт реакции вьщеляют путем встряхивания метиленхлори- дом, очищают на силикагеле (хлорис- .тый метилен: мета но л 100:5) и переводят в гидрохлорид (т. пл. 208 - .

Вькод составляет 7,2 г (50% от теорет.).

Аналогично примерам 1-3 получают целевые продукты, приведенные в табл. 1. Фармакологические опыты.

Новые соединения обладают значи- тельным кардиозащитным действием. Как известно, миокардиальное содержание Са является мерой для гипок- сичного или вызываемого токсичными дозами катехоламина повреждения сердца. Наоборот торможение гипоксично- го или вызываемого изопреналином мио- кардиального поглощения кальция является мерой для кардиозащитной активности антагонистов кальция, ингибиторов калмодулена и других лекарственных средств, например бета- адреполитических средств.

Кардиозащитное действие на бодрст- вуюших крысах устанавливают после подкожной или пероральной даче активного вещества по методу АрнДтса и интенсивность действия исследуемых веществ выражают как дозу . Эта доза соответствует той концентрации, обеспечиыающей 50%-ное торможение

вызываемого подкожной дачей 30 мг/кг

изопреналина микрокардиального поглощения радиокальция.

Исследуемые соединения и резуль- . таты опыта сведены в табл. 2.

Данньш табл. 2 свидетельствуют о более высокой активности новых соединений по сравнению с известным соединением аналогичного спектра действия.

Новые соединения относятся к категории малотоксичных веществ.

Формула изобретения

Способ получения имидазолсодержа- щих соединений общей формулы

где R R.

гидроксил или группа -NH R, С,-С5-алкил, незамещенный или замещенный метоксилом или морфолиногруппой или их кислотно-аддитивных солей.

СНгСНг- 1н |-Сн-йI

где R имеет указанные значения, подвергают 1щклизации в присутствии агента конденсации с последующим в случае необходимости омылением и вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

- 1н |-Сн-йI

HN-C-CH, II О

Приоритет по признакам:

20.03.85 при R - группа NH - R,, 5 где R, - С,-С5-алкил, незамещенный или замещенный метоксилом;

28.12.85 при R - гидроксил или группа NH - R, где R, - С -Су-ал- кил, незамещенный или замещенный 2Q морфолиногруппой.

Таблица 1

14560168

Таблица 2

Изобретение касается имидазол- содержащих веществ, в частности соединений общей формулы QijOv -Ys СНзО- ЛЛ R(o|c-iLi( где R - ОН, -NHR,: R - С,у -алкил, не- или замещенный или морфо- линогруппой, которые могут быть использованы в медицине для лечения коронарных заболеваний. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут циклизацией, например, этилового эфира 2- 3,4-диметоксифенил -этилами- нокарбонил-Ы-ацетилглицина в присутствии например, метансульфоновой кислоты и (100:10), т.е. агента конденсации - циклизации. Выделение целевого вещества ведут в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. В случае необходимости проводят омыление для вьщеления нужного целевого продукта. Новые вещества малотоксичны и активны при дозе 0,4- 1,5 мг/кг против 2,3 мг/кг. 2 табл. § О) С 4 ел О5

Исследуемое соединение по примеру

1

2 3

4 7

11 13

Пропанолол

Доза КТ

So

(мг/кг)

1,2

1,5

0,95

0,9

0,75

0,54

0,40

2,3