Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1988 года по МПК C07D249/14 A61K31/41 A61K31/428 A61K31/433 A61P9/10 A61P11/06 A61P37/00 C07D277/74 C07D285/04 

ы

Изобретение относится к способу получения HoBbix биологически активных химических соединений, а именно новых гетероциклических соединений - производных тиадиазола, триазола или бенз- тиазола формулы

-NHCORg т

де R, RJ А Y H6t

j и R4

R

5.

низшая ацильная группа; низшая алкипьная группа}, низшая алкнпеновая группа; сера;

остаток тиадиазола, триазола или бензтиазола; водород;

низший алкоксикарбонил- низший алкил, низший алкок- сифенил- низший алкоксикар- бонил- низший алкил. Низшая алкоксикарбонильная группа - антагонистов по отношен по к действию медленно реагирующего анафилактического соединения SRS-A пpeдcтaвля- ницего собой смесь лейкотри- енов - липоксигеназных продуктов полиненасьщенных . жирных кислот, и принимающего участие в качестве химического медиатора при быстрых гиперчувствительных реакциях в организме, а также в изменении выработки слизи, уменьшении сокращений сердца и т.д. Указанное свойство предаолагает возможность примене ния соединений формулы I в медицине , для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (напримерJ бронхиальной астмы, аллергического насморка и т.д.) и ишемических болезней сердца и мозга, вызьшаемых SRS-A. Цель изобретения - получение новых етероциклических соединений - произодных тиадиазола, триазола или бенз- -иазола, дроявлякдашх более длительное ействие при оральном введении как нтагонисты анафилактического соедиения SRS - А.

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Кроме того, примеры получения исходных соединений, используемых в примерах, представлены ниже в справочных npi-iMepax, где пРг означает н-про- пильную группу.

Справочный пример 1, Смесь 2 г 4-(3-бромпропокси)-2-окси-3-пропш1- ацетофенона, 1,6 г 2-амино-5-меркап- то-1,3,4-тиадиазола, 1,6 г карбоната калия и 20 мл Н,К-диметилформамида перемешивают в течение I ч при 20 - и после прибавления 100 мл воды к полученной реакционной смеси продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промьюают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют. Полученный остаток наносят на хроматограф гаескую колонку с силикагелем и,элюируют толуолом, получая 2,3 г 4 -/3//5-амино- -1,3,4-тиадиазол-2-ил/тио/пропокси/- -2-окси-З-пропилацетофенона. Т. пл. 144-145°С.

Вычислено, %; С 52,29; Н 5,76; N 11,43; S 17,45.

,ЫзОэ52.

Найдено, %: С 52,09; Н 5,71; N 11,58; S 17,61.

По методике, описанной в справочном примере 1, получают указанные Ниже соединения,

Справочньй пример 2. Исходное соединение:

н,

N--X

1

Н

Целевое соединение: 4-/3-/ /5-ами- НО-2Н-1 ,2,4-триазол-3-ил/ тио/про- покси/-2-окси-3-пропш1ацетофенон. Т. пл. 171-172 С.

Вычислено, %: С 54,84; Н 6,33; К 15,99.

С бНас Н40з5

Найдено, %: С 55,07; Н 6,62; N 5,77.

Справочный пример 3. Исходное соединение :

N-N

.

Целевое соединение: 4-/4-//2-ами- ,3,4-тиадиаэол-5-ил/тио/бутокси/3

-2-окси-3-пропш1ацетофенон. Т. пл. 07-108°С.

Вычислено, %: С 53,52; Н 6,08; N 11,01; S 16,81.

С,-, H jNiOjS.

Найдено, %: С 53,24; Н 5,89; N 10,97; S 16,74.

Справочный пример 4. Исходное соединение:

Целевое соединение: 4-/3-/./6-ами- нобензотиазол-2-ш1/тио/пропокси/-2- -окси-3-пропилацетофенон

Маслообразный продукт.

Спектр ЯМР (CDClj, ТМС, ч/млн): 1,95 (синглет, ЗН); 1,2-2,0 (2Н); 2,5 (синглет, ЗН); 2,0-2,9 (4Н); 4,48 (триплет, ЗН); 3,4-4,0 (2Н, -Ш); 4,17. (триплет, ЗН); 6,2-7,8 (5Н); «2,7 (Ш). ..

Пример 1. К раствору 0,28 г 4-/3-//5-амино-1 ,3,4-тиадиаз)л-2-ил/ тио/-пропокси/-2-окси-3-пропилацето- фенона, полученного в справочном примере 1, растворенного в 5 мл пиридина, прибавляют О,28.г моно-н-меток- сибензиямалоната, 0,20 г дициклогек- силкарбодиимвда и 10 мг п-толуолсуль- фокислоты, смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Нерастворимые соединения отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют 30 мл воды и продукт экстрагируют 20 мл толуола. Полученный экстракт промьшают водой , - сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают твердое соединение. Твердое соединение промьшают метанолом, шат и получают 0,25 г И--метоксибензил -3-//5-/3-/4-ацетил-3-окси-2-пропил- фенокси/пропил/тио/-1,3,4-тиадиазол- -2-ш1/амино/-3-оксопропионата. Т. пл. 133-135°С.

Вычислено, %: С 56,53; Н N 7,32; S 11,18.

Vj л -т г1 а« N оУ 7 7

Найдено, %: С 56,81; Н 5,46; N 7,19; S 10,96.

. По методике, описанной в примере 1, получают указанные ниже соединения.

О

Пример 2, Исходные соединения; соединение по справочному примеру 1 и

,Н

Целевое соединение: этил-4-//5//3-/4- -ацетип-З-окси-2-пропилфенокси/про- , пил/тио/-1,3,4-тиадиазол-2-ил/амино/- -4-оксибутират.

Т. пл. 129-131 с.

Вычислено, %: С 53,32; Н 5,90; N 8,48.

7«

Найдено, %: С 53,14; Н 5,76; N 8,47.

Пример 3. Исходные соединения : соединение по справочному примеру 3 н

СН7СООН

ОСИ,

5 о с

5

0

0

5

Целевое соединение: п-метоксибен- зил-3-//5-//4-/4-ацетил-3-окси-2-про- пилфенокси/бутнл/тио/-1,3,4-тиадиа- зол-2-ил/амино/-3-оксопропионат.

Т. пл. и -иЗ С.

Спектр ЯМР (CDClj, ТМС, ч./млн): 1,90 (триплет, ЗН); 1,0-2,0 (8Н); 2,60 (синглет, ЗН); 3,1-3,4 (2Н); 3,68 (сушглет, 2Н); 3,80 (синглет, ЗН); 3,9-4,2 (2Н); 5,12 (синглет, 2Н); 6,15-7,4 (7Н); 12,7 (синглет, Ш). i Пример 4. Исходные соединения: соединение по справочному примеру 2 и

СНоСООН

I соосн Целевое соедгшение: Р-метоксибен- зил-3-//2-//3-/4-ацетил-3-окси-2-про- пилфенокси/пропил/тио/-1Н-1,2,4-три- азол-3-ил/амино/-3-оксопропионат.

Т.пл. 151-153 С.

Вычислено, %: С 58,26, Н 5,79; . N 10,07.

СлНэ.К40т5

Найдено, %: С 58,24; Н 5,83; N 9,90.

Пример 5. Исходные соединения: соединение по справочному примеру 1 2 и

СН2СООН

VOCH,

соосн Целевое соединение: и -метоксибен- зил-3-//2-//3-/4-ацетил-3-оксн-2 про- пилфенокси/пропип/тио/бензотиазол 6- -ил/амино/-3-оксопропионат,

Т. пл. ЮЗ-ЮЗ С.

Вычислено, %: С 61,72; Н 5,50; N 4,50.

Найдено, %: С 61,77; Н 5,44; N 4,39.

Пример 6, К раствору 0,4 г 4-/3-//5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил/ тио/--пропокси/-2-окси-3-пропилацето

заииой активностью. Кроме того, предлагаемые соединения пригодны также в качестве противоязвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызьшаемых SRS-A и LTD у морской свинки.

Методика. Самцов морской свинки Хартлей, весящих 500-700 г, забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, полученные по методике Cons- tantine (1965), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну для изолированных органов, содержащую

Изобретение касается ,гетеро- : циклических соединений, в частно-- сти способа получения соединений формулы I М - C(0)-Ry, где М - группа формуль - NH-Het-R 4- -Y-A-0-fc CR,j-C(OH) CRi - СИ СН при R 1 - низший ацил; низший ал- кип; А - низший алкилен; Y - S} Het - остаток.тиадиазола, триазола или бенз- тиазола; R5HR4-H;R5- низший ал- коксикарбонил - низший алкип, низший алкоксифенил низший алкоксикарбо- нил - низший алкил, низший алкокси- карбонил, при условии, что, если Het - бензтиазол, то Y присоединен к гетероциклическому кольцу, которые могут быть использованы в медицине для профилактики и лечения аллергических заболеваний и шпемических болезней сердца и мозга, вызываеьак SRS - А. Цель изобретения - создание новых более длительно действующих активных соединений указанного класса. Процесс ведут реакцией соединений формулы II и III МН (II) и RJ - С(0)ОН (III), где М и R -имеют указанные значения или реакционноспособ- ного производного кислоты при молярном соотношении (1,0-1 ,2) : (1, ,0) в среде органического реакционко-1шер тного растворителя при 20-30 0. Новые соединения позволяют снять или уменьшить быстрые гиперчувствительнью реакции, т.е. оказывают ингибирукяцее действие на образование и выделение химических медиаторов, например гис- тамина. При этом обеспечивается более длительное действие при оральном введении новых веществ, чем в. случае известного FRL 55712 при токсичности . Lpsd ЮОО мг/кг. i Од 00 Од

фенона, полученного в справочном при- 15 10 мл раствора Тироде, уравновешенмере 1, растворенного в 10 мл пиридина, при охлаждении ниже прибавляют смесь О,2.г этилоксалилхлорида и 1 мл толуола, после чего результирующую смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь смешивают с 50 мл воды и экстрагируют 30 мл -, этилацетата. Экстракт последовательно промьшают водой, 5%-ной хлористоводородной кислотой и затем водой, сушат и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с сипикагелем и элюируют смесью то-30 а затем в присутствии различных кон- луола и этилацетата (3:2), центраций испытуемых соединений. Со- 0,3 г этил-К-/5-//3-/4-ацетш1-3-окси- единения инкубируют в течение 20 мин,

Снижение реакции илеума морской свинки на введение SRS-A по примеру 6

35

-2-пропипфенокси/пропш1/тио-),3,4- тиадиазол-2-ил/оксамата.

Т. пл. 146-147°С, .

Вычислено, %: С 49,19; Н 4,82; N 9,56; S 14,59.

ик

50 1,1 X 10- М,

Токсичность.

Минимальная летальная доза, опреде ленная в случае орального введения предлагаемого соединения мышам и крысам в каждом случае бьша равна более чем 1000 мг/кт.

N

f8 H /iO NjS.

Найдено, %: С 49,28; Н 4,ЙО; 9,43; S 14,56.

Предлагаемые соединения общей формулы (1) являются сильными антагонистами по отношению к действию SRS-A и следовательно, пригодны для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка, уртикарии и пр.), вызьшаемых SRS-A, а также ишемических болезней сердца и ишемических болезней мо.зга, воспалений и пр., вызьшаемых SRS-A.

Кроме того, предлагаемые соединения включают в себя, наряду с соединениями, обладающими антагонистической активностью по отношению к деист. ВИЮ SRS-A, также соединения, обладающие акттгшностью, ингибирующей выработку и выведение SRS-A и бронходи- лаборным действием наряду с вьпиеукакис ло,,

ного по отношению к смеси 95% рода и 5% углекислого газа при . Ткани доводят до равновесного состояния в течение 60 мин; в течение этого

0 периода раствор Тироде меняют каждые 15 мин и растягивающую нагрузку доводят до 1,0 г. Усипие, развиваемое тканями, измеряют изометрически и с . помощью линейного преобразователя и

5 записьшают на приборе Recticorder. Сократительную реакцию илеума на суб- макс-имальную концентрацию SRS-A (по- ченного из-легких морской свинки), равную , измеряют при отсутствии.

ик

50 1,1 X 10- М,

Токсичность.

Минимальная летальная доза, определенная в случае орального введения предлагаемого соединения мышам и крысам в каждом случае бьша равна более чем 1000 мг/кт.

Для ограничения динамической роли SRS-A и для модулирования его дейст- 45 ВИЙ при кариозных патологических состояниях желательно иметь специфичес- , кий и активный in vivo рецепторньй антагонист. Кроме того, с клинической точки зрения желательно получить j

орально активное соединение. Соединение FRL 55712 (соединение формулы А) проявляет потенциальную анти-SRS-A- активность в изолированных тканях и является аналогом соединений формулы (I).

Однако его период биологического полуразложения очень короток и оно очень плохо усваивается орально.

COONa

Новые соединения формулы (I) в сравнении с аналогом формулы А обла- дают более высокой абсорбционной способностью при оральном введении, вследствие чего они обладают пролонгированным действием в сравнении с аналогом.

Формула изобретения Способ получения гетероциклических

соединений общей формулы

Ч

O-A-Y- S-NHCORs

R,

R,

А

Y

-низшая ацильная группа;

-низшая алкильная группа;

-низшая алкиленовая группа;

-сера;

и R Г

Het - остаток тиадиазола, триаэо- ла и бензтиазола; водород;

низший алкоксикарбонил - низший алкил, низший алкок- сифекил- низший алкоксикарбонил - низший алкил, низшая алкоксикарбонильная группа, при условии, что если Het - бензтиазол, то Y присоединен к гетероциклическому кольцу,

тличающийся тем, что иносоединение общей формулы

я,р

0 A-Y-NHn

где R:,, R,, А, Y, Ret, Rj R имеют указанные значения,

подвергают взаимодействию с карбоно- вой кислотой формулы

НООС - R

где R5 имеет указанные значения, или ее реакционноспособным производным при их молярном соотношении 1- 1,2:1,2-1, в органическом реакционно- инертном растворителе.