Способ получения гетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочного металла Советский патент 1989 года по МПК C07D239/58 A61K31/4192 A61K31/428 A61K31/433 A61K31/505 A61P9/10 A61P11/06 A61P25/00 A61P37/08 C07D249/14 C07D277/74 C07D285/04 

0-А

(I)

-Уз-Лг- iooH

Изобретение относится к получению гетероциклических соединений формулы

где R, - низшая ацильная группа| R - низшая алкильная группа; А - низшая апкиленовая группа; Y., - атом серы;

Het - 5- или 6-членное гетероцик- лическое кольцо, имеющее 2гетероатома., такое как тиа диазол, пиримидин, триазол или бензтиазол;

й-иК4 одинаковы или paзJ7ичны атом водорода низшая алкил- тиогруппа; Y - одинарная связь, атом серы

или иминогруппа -NH-; А - одинарная связь, низшая ал- киленовая группа или если Y - иминогруппа, то также карбонильная группа или карбонршнизшаяалкиле- новая группа, при условии, если Het - бензтиазол, то Y присоединен к гетероциклическому кольцу,

являющих антагонистгши по отноиению к действию медленно реагирующего ана филактического соединения SRS-A, представляющего собой смесь лейко- триенов - липоксигеназных продуктов полиненасьпденных жирных кислот, и принимающего участие в качестве хи- мического медиатора при быстрых гиперчувствительных реакциях в организме, а также в изменении выработки слизи, уменьшении сокращений сердца и т.д., что предполагает возможность применения соединений формулы (I) в медицине для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка и т.д.) и ишеми- ческих болезней сердца и мозга вызы ваемых SRS-A.

Целью изобретений является получение новых гетероциклических соединений - производных тиадиазола пиримидина, триазола или бензтиазола, проявляющих более длительное действие при оральном введении как антагонист анафилактического соединения SRS-A.

с Q g

0

Пример 1. К смеси 3 г 2,5-ди- меркапто-1,3,4-тиадиазола5 2,76 г безводного карбоната калия и 10 мл Ы,1Ч-диметилформамида прибавляют 1 г этил 4-бромбутирата и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После прибавления к реакционной смеси разбавленной хлористо-водород- ной кислоты продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом. остаток обрабатывают с помощью хроматографии на силикагеле (с использованием 200 мл силикагеля) и злюи- руют смесью толуола и этилацетата (9:1), получая 0,95 г этил-4-(5-мер- капто-1,354-тиадиазол- -ил)тио7бути- рата. Т. пл. 107-108°С.

Пример2. В смеси 9,66 г гидроокиси натрия, 14,6 мл воды и 122 мл метанола растворяют 36,3 г 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазола. После охлаждения смеси в нее при температуре ниже 10°С прибавляют раствор 24,1 мл этилбромацетата в 24 мл метанола. Результирующую смесь перемешивают 3 ч при комнатной температуре и охлаждают до температуры ниже 10 С. В реакционную смесь последовательно прибавляют 43,5 мл воды и 400 мл 50%-ного метанола, в результате чего выпадают кристаллы, и смесь оставляют стоять в течение ночи при °С, Кристаллы собирают фильтрованием, последовательно промывают водой, а затем 50%-ным метанолом, сушат и получают 42,5 г этил-(5-меркапто- 1,3,4-тиадиазол 2-ил)тио ацетата. Т.пл. бУтбв С.

Примерз, К смеси 10 г 2,5- димеркапто-1,3,4-тиадиазола и 100 мл метанола прибавляют 2,6 г гидроокиси натрия к 3 мл воды. К этой смеси постепенно прибавляют 9 г этил-5-бром- валерата. Результирующую смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную таким образом

реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. После прибавления к остатку 100 мл воды продукт экстрагируют этила,етатом. Полученный таким образом экстракт промывают водой, сушат над б гзводным сульфатом уагния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток наносят на хромато- графическую колонку с силикагелем и элюируют смесью толуола и этилацета- та (9:1), получая 10 г этил-5- (5- меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио J - валерата. Т.пл. .

Пример4. К смеси 7,6 г 2,5- димеркапто-1,3,4-тиадиазола, 1,5 мл воды, 15 мл метанола и 2,0 г гидроокиси натрия прибавляют 7,4 г этил-6- бромгексаноата и перемешивают 2 ч

плет, 2Н); 3,52 (триплет,2Н); 4,08 (триплет,- 2Н); 6,42 (дублет, 1Н); 7,58 (дублет, 1Н); 12,7 (синглет, 1Н П р и м е р 8. Смесь 3 г этил-(5 25 меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио J ацетата, 9 г 1,3-дибромпролана, 2,02 безводного карбоната калия, 0,01 г тетра-н-бутиламмонийбромида и 20 мл

35

при комнатной температуре. После под-2о Н); 2,58 (синглет, ЗН); 2,64 (три- кисления полученной таким образом смеси, разбавленной хлористо-водородной кислотой, к ней прибавляют 150 мл воды. Смесь экстрагТ1руют толуолом, полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристал- лизовывают из смеси толуола и н-гекса- на и получают этил-6-С(5-меркапто- зо 1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио гексаноат. Т.пл. 79-80 0.

П р им е р 5. По методике примера 4, используя 6,9 г 2,5-димеркапто- 1,3,4-тиадиазола и 5,8 г этил-4-хлор- валерата в качестве исходных соединений, получают 1,5 г этил-4-(5-мер- капто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио вале- рата в виде масла.

Спектр ЯМР (CDCl, ТМС в качестве внутреннего стандарта), ч, на млн.: 1,25 (триплет, ЗН) ; 1,45 (дублет, ЗН); 2,08 (триплет, 2Н) ; 2,52 (триплет, 2Н); 3,70 (квартет, 1Н); 4,15 (квар.- тет, 2Н).

П р и м е р 6. По методике примера 4 с использованием в качестве исходных соединений 7,5 г 2,5-димеркап- то-1,3,4-тиадиазола и 5,8 г этил-2- бромпропионата получают 6,1 гэтил-2- (5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-Ш1) тио пропионата в виде масла.

Спектр ЯМР (CDC1j, ТМС в качестве внутреннего стандарта), ч. на млн.: 1,28 (триплет, ЗН); 1,64 (дублет, ЗН); 4,0-4,8 (мультиплет, ЗН).

П р и м е р 7. Смесь 1 г 2,4-диок- си-З-пропилацетофенона и 4,5 г 1-,4- дибромбутана, 0,75 г безводного кар40

45

50

55

метилэтилкетона интенсивно перемешивают в течение 3 ч при 60 С. В реакционную смесь прибавляют толуол и ре зультирующую смесь промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давле нии. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем, элюируют смесью толуола и этил- ацетата (9:1) и получают 1,35 г этил 5-(3-бромпропил)тио-1,3,4-тиадиа- зол-2-илjтиo }-ацетата.

П р и м е р 9. Смесь 2 г 4-(3- бромпропокси)-2-окси-3-пропилацето- фенона, 1,6 г 2-амино-5-меркапто- 1,3,4-тиадиазола, 1,6 г карбоната калия и 20 мл N,N-димeтилфopмaмидa перемешивают в течение 1 ч при 20- и после прибавления к полученной реакционной смеси 100 мл воды продукт экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют толуолом, получая 2,3 г (5- амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил) покси}-2-окси-3 -пропилацетофенона. Т.пл. 144-145 С.

боната калия и 0,05 г тетра-н-бутил- аммонийбромида кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч при интенсивном перемешивании. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют 30 мл толуола, смесь промывают разбавленным водным раствором гидроокиси-натрия, водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После очистки хроматографированием на колонке с силикагелем (элюент - толуол) получают 1,3 г 4-(4-бромбутокси)-2-окси-З-про- пилацетофенона в виде масла.

Сп ёктр ЯМР (CDClj, ТМС в качестве внутреннего стандарта), ч. на млн.: 0,95 (триплет, ЗН); 1,10-1,80 (муль- типлет, 2Н); 1,80-2,20 (мультиплет.

плет, 2Н); 3,52 (триплет,2Н); 4,08 (триплет,- 2Н); 6,42 (дублет, 1Н); 7,58 (дублет, 1Н); 12,7 (синглет, 1Н), П р и м е р 8. Смесь 3 г этил-(5- меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио J ацетата, 9 г 1,3-дибромпролана, 2,02 г безводного карбоната калия, 0,01 г тетра-н-бутиламмонийбромида и 20 мл

Н); 2,58 (синглет, ЗН); 2,64 (три-

Н); 2,58 (синглет, ЗН); 2,64 (три-

метилэтилкетона интенсивно перемешивают в течение 3 ч при 60 С. В реакционную смесь прибавляют толуол и результирующую смесь промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем, элюируют смесью толуола и этил- ацетата (9:1) и получают 1,35 г этил 5-(3-бромпропил)тио-1,3,4-тиадиа- зол-2-илjтиo }-ацетата.

П р и м е р 9. Смесь 2 г 4-(3- бромпропокси)-2-окси-3-пропилацето- фенона, 1,6 г 2-амино-5-меркапто- 1,3,4-тиадиазола, 1,6 г карбоната калия и 20 мл N,N-димeтилфopмaмидa перемешивают в течение 1 ч при 20- и после прибавления к полученной реакционной смеси 100 мл воды продукт экстрагируют этилацетатом, Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняют. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют толуолом, получая 2,3 г (5- амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил) покси}-2-окси-3 -пропилацетофенона. .пл. 144-145 С.

15

20

Вычислено, %: С 52,29; Н 5,76; N 11,43; S 17,45.

Ci..OjS.

Найдено, %: С 52,09; Н 5,71; g N11,58; S 17,61.

По методике прикера 9 получают следующие соединенкя.

Прим ер 10, Исходное соединение10

1ЧН2

. -Г н$

Н

Целевое соединение: 4-|3-(5-ами- НО-2Н-1,2,4-триазол-З-ил) покси 1-2-окси -З-пропилацетофенон. Т.пл. 171-172 с.

Вычислено,%: С 54,84; Н 6,33; N 15,99..

C,tHilN40jS.

Найдено,%: С 55,07; Н 6,62; N15,77.

Пример 11. Исходное соедине- 25 няе

$СНз HS COOCHs

Целевое соединение: метш1-6- 13- (4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил тиб| 2-метш1тио-4-пиримидин- карбоксилат. Т.пл. 99-100 С.

Спектр ЯМР (ТМС,, СОС1з), ч. на млн: 1,93 (ЗН, тршшет, Гц); 1,3-1,7 (2Н); 2,0-2,8 (4Н); 2,55 (ЗН, синглет); 2,58 (ЗН,, синглет); 3,3пропил тио)-},3,4-тиaдиaзoл-2-илJтиo бутират Маслообразный продукт.

Вычислено,%: С 52,99; Н 6,06; N 5,62; S 19,29. C jHgoN OiS.

Найдено, %: С 52,99; Н 6,11; 5,53; S 19,18.

и м е р 14. Исходное соедиN

П р нение

К.

HjK

$

Целевое соединение: (б-ами- нобензотиазол-2-ил)тио}пропоксиJ-2окси-3-пропилацетофенон. Маслообразный продукт.

Спектр ЯМР (CDClj, ТМС), ч. на; млн.: 1,95 (синглет, ЗН); 1,2-2,0 (2Н); 2,53 (синглет, ЗН);.2,0-2.9 (4Н); 4,48 (триплет, ЗН); 3,4-4,0 (2Н, -NH); 4,17 (триплет, ЗН); 6,2 7,8 (5Н); 12,7 (1Н).

Пример 15. Смесь 21,87 г 4- (3-хлорпропокси)-2-окси-3-пропилаце- тофенона, 18,18 г этил-(5-меркапто 1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио ацетата, 12,7 г безводного карбоната калия и 80 мл метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 при интенсивном перемешивании. Посл охлаждения нерастворимые соединения отфильтровывают и фильтрат концентр руют при пониженном давлении. К пол 35 ченному остатку прибавляют 200 мл эт илацетата и 150 мл толуола, смесь промывают разбавленным водным раство ром гидроокиси натрия и водой, суша над безводным сульфатом магния и ко

30

3,5 (2Н);.3,92 (ЗН., синглет); 4,0-4,3 40 центрируют при пониженном давлении. (2Н); 6,4-7,7 (3H)j, 12,7 (1Н).

Пример 12. Исходное соединение

1«-:N

, ,

Целевое соединение: 4-{4-С(2-амино 1,3,4-тиадиазол-5-ил)-тио бутокси}- 2-окси-3-пропилаце :Рофенон. Т.пл. 107- .

Вычислено, %: С 53,52; Н 6,08; N 11,01; S 16,81,

С 1-7HlsNaOзSJ. нГйдено, 1: С 53,24; Н 5,89; Ы 10,97; S 16,74.55

И р и м е р 13. Исходное соединение - соединение по примеру 1.

Целевое соединение: этил-4- 5- (3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)

Полученный остаток наносят на хрома графическую колонку с силикагелем, элюируют смесью толуола и этилацета (10:1) и получают 33 г этил- 5-(3 (4-ацетил-3-окси-2-пропкл фенокси) пр пил тио)-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил тиоj ацетата. Т.пл, 71-72,5 С.

Вычислено, %: С 51,04; Н 5,57; N 5,95; S 20,44.

CjoHj N O Sj.

Найдено,%: С 51,07; Н 5,49; N 5,79; S 20,17.

По методике примера 15 получают следующие соединения.

П р и м е р 16. Исходные соедине

о иия

g

10

пропил тио)-},3,4-тиaдиaзoл-2-илJтиoJ бутират Маслообразный продукт.

Вычислено,%: С 52,99; Н 6,06; N 5,62; S 19,29. C jHgoN OiS.

Найдено, %: С 52,99; Н 6,11; 5,53; S 19,18.

и м е р 14. Исходное соедиN

П р нение

К.

HjK

$

5

0

25

Целевое соединение: (б-ами- нобензотиазол-2-ил)тио}пропоксиJ-2- окси-3-пропилацетофенон. Маслообразный продукт.

Спектр ЯМР (CDClj, ТМС), ч. на; млн.: 1,95 (синглет, ЗН); 1,2-2,0 (2Н); 2,53 (синглет, ЗН);.2,0-2.9 (4Н); 4,48 (триплет, ЗН); 3,4-4,0 (2Н, -NH); 4,17 (триплет, ЗН); 6,2- 7,8 (5Н); 12,7 (1Н).

Пример 15. Смесь 21,87 г 4- (3-хлорпропокси)-2-окси-3-пропилаце- тофенона, 18,18 г этил-(5-меркапто- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио ацетата, 12,7 г безводного карбоната калия и 80 мл метилэтилкетона кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч при интенсивном перемешивании. После охлаждения нерастворимые соединения отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полу- 35 ченному остатку прибавляют 200 мл эт илацетата и 150 мл толуола, смесь промывают разбавленным водным раствором гидроокиси натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния и кон30

40 центрируют при пониженном давлении.

центрируют при пониженном давлении.

Полученный остаток наносят на хромато графическую колонку с силикагелем, элюируют смесью толуола и этилацетата (10:1) и получают 33 г этил- 5-(3- (4-ацетил-3-окси-2-пропкл фенокси) пропил тио)-1 ,3,4-тиадиазол-2-ил тиоj ацетата. Т.пл, 71-72,5 С.

Вычислено, %: С 51,04; Н 5,57; N 5,95; S 20,44.

CjoHj N O Sj.

Найдено,%: С 51,07; Н 5,49; N 5,79; S 20,17.

По методике примера 15 получают следующие соединения.

П р и м е р 16. Исходные соедине-

о иия

и соединение по примеру 3.

Целевое соединение: этил-5-{Г5-(J (4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил}тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил - тио валерат. Маслянистый продукт. Спектр ЯМР (С.рС1з , ТМС), ч. на млн.: 0,92 (триплет, ЗН); 1,24 (триплет, ЗН); 1,5-2,0 (мультиплет, 6Н); 2,34 (2Н); 2,54 (синглет, ЗН); 3,28 (триплет, 2П); 3,46 (триплет, 2Н)| 3,8-4,4 (4Н); 6,42 (дублет, 1Н); 7,58 (дублет, 1Н); 12,68 (синглет, 1). П р име р 17. Исходные соединения - соединение по примеру,4 и

О

(СН2)зВГ НСзНт

Целевое соединение: этил-6-f 5 ( З- (4-ацетил-3-окси-2-пропш1фенокси)- пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил J- тио гексаноат.. Маслянистый продукт.

Спектр ЯМР (CDClj), ч. на млн.: 0,92 (триплет, ЗН); 1,24 (триплет, ЗН); 1,3-2,0 (8Н); 2,1-2,5 (4Н); 2,54 (синглет, ЗН); 3,28 (триплет, 2Н); 3,48 (триплет, 2Н); 4,0-4,3} 6,43 (дублет, 1Н); 7,60 (дублет, 1Н); (синглет, 1Н).

Пример 18. Исходные соединения,

нСзНт

0(СН2)зВ1

40 дои, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают твердое соединение. Твердое соединение промывают метанолом, сушат и получают 0,25 г пара-метоксибензил« соединение по примеру 6.

Целевое соединение: этил-2-(5(цЗ-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)- w,. i хюра-мс-гилиииензил- пропил .}гио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил - (СЗ-(4-ацетил-3-окси-2-пропил- тио Зпропионат.. Маслянистый продукт,фенокси)пропил тио)-1,3,4-тиадиазолВычислено,%: N 5,78; S 19,85. с

г о а .

,

Найдено, %: N 5,85; S 20,05. Пример 19. Исходные соедине2-ил амино -3-оксо-пропионата. Т.пл. 133-135 С.

Вычислено,%: С 56,53; Н 5,45; 50 N 7,32; S 11,18.

С г7« 31 30731ния

0(СН2)зВ1

нСзНт

и соединение по примеру,5.

0

5

0

Целевое соединение: этил-4- |f5- (3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси - пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил jr- 5 тио валерат,. Маслянистый продукт.

CheKTp ЯМР (CDC13, ТМС), ч. на . млн.: 0,97 (триплет, ЗН); 1,26 (триплет, ЗН); 1,50 (дублет, ЗН); 1,40- 1,-80 (2Н); 2,36 (триплет,. 2 И); 2,60 (синглет, ЗН); 3,52 (триплет, 2Н); 3,90 (квартет, 1Н); 4,0-4,4 (4Н); 6,46 (дублет, 1Н); 7,63 (дублет, 1Н); 12,7 (синглет, 1Н).

П р и м е р 20. По методике примера 15 с использованием в качестве исхоДньж соединений 0,45 г 2,4-диокси- 3-пропилацетофенона и 0,75 г этил- (3-бромпропил)тио-1,3,4-тиадиазол- 2-ил тио ацетата получают 0,2 г этил-{ 5-((4-ацетил-3-окси-2-про- . пилфенокси)пропил тио)-1,3 4-тиадиа- ЗОЛ-2-ИЛ тио ацетата. Свойства продукта аналогичны свойствам продукта по примеру 15. .

П р и м е р 21. К раствору 0,28 г (5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил) тиоЗпропокси}-2-окситЗ-пропилацетофе- нона, полученного в npimepe 9, в 5 мл пиридина прибавляют 0,28 г моно-пара- метоксибензилмалоната 0,20 г дицикло- гексилкарбодиимида и 10 мг пара-толу- олсульфокислоты, смесь перемешивают в течение 3ч при комнатной температуре. Нерастворимые соединения от5 фильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют 30 мл воды и продукт экстрагируют 20 мл толуола. Экстракт промывают во0 дои, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают твердое соединение. Твердое соединение промывают метанолом, сушат и получают 0,25 г пара-метоксибензил5

w,. i хюра-мс-гилиииензил- (СЗ-(4-ацетил-3-окси-2-пропил- фенокси)пропил тио)-1,3,4-тиадиазол w,. i хюра-мс-гилиииензил- (СЗ-(4-ацетил-3-окси-2-пропил- фенокси)пропил тио)-1,3,4-тиадиазол2-ил амино -3-оксо-пропионата. Т.пл. 133-135 С.

Вычислено,%: С 56,53; Н 5,45; N 7,32; S 11,18.

С г7« 31 30731Навдено,%: С 56,81; Н 5,46; N 7,19; S 10,96.

По методике примера 21 получают следующие соединения.

П р и м е р 22. Исходные соединеия - соединение по примеру 9 и СН jCOOH СНаСООС Нз

91454249I О

Целевое соединение: этил-4- 5- Найдено5%: С 61,77; Н 5,44; (3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)-N 4,30. пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил - Пример 26. К раствору 0,4 г амине}-4-оксобутират. Т.пл. 129-131 С..(5-амино-1,3,4-тиaдиaзoл-2-ил)- Bычиcлeнo,%: С 53,32,- Н ,тио пропокси -2-окси-3-пропилацето- N 8,48. .

Cj,jH JgNjO Sj.

Найдено,%: С 53,14; Н 5,76; N8,47. ,

П р и м е р 23в Исходные соединения - соединение по примеру 9 и

10

фенона полученного в примере 9, з 10 мл пиридина при охлаждении ниже -10 С прибавляют смесь 0,2 г этил- оксалилхлорида и 1 мл толуола, после этого смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре 1, Полученную реакционную смесь смешивают с 50 мл воды и экстрагируют 30 мл этилацетаСНпСООН

I

СООСН2- 2 з

15 та. Экстракт последовательно промывают водой, 5%-ной хлористо-водород- ной кислотой и затем водой, сушат и растворитель отгоняют при понт-женном давлении. Остаток наносят на хромато2Q графическую колонку с силикагелем и элюируют смесью толуола-и этилаце- тата (3:2), получая 0,3 г этил-К- 5- f(3-(4-ацетил-Згокси-2-пропилфенокси)- пропил)тио -1.384-тиадиазол-2-ил1-

. . л

Вычислено,%: С 49,19; Н 4,82; 33 N 9,56; S 14,59,

-V

CHgCOOH

I

Целевое соединаиие;пара-метокси- бензил-3- 5-(4-(4-ацетил-3-окси- 2 пропилфенокси) бутил тио)-1,354-- тиадиаэол-2-ил}аминоЗ-3-оксопропио- нат. ,- 141-143 с.

Спектр ЯМР (CDCIj , ТМС), ч.намлн. 1,90 (триплет, ЗН);; 1,0-2,0 (8Н);

2,60 (синглет, ЗН);; 3,1-3,4 (2Н) оксамата. Т,пл, 146-147°С. 3,68 (синглет, 2Н);; 3,80 (синглет, ЗН); Найдено, %: С 49,28; Н 4,80; , 3,9-4,2 (2Н); 5,12(синглет, 2Н); N 9,43; S 14,56. 6,15-7,4 (711); 12,7 (синглет, 1Н). S.

И р и м е р 24. Исходные соединения - соединение по примеру 10 и

JU

Пример 27. В растворе 1,5 г гидроокиси калия в 30 мл 90% -ного метанола растворяют 0,9 г пара-меток- скбензилового сложного эфира, получен

„кого в примере 21. оставляют стоять

Целевое соединение: пара-метокси- 35 ..чение 30 мин при комнатной температуре и затем прибавляют 30 мл воды. От еакционной смеси отгоняют метанол и полученный водный раствор промывают 30 мл этилацетата, подкисляют с помощью 10%-ной хлористо-водоролной кислоты и экстрагируют 30 мл этил- ацетата. Полученный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгоняют и

7 получают твердое соединение. Твердое соединение промывают хлороформом, c iinaT и получают 0,5 г (3- (4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)- пропилJтио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил 50 аминоЗтЗ-оксопропионовой кислоты. Т.пл. 172-174 с.

СООСН2- З ОСНз

бензш1-3- С 2- (D- (4-ацетил-3-окси-2- пропнлфенокси)прошш тио)-1Н-1,2,4- три зол-3-ил амино -3-оксопропионат. Т.пл. 151-153°С.

Вычислено, %: С 58,26; И 5,79; N 10,07.

С47Изг фО-,3.

Найдено,%; С 58,24; Н 5.83; N 9,90.

Пример 25. Исходные соединения - соединение по примеру 14 и

CHjCOOH СООСНг- -ОСНз

40

Целевое соединение: пара-метокси- бензил-3- С2-(113-(4-ацетил-3-окси-2- пропилфенокси)пропил тио)бензотиазол- 6-ил амино}-3-оксопропионат. Т.пл. 103-i05 c.

Вычислено,%: С 61,72; Н 5,50; N 4,50. ; cazHj+N o s.

Вычислено,%: С 50,32; Н 5,11; N 9,26; S 14,14.

55 i ( 1Найдено, %: С 50,95; Н 5,01;

N 9,29; S 13,93.

По методике примера 27 получают следующие соединения.

Найдено5%: С 61,77; Н 5,44; N 4,30. Пример 26. К раствору 0,4 г .(5-амино-1,3,4-тиaдиaзoл-2-ил)- ,тио пропокси -2-окси-3-пропилацето-

фенона полученного в примере 9, з 10 мл пиридина при охлаждении ниже -10 С прибавляют смесь 0,2 г этил- оксалилхлорида и 1 мл толуола, после этого смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре 1, Полученную реакционную смесь смешивают с 50 мл воды и экстрагируют 30 мл этилацетата. Экстракт последовательно промывают водой, 5%-ной хлористо-водород- ной кислотой и затем водой, сушат и растворитель отгоняют при понт-женном давлении. Остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью толуола-и этилаце- тата (3:2), получая 0,3 г этил-К- 5- f(3-(4-ацетил-Згокси-2-пропилфенокси)- пропил)тио -1.384-тиадиазол-2-ил1-

. . л

оксамата. Т,пл, 146-147°С. Найдено, %: С 49,28; Н 4,80; N 9,43; S 14,56. S.

Вычислено,%: С 49,19; Н 4,82; N 9,56; S 14,59,

оксамата. Т,пл, 146-147°С. Найдено, %: С 49,28; Н 4,80; N 9,43; S 14,56. S.

Пример 27. В растворе 1,5 гидроокиси калия в 30 мл 90% -ного метанола растворяют 0,9 г пара-ме скбензилового сложного эфира, пол

Вычислено,%: С 50,32; Н 5,11; N 9,26; S 14,14.

55 i ( 1Найдено, %: С 50,95; Н 5,01;

N 9,29; S 13,93.

По методике примера 27 получают следующие соединения.

Прим е р 28. Исходное соедине ние - соединение по примеру 22,

Целевое соединение; (3- (4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси) пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил - амине -4-оксомасляная кислота. Т.пл 204-206°С.

Вычислено,%: С 51,38; П 5,39; N 8,99.

,.

Найдено,%: С 51,18; Н 5,37- N 8,99.

Пример 29. Исходное соединение - соединение по примеру 23.

Целевое соединение: 3-{С5-(4-(4 ацетил-З-окси-2-пропилфенокси)бутил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-илДамино}-3- оксопропионовая кислота. Т.пл, 168- .

П р и м е р 30. Исходное соединение - соединение по примеру 26.

Целевое соединение: (3-(4- ацетил-З-окси-2-пропилфенокси)пропил ,3,4-тиадиазол-2-илЗ оксамино- вая кислота. Т.пл. 172-175 0 (с разложением) .

Вычислено,%: С 49,19; Н 4,82; N 9,56.

C,g Hj NjOgS/i.

Найдено,%: С 49,23; Н 4,80; N 9,43.

П р и м е р 31. Исходное соединение - соединение по примеру 11.

Целевое соединение: (4-аце- тил-З-окси-2-пропилфенокси)пропил - тио -2-метилтио-4-пиримидинкарбонова кислота. Т.пл. 125-128 С.

Спектр Я1-1Р (ТМС, CDClj), ч. на M7IH.: 0,82 (ЗН, триплет, Гц); 1,2-1,8 (2Н); 2,1-2,8 (4Н); 2,55 (ЗН синглет); 2,59 (ЗП, синглет); 3,3- 3,6 (2Н); 4,1-4,3 (2Н); 6,42 (1Н, дублет, Гц); 7,5-7,7 (2Н).

П р и м е р 32. Исходное соединение - соединение по примеру 13.

Целевое соединение: ( 4-аце- тил-З-окси-2-пропилфенокси)пропилJ- тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил}тио}- масляная кислота. Т.пл. lOO-IOI C.

Вычислено,%: С 51,04; Н 5,57; N 5,95; S 20,44.

.

Найдено, %: С 51,18; Н 5,66; N 5,74; S 20,44.

Ц р и м е р 33. Исходное соедине- ние - соединение по примеру 25.

Целевое соединение. (3-( 4- ацетил-3-ойси-2-пропилфенокси)про-

54249

)бензотиазол-6-ил амино -3- оксопропионовая кислота. Т.пл. 148- 150 С.

t- Вычислено,%: С 57,35; Н 5,21; N 5,57.

С2 «Л0422Найдено,%: С 57,18; Н 5,19; N 5,56. 10 Пример 34. К смеси 4,2 г

этил- С5-(СЗ-(4-ацетил-3-окси-2-про-- пилфенокси)пропил тио)-1,3,4-тиадиа- зол-2-ил тио ацетата, полученного в примере 15, в 30 мл метанола при- 15 бавляют 20 мл водного 5%-ного раствора -гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 30 мин. После это- , го к реакционной смеси прибавляют

30 мл воды и метанол отгоняют при по- 2Q ниженном давлении. Полученный остаток промывают этилацетатом, подкисляют ,. разбавленной хлористо-водородной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над 25 безводньй сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаплизовывают из 90% этанола и получают 3,07 г 5- (3-(4-ацетил-3-окси-2-пропилфенокси)- 3Q пропил тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил тио1- уксусной кислоты. Т.пл. 129-130 С.

Вычислено,%: С 48,85; Н 5,01; N 6,33; S 21,74. С .

Найдено, %: С 48,78; Н 5,13; N 6,29; S 21,49.

Аналогично примеру 34 получают следующие соединения.

П р и м е р 35. Исходное соединение - соединение по примеру 16.

Целевое соединение: 5-{5-(3-(4-аце- тил-З-окси-2-пропилфенокси)пропилJ- ,3,4-тиадиазол-2-ил валериановая кислота. Т.пл. 86-87 С.

Вычислено, %: С 52,04; Н 5,82; 5 N 5,78; S 19,85. .

Найдено,%: С 51,82; Н 6,02; N 5,72; S 19,96.

Пример 36. Исходное соедине- 0 ние - соединение по примеру 14.

Целевое соединение: (ГЗ-(4- aцeтил-3-oкcи-2-пpoпилфeнoкcи)пpoпилJ- тио)-1,3,4-тиадиазол-2-ил7 тиоЗгек- сановая кислота, Т.пл. 77-78 0, 5 Вычислено,%: С 52,15; Н 5,97; N 5,53.

С1 НзоЫ 053з-1/2Н20. Найдено,%: С 52,14; Н 6,21; N 5,33.

13145А249.

к действию SRS-A и, следовательно, пригодны для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний

а ;етш1-3-окси-2-пропилфенокси)пропЯл (например, бронхиальной астмы, аллертИо)-1,3,4-тиадиазол-2--ил5 тио)проп онат натрия. Маслянистый прод укт.

П р и м е р 37. Исходное соединение - соединение по примеру 18.

Целевое соединение: (С3-(4Спектр ЯМР (DMCO-d,, ТМС) , ч.на м}пн.: 0,88 (триплет, ЗИ); 1,52 (дуб15

л|6т, ЗН); 2,20 (2Н); 2,60 (синглет, ЗИ); 3,44 (триплет, 2Н); 4,22 (три- п|лет, 2H)i 6,66 (дуплет, 1Н); 7,84 (упяет, tH); t2,8 (синглет, 1Н). I Пример 38. Исходное соедине- Н|ие - соединение по пр-ямеру 19. I Целевое соединение: (СЗ-(4- аиетил-3 -окси-2-прошшфенокси) пропил - тио)-1,3,4-тиадиазол-:2-илЛтио вале- р|иановая кислота. Маслянистый продукт. i Спектр ЯМР (CDClj, ТМС), ч, на 20 Цлн,: 0,92; (триплет, ЗН); 1,49(дуб- ;пет, ЗН); 2,12 (триплет, 2Н); 2,60 синглет, ЗН); 3,50 (триплет, 2П); (триплет, 2Н); 6,45 (дублет, iH); 7,61 (дублет, tH); 12,7 (сии- , 1Н),

Пример 39. В смеси 1,5 мл (рифторуксусной кислоты и 0,1 мл ани- юла растворяют 100 мг пара-метокси- е;ензил-3- 5-(СЗ-(4-аи(етил-3-окси-2- пропилфенокси) пропил Зтио)- 1Н-1,2,4- гриазол-3-илЗаминоj-3-оксопропионата, слученного, в примере 24 (прибавление 1 роизв.одят при 10-20 О, и после перемешивания полученного раствора в

гического насморка, уртикарии и пр.), вызываемых SRS-A, а также ишемичес- ких болезней сердца и ишемических болезней мозга, воспалений и пр., вызы10 ваемых SRS-A.

Кроме того, предлагаемые соединения включают в себя наряду с соединениями, обладающ№1и антагонистической активностью по отношению к действию SRS-A, также соединения, обладающие активностью, ингибирующей выработку и выведение SRS-A, и бронходи- лаборным действием наряду с указанной активностью. Соединения пригодны также в качестве противоязвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-A и ЪТОь 25 у морской свинки.

Самцов морской свинки Хартлей, весящих 500-700 г, забивают ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, 30 полученные по методике Constantine (1965), помещают под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну для изолированных органов, содержащую 10 мл раствора Тироде, уравновешенного по отношению к смеси 95% кислорода и 5% угр«:м«;ши с1П11п милу чепшл и сч «owi , „j.,0 а,

течение 30 мин отгоняи т трифторуксус- лекислого газа при 37 С. Ткани дово- йую кислоту при пониженном давлении. Дят до равновесного состояния в тече- олученный остаток смешивают с 20 мл иие 60 мин; в течение этого периода оды и экстрагируют 20 мл этилацета- ta. Экстракт промывают водой, сушат Q ад безводным сульфатом магния, раст- оритель отгоняют и получают твердый Продукт. Твердый продзтст промывают :|слористым метиленом, .сушат и получают 50 мг (ГЗ-(4-ацетил-3-окси-2-;

раствор Тироде меняют каждые 15 мин и растягивающую нагрузку доводят до 1,0 г. Усилие, развиваемое тканями, измеряют изометрически и с помощью линейного преобразователя и записывают на приборе Recticorder. Сократительную реакцию илеума.на субмаксиют мг J-iLJ- «. J-4 + e U J - - - - лк J f - йропилфенокси)пропил тио)-1,2,4-триа- - мальную концентрацию SRS-A (получен- 9ол-3-Ш13аминоЬЗ-оксопр6пионовой ного из легких морской свинки) и со- Кислоты. Т.пл. 163-1654;кратительную реакцию трахеи на конСпектр ЯМР (CDClj: DMCO-dfe 10:1,

ТМС), ч. на млн.: 0,90 (ЗН, триплет); . «от при отсутствии, а затем в присут- 4,2-1,8 .(2Н)-, 2,0-2,8 (4Н); 2,55 (ЗН, синглет); 3,25 (ЗН, триплет); 3,48 (2Н, синглет); 4,17 (2Н, триплет); 6,44 (1Н, дублет); 7,61 (1Н, дублет);

центрацию LTD, равную 10 М, йзмеря- 0 ствии различных концентраций испытуе- .

12,68 (1Н, синглет).

Соединения фо4)мулы (I) являются сильными антагонистами по отношению

мых соединений. Соединения инкубируют в течение 20 мин.

Результаты испытания соединений формулы (I) на снижение реакции илеу- 55 ма морской свинки представлены в - табл. 1.

(например, бронхиальной астмы, аллер. 20

гического насморка, уртикарии и пр.), вызываемых SRS-A, а также ишемичес- ких болезней сердца и ишемических болезней мозга, воспалений и пр., вызы10 ваемых SRS-A.

Кроме того, предлагаемые соединения включают в себя наряду с соединениями, обладающ№1и антагонистической активностью по отношению к действию SRS-A, также соединения, обладающие активностью, ингибирующей выработку и выведение SRS-A, и бронходи- лаборным действием наряду с указанной активностью. Соединения пригодны также в качестве противоязвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-A и ЪТОь у морской свинки.

лк J f - - мальную концентрацию SRS-A (получен- ного из легких морской свинки) и со- кратительную реакцию трахеи на кон. «от при отсутствии, а затем в присут-

центрацию LTD, равную 10 М, йзмеря- 0 ствии различных концентраций испытуе- .

. «от при отсутствии, а затем в присут-

мых соединений. Соединения инкубируют в течение 20 мин.

Результаты испытания соединений формулы (I) на снижение реакции илеу- 55 ма морской свинки представлены в - табл. 1.

15 Таблица

по

Снижение реакции илеу- ма морской свинки на введение SRS-A, HKso.M

Результаты испытания соединений формулы (I) на трахеи морской свинки представлены в табл. 2,

Таблица2

по

Снижение реакции трахеи морской свинки на введение LTD, HKjot М (концентрация, ингибирующая реакцию на 50%)

Контроль - По примеру 34 3

145424916

I Ингибирование анафилактической

астмы, протекающей с участием SRS-Л, у сенсибилизированных морских свинок.

5

Самцов морской свинки Хартлей,

весящих 370-410 г, пассивно сенсибилизируют внутривенньм введением в дозе 1 мл/кг кроличей сыворотки, содержаQ щей антитела против бычьего сывороточного альбумина (РНА-титр: 20480). Через 24 ч после сенсибилизации перед введением антигена через подкожную вену инъекцией вводят индометациН

5 (2 мг/кг), мепирамин (2 мг/кг) и про- иранолол (0,3 мг/кг) соответственно за 20,5 и 5 мин до введения антигена. После этого животных помещают в стеклянную камеру емкостью 1 л, со0 единенную со стеклянным пульверизатором, и 1%-ный раствор бы 1ьего сьгооро- точного альбумина впрыскивают в камеру в течение 30 с. Животных выдерживают под аэрозолем антигена в течение

5 2 мин и осматривают через 15 мин после введения антигена. Записьшают время от начала ингаляции до начала кашля и смертность. Испытуемые соединения вводят орально за 30 мин до

0 введения антигена.

Соединение по примеру 34 в дозе 3 мг/кг, введенное орально, обнаруживают тенденцию ингибировать протекаю5 ЩУю с участием SRS-A анафилактическую астму у сенсибилизированных морских свинок, но этот эффект незначителен. При введении перорально соединения по примеру 34 в дозе 10 мг/кг или

0 больше оно существенно ингибирует анафилактическую астму, протекающую с участием SRS-A.

Результаты влияния соединения по 5 примеру 34 на анафилактическую астму сенсибилизированных морских свинок, протекающую с участием SRS-A, приведены в табл. 3.

ТаблицаЗ

293t22 377t51

6/8 5/8

,05;

,01 ; существенно отличается от значения для контрольной группы.

Минимальная летальная доза, опре- д|еленная в случае орального введения соединения по примеру 34 мьппам и кры- с1ам, в каждом случае равна более чем lloOO мг/кг.

Соединения общей формулы (I) или их соли могут вводиться орально или. гарэнтерально сами по себе либо в фор we фармацевтических композиций, сос троящих из этих соединений и фармацевтически приемлемых носителей или раз- авителей (например в форме таблеток, :апсул, порошков, гранул, пилюль, aзeй, сиролов, инъекций, ингаляций, Суппозиториев и т.п.). Доза зависит

проявляет потенциальную активность йротив SRS-A в изолированных тканях Я является аналогом соединений формулы (I).

Однако его период биологического полуразложения очень короток, и оно Очень плохо усваивается орально.

Предлагаемые соединения формулы (I) В сравнении с известными формулы (II)

где R - низшая ацильная группа; К. - низшая алкильная группа; А - низшая алкиленовая группа; Y , - атом серы;

-0-А,У,--Ше-и---У2--Л2-- ОН

55 Het - 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 2- 3 гетероатома, такое как тиадиазол, пиримидин, триа- зол или беизтиазол;

....i--.

от пациента, способа введения, симптомов и пр., но, как правило, составляет 0,1-500 мг, предпочтительно 1- 200 мг на взрослого человека в день, и вводится орально или парэнтерально 2-3 раза в день.

Для ограничения динамической роли SRS-A и для модулирования его действий при кариозных патологических состояниях желательно иметь специфический и активный in vivo рецепторный антагонист. Кроме того, с клиническо точки зрения желательно получить орально активное соединение. Соеди- нение FRL 55712 формулы

&

обладают более высокой абсорбционной способностью при оральном введении, вследствие чего они обладают пролонгированным действием по сравнению с известными.

Формула изобретения Способ получения гетероциклических соединений формулы

R. (I)

е А

1 1

R

Y,, Het, Y,

j 1 1

2 имеют указанные 31начения|

алкильная группа или группа низший алкоксифенил- низший алкил.

R с низшая

Ti-Aj-COORs

подвергают гидролизу в присутствии основания или кислоты и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли щелочного металла.