Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1989 года по МПК C07D249/04 A61K31/351 A61K31/41 A61K31/425 A61K31/433 A61P9/10 A61P11/06 A61P25/00 A61P37/08 C07D249/14 C07D277/16 C07D285/12 C07D309/38 

7J-N

Л HS S SH

Целевое соединение: 2-окси-4- З- -(5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-мил) тиоД пропокси -3-пропилацетофенон

О

Д

но

нСзНт

Физико-химические свойства. Т.пл. 127-129°С.

Вычислена, %: С 49,97; Н 5,24; N 7,28; S 25,02.

C,,S,

Найдено, %: С 50,00; Н 5,33; N 7,19; S 24,82.

Целевое соединение: 4-{4-(2-ами- но-1,3,4-тиадиазол-5-ил)тио -буток- си -2-окси-З-пропилацетофенон

О

II

IT-К

но Т OlCH2)4--S S H2 НСзНт

Физико-химические свойства. Т.пл. 107-108 С.

Вычислено, %: С 53,52; Н 6,08, N 11,01; S 16,81.

C,H2,N,.

Найдено, %: С 53,24;.Н 5, N 10,97; S 16,74.

Пример 9. Исходное соединение

SH S

Целевое соединение: (2-бен- зотиазолилтио) пропоксн 2- окси 3- -пропилацётофенон

Б

OlCHab-S

НСзНт

; Физико-химические свойства. Мас I лообразный продукт,.

Вычислено, %: С 62,81,; Н 5,77; N 3,49 . I C,,H,,NO,S

Найдено, %: С 62,98j Н 5,98;

: N 3,36.

П р и м е р 10. Исходное соединение по справочному примеру 2.

Целевое соединение: этил-4-(5- - 3-(4-ацетил-3-окси-2-пропил-фе; нокси) пропил тио -1,3,4-тиадиазол- -2-ил) тио бутират

о

M-N

,дл.

S Sl JHzbCOOCjHs НСзН,

Физико-химические свойства. Маслообразный продукт.

Вычислено, %: С 52,99( Н 6,06, N 5,62; S 19,29,

11 5 3

Найдено, %: С 52,99, Н 6,11-,

N 5,53; S 19,18.

25 Вычислено, %: С 65,60; Н 6,28. . N 7,29.

С, Hj NjOjS

Найдено, %; С 65,46; Н 6,34; N 7,25.

Пример 13.

30

35

IT

но А о1«ЯгЬС1 ,Ь-« S SCBjCOOCiHi ВС}ЯтЕСзНт

пример нение:

11. Исходное соеди -SH

Смесь 21,87 г 4-(3-хлорпропокси)- -2-окси-3-пропш1ац8Тофенона, 18,18 г этил- (5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2- -Ш1)тио ацетата, 12,7 г безводного 40 карбоната калия и 80 мл метилэтил- кетона кипятят с обратным холодильником 2,5 ч при интенсивном переме- --шивании. После охлаждения нерастворимые соединения отфильтровывают и

Целевое соединение: (б-ами- фильтрат концентрируют при понижен- нобензотиазол-2-ил)тио -пропокси -2- ном давлении. К полученному остатку -окси-3-пропилацетофенонприбавляют 200 мл этилацетата и

мл толуола, смесь промьшают разбавленным водным раствором гидро- Q окиси натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентри- 1NH2; Р пониженном давлении. Полу- ; ченный остаток наносят на хромато- графическую колонку с силикагелем,

Физико-химические свойства. Масло-j элюируют смесью толуола и этилацетата (10:1) и получают 33 г этил- р5- -i Сз-(4-ацетил-3-окси-2-пропилф€- нокси) пропил тио ,4-тиадиазол-2- -ил)тио ацетата. Т.пл. 71-72,5°С.

оа

№

OlCHzjg-S- S HCiHt

образный продукт.

Спектр ЯМР (CDCl, ТИС, ч./млн): 1,95 (синглет, ЗН)-, Л,2-2,0 (2Н); 2,53 (синглет, ЗН); 2,0-2,9 (4Н),

4,А8 (триплет, ЗН), 3,4-4,0 (2Н, -NH); 4,17 (триплет, ЗН), 6,2-7,8 (5Н), 12,7 (1Н).

Пример 12. Исходное соединение:

10

VSH

15

Целевое соединение: (2-бенз- имидазолилтио)пропокси -2-окси-З-пропилацетофенон

20

HO T OlCHzb-S

НСзН7 Н

Физико-химические свойства. Т.пл. 143-146°С.

25 Вычислено, %: С 65,60; Н 6,28. . N 7,29.

С, Hj NjOjS

Найдено, %; С 65,46; Н 6,34; N 7,25.

Пример 13.

30

IT

но А о1«ЯгЬС1 ,Ь-« S SCBjCOOCiHi ВС}ЯтЕСзНт

Смесь 21,87 г 4-(3-хлорпропокси)- -2-окси-3-пропш1ац8Тофенона, 18,18 г этил- (5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2- -Ш1)тио ацетата, 12,7 г безводного карбоната калия и 80 мл метилэтил- кетона кипятят с обратным холодильником 2,5 ч при интенсивном переме- шивании. После охлаждения нерастворимые соединения отфильтровывают и

13

Вычислено, %: С 51,04; Н 5,57; N 5,95; S 20,44.

,

Найдено, %: С 51,07; Н 5,49; N 5,69i S 20,17.

По методике примера 13 получают следующие соединения,

П р и м е р 14. Исходное соединение

О

II

(СН2)зВГ НСзН7

и соединение по справочному примеру 4.

Целевое соединение: этил-5-(5- - 3-(4-ацетил-3-окси-+2-пропил-фе- нокси) пропш) тио -1,3,4-тиадиазол- -2-ил)тио валерат О

w-n

VolCHib-8 8(CHiUCOOC|H KvjHT

Физико-химические свойства. Маслянистый продукт.

Спектр ЯМР (CDC1,, ТМС, ч./млн): 0,92 (триплет, ЗН), 1,24 (триплет, ЗН), 1,5-2,0 (мультиплет, 6Н), 2,34 (2Н), 2,54 (синглет, ЗН), 3,28 (триплет, 2Н), 3,46 (триплет, 2Н), 3,8- 4,4 (4Н), 6,42 (дублет, 1Н), 7,58 (дублет, 1Н),12,68 (синглет, 1Н).

Пример 15, Исходное соединение по справочному примеру 5 и

но

0(CH2)3BJ НСзНт

47018614

Спектр ЯМР (CDCl, ч./млн): 0,92 (триплет, ЗН), 1,24 (триплет, ЗН), 1,2-2,0 (8Н), 2,1-2,5 (4Н),.2,54 J (синглет, ЗН), 3,28 (-триплет, 2Н), 3,48 (триплет, 2Н), 4,0-4,3 (4Н), 6,43 (дублет, 1Н), 7,60 (дублет,1Н), 12,7 (синглет, 1Н),

Пример 16. Исходное сое- 10 динение:

О

II

15

НО -П OlCHjbBi НС 3117

и соединение по справочному приме

Целевое соединение: этил-2-(5- ЕЗ-(4-ацетил-3-окси-2-пропш1фенок- си) пропил} тио -1,3,4-тиадиазол-2- -ил)тио пропионат

О

I« w

Vi jCl

(сн,)

НСзНт

Физико-химические свойства. Маслянистый продукт.

Вычислено, %: N 5,78; S 19,85. 71 3

Найдено, %: N-5,85-, S 20,05. Пример 17. Исходное соеди- ение:

iT

SCBCOOCiHs

НО Т 01СН2)зВГ НСзН7

45 и соединение по справочному примеру 6,

Целевое соединение: этил-6-(5- - 113-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенок- ... си)пропил тио -1,3,4-тиадиазол-2- -ил)тио гексаноат О

Целевое соединение: (4-ацетш1-3-окси-2; си)пропил тио) -1,3,4-тиа тио -валерат

HO Y

о,..ь-,л.(а..Ь-со.с,5 «.(«.Ь-ИЛЖ

HCjH,

Физико-химические свойства. Маслянистый продукт.

Целевое соединение: этшт-4-(5- (4-ацетш1-3-окси-2пропилфенок- ; си)пропил тио) -1,3,4-тиадиазрл-2-ил) тио -валерат

.(«.Ь-ИЛЖ

HCjH,

cHieHjCcoctBi

Физико-химические свойства. Маслянистый продукт.

5Г-Н J 1

« sraaCOOfisHs

Т

i Смесь 596 мг 4(3 бромпропокси) Н2-окси-3-пропилацетофенонас, 372,4 мл дтил- (5--меркапто -1 э344-ти,адиазол-2-- -|ил) тис ацетата э 326 нг безводного 4арбоната калия и 3 К 1 1--диметил- 4ормамида перемешивают 2 ч при ком- ь атной температуре. Полученную реак- 1;ионную смесь концентрируют при пониженном давлении, прибавляют х.лоро-- форМ5 смесь промывают водой сушат

ад безводным сульфатом магния и концентрируют при поншкенном дав,лении. Полученный остаток наносят на хрома - рографическу1-о колонку с силикагелем п элюируют смесью толуола и этилаце- (10;1)j получая 663 ..З мг этил- - (5-- З- (4-ацетил -3-окси-2 -;аропокси фенокси) -пропилЗ тио 1 э 3, -тиадиазол )тио ацетата. Свойства получен™ Вого соединения аналогичкь:: свойстБа У Соединения примера 13 Пример 19.

о о

3-2f

, Д 1

-S S йШгСоов.

НО т Ои Н2)зВгНО

нсзНт

, 44cHj|

НСэЭ,

2

Смесь Зв1 г 4-(3-бронп}ро,Г1СКСи)- -окси-З-прош-шах етофенока, 2,,4 г |( 5-мерк ап т 4- тиадиа з ол - 2-ил ) тио1 уксусной,кислоты5 3 г карбоната калия и 30 мл Ы,)Ш--дя 1ет{(лформамг-ща перемешивают 3 ч при ко шатной тем-- пературе. После 150 мл воды к полученной реакциоиной смеси продукт экстрагируют этриацетатом,, Отделенньш водный слой подкисляют 10%-ной х.пористо-водородной кислотой и экстрагируют атилацетатом,, Экстрак промывают водой5 сугаа ;5ад безводньш сульфатом магния г, растзсзритель от- гоняют при поншш:1пюм даБлени.и и по- г.учают твердое соединение р которое перекркстсгл,Г1ИзовыЕ, ;,к-л из этанола н получают 2,5 г ((4-ацетю1

не

0(CBij)4SPHQ

aCjHT

B-lf

ojcH

HCjH

5

Смесь 1,3 г 4-(4-б1зомбутокси)-2- -окси-3 пропилацетофенона, полученного в справочном примере 12(, 1,0 г (5-меркапто-1,3 4-тиадиазол-2-ил) тиоЗ уксусной кислоты 1,0 г безводного карбоната калия и 5 мл М,К-диметил- формамида перемешивают 3 ч при 50 С. Полученную реакцио,нную смесь смешивают с 30 мл воды, промывают толуолом j подкисляют разбавленной хлорис- то-водородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и .концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизоБывают из этил- ацетата н получают 1,15 г С( -(4-ацетил-3-окси-2--пропилфенокси) бутил тио1 -1 ,3,,диазол-2-ип}тио уксусной кислоты„ Т.Ш1, 123-124,5 С.

Вычислено, 6,14; S

% С 49,98; Н 5,30V

21,07,

М

19 H.Mi i - , . Найдено, %. С 49,76 Н 5,29;

6,07; S 21,13,

Аналогично 20 получают сле,дующие соединения,

Пример 21„ Исходное соединение по справочному пршчеру t и содинение по справочному примеру 11,

Целевое соединение s ((4 ацетил- 3-окси-2-пропипфеноке к) яеН тил |тио -15 3,4-тиадиазол-2-ил)ткоЗ

уксусная кислота .

Физико-хи шческие свойства, 107-108 С,

Т.пл,

Вычислено, %: С 51,04; Н 5,57. N 5,96V S 20,44.

,

Найдено, %: С 50,81; Н 5,64; N 5,98; S 20,40.

Пример 22. Исходное соединение по справочному примеру 1 и соединение по справочному npimepy 9.

Целевое соединение: f((4-ацетил-3-окси-2-пропнлфенокси)этилЗ тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио уксусная кислота

5

и-к

S SCHiCOOK

.

Физико-химические свойства. Т.пл. 135-137 С.

Спектр ЯМР (ДМСО-dg, ТМС, ч./млн): ,0,98 (триплет, ЗН), 1,44 (мультиплет, 2Н), 2,60 (синглет, ЗН), 3,72 (трит плет, 2Н), /4,16 (дублет, 2Н), 4,40 (триплет, 2Н), 6,66 (дублет, 1Н), 2,78 (дублет, 1Н), 12,81 (синглет, 1Н).

Пример 23. Исходное соединение:

0(СН2)зВГ НСзНт

и соединение по справочному примеру 1 .

Целевое соединение: 3-(5-Ш-(4- -ацетил-З-окси-2-прошшфенокси) пропил ,3,4-тиадиазол-2-ил)тио пропионовая кислота

TH-V

,)3COOH

Физико-химические свойства. Т.пл, 102-107 С.

Вычислено, %: N 6,14; S 21,06.

,

Найдено, %: N 6,28; S 21,03.

Пример 24. Исходные соединения:

соон он

+ v 0(СН2)381 HS 5

: Целевое соединение: (4-аце- тш1-3-окси-2-пропилфенокси)пропил тио) -З-окси-4-изотиазолкарбоновая кислота

соон он

V olCHjlj-s-p

яРр

: ,

20

25

50

5

Физико-химические свойства. Т.пл. 182-184 с.

Вычислено, %: С 52,54, Н 5,14 N 3,40i S 15,58. C aHiiNOfiSj

Найдено, %: С 52,23- Н 4,-96; N 3,20,- S 15,48.

Предлагаемые соединения являются сильными антагонистами по отношению к действию SRS-A, следовательно, пригодны для профилактики и лечения -раз- 30 личных аллергических заболеваний

(например, бронхиальной астмы, аллергического насморка, уртикарии и пр.;, вызываемых SRS-A, а также ишемичес- ких болезней сердца и ишемических болезней мозга, воспалений и пр., вызываемых SRS-A.

Кроме того, новые соединения включают в себя, наряду с соединениями, обладающими антагонистической активностью по отношению к действие .;SRS-A, также соединения, обладанщие активностью, ингибирующей выработку и вьювление SRS-A и бронходилатор- ньм действием наряду с указанной активностью. Эти соединения также используют в качестве противоязвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызьгеаемых SRS-A и LTD у морской свинки.

Методика: самцов морской свинки Хартлей, весящих 500-700 г, забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, полученные по методике Constantine (1985), ставят под рас- тягиванмцей нагрузкой 1,0 г в ванну , для изолированных органов, содержащую 10 мл раствора Тиродё, уравновешенного по отношению к смеси 95%

35

40

45

14

19

.кислорода и 5% углекислого газа при , Ткани доводят до равновесного состояния в течение 60 мин; в тече- этого периода раствор Тироде ме- йяют каждые 15 мин и растягивающую «агрузку доводят до 1,0 г. Усилиеj, 1)азвиваемое тканями, измеряют изо- |гермически с помощью линейного преобразователя и записывают н.а приборе ., lecticorde,. Сократительную реакцию илеума на субмаксимахгьную кон- центрацио SRS-A (полученного из легких морской свинки) и сократительнзто |реакцию трахеи на концентрацию LTD,., равную 10 м, измеряют при отсутствии, а затем в присутствии различных концентраций испытуемых соединений. Соединения инкубируют в течение |20 мин,

I Результаты полученные: данных при- jведены в табл.1 . I .Согласно прим:еру 19 снижение реакции трахеи морской снинки на введение LTD, ИКуо (М) (концентрацияS ингибирующая реакцию на 50%) составляет 1,3- .

Ингибирование анафилактической Iастмы Протекающей с участием SRS™А у сенсибилизированных: морских свинок

Методика самцов морской свинки Хартлей, весящих 370-410 г нассивно : сенсибилизируют внутрргаенным введением в озе 1 Wi/кг кроличьей сыворотки, содержащей антитела против бычьего сывороточного альбумина . (РНА-тцтр: 20480). Через 24 ч после сенсибилизации перед введением антигена через иодкозлную вену инъекци вводят индометащш (2 м:г/кг) мепи-- рамин (2 мг/кг) и пропранолол

20,5

(0,3 мг/кг) соответственно за 4 мин до введения антигена. После этого животных помещаю з стеклянгол камеру емкостью 1 мл, соаднненную с стеклянным пульверизат.эр-эМэ и впрыкивают в камеру в теча:;:ие 30 с 1%-нь раствор бычьего сыворо. очного альбумина Животных выдерж1 1вают под аэрозолем антигена в течение.2 мин и ос матривают через 15 мин после введения антигена. Записывают время от нчала ингаляции до начала кашля и смертность Испытуемые соединения вводят орзльно за 30 мик до введени антигена о

Таким образом, соединение по примеру 19 в дозе 3 мг/кг5 введенное орально, обнар тгсивает тенденцию ин-

20

гибировать протекающую с участием анафилактическую астму у сенсибилизированных морских свинок но этот эффект незначителен (табл.2). При введении перорально соединения по примеру 19 и в дозе 10 кг/кг или больше оно существенно ингибирует анафилактическую астму, протекающую с участием SRS-A .(животным предварительно вводили мепирамин (2 мг/кг, внутривенно), пропанолол (0,3 мг/кг, внутривенно) и индометацин (2 мг/кг, внутривенно) соответственно за 5, 5 и 20 мин перед введением антигена, а испытуемое соединение вводили орально за 30 мин до введения антигена). Токскгчность. Минимальная летальная доза, определенная в случае орального введения соединения по примеру 19 мьшам и крысам, в каждом случае бьша равна более чем. 1000 мг/кг. Предложенные соединения относятся к категории малотоксичных соединений с

Формула изобретения

Способ получения гетероциклических соединений общей формулы

Г

Нз

Т ЧР€$Ь 4

5

0

где

R,

2

А

5 0 5

низшая ацильная группаj низшая алкильная группа;

низшая алкиленовая группа,

Y - сера или кислород- Hat - остаток тиадиазола,

триазола, оксопиранила или изотиазола,

R,,R и Rj - одинаковые или различные, каждый водород, оксигруппа, меркапто- группа, нязшая j u-iKi-m- тиогруппа гидроксиметил

группа формулы

-S-Aj-Rg«

где AJ, низшая алкиленовая группа Rg - карбоксигруппа или низшая алкоксикарбонильная группа, аминогрзшйа или карбокси- гругша г

отличающийся теМе что

галогенсодержащее соединение общей

формулы

21

0-A-X

где Б ,R и A имеют указанные знача- водород или щелочной

HHHJметалл;

X - галоген, Het, Y,R,, К имеют указанные

подвергают взаимодействию с соедине- JQзначения, мнем общей формулы

Т а б л и

Р 0,05.

,01 (существенно отличается от значения контрольной группы)..

U70186

M-Y