Способ получения гетероциклических соединений Советский патент 1989 года по МПК C07D285/04 A61K31/425 A61P9/10 A61P11/06 A61P37/08 

где R - низший ацил; R низший .алкил; А - низший алкилен; Het - ос- ,таток тиадиазола; Aj - низший алкилен; RJ - низший алкил; R/j - гидро- ксигруппа, которые могут использоваться в медицине для лечения различных аллергических заболеваний.

Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, в част-$-Аг-сок

R

Получение целевых соединений ведут из соответствующей карбоновой кислоты и амина фор-лы HN(R,,) (R), где Rj, имеют указанные значения, при молярном соотношении (1, 2-1): (1-1,2) в инертном органическом растворителе. 2 табл.

§

(Л

нбсти новых гетероциклических соединений формулы

.(Ь Ф

СО OQ

Изобретение относится к получению гетероциклических соединений фор-лы @ , где R₁ -низший ацил

R₂ -низший алкил

A₁ -низший алкилен, HET -остаток тиадиазола

A₂ -низший алкилен

R₃ -низший алкил

R₄ -гидроксигруппа, которые могут использоваться в медицине для лечения различных аллергических заболеваний. Получение целевых соединений ведут из соответствующей карбоновой кислоты и амина фор-лы HN(R₃)(R₄), где R₃, R₄ имеют указанные значения, при молярном соотношении (1,2-1):(1-1,2) в инертном органическом растворителе. 2 табл.

НО

O-At-S-fHeO- -Az-COl

где R - низший ацил; R, - низший алкил; А - низший алкилен; Het -остаток тиадиазола; AI - низший алкилен;

аз

O- -Az-COl

(I)R - низший алкил;

R - гидроксигруппа, являющихся антагонистами медленно реагирующего анафилактического соединения SRS - А, представляющего собой

СМ

314913

смесь лейкотриенов - липоксигенаэных продуктов полиненас1.пценных кислот, принимающего участие в качестве химического медиатора при быстрьгх гипер- - чувствительных реакциях в организме, а также в изменении выработки слизи, уменьшении сокращений сердца и т.д. Указанное свойство предполагает возможность применения соединений фор- Ю мулы (I) в медицине для профилактики и лечения различных аллергических заболеваний (например, бронхиальной астмы, аллергического насморка

I-N

Л 1 HS SH

После перемешивания смеси 60 г 2,5-димеркапто-1,3,А-тиадиазола, 25 г гидроокиси калия и 750 мл этанола в течение 1 ч при 70 С к смеси прибавляют 68 г этил-о -бромацетата и результирующую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси нерастворимые соединения отфильтровывают и полученный фильтрат концентри- руют при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку прио( н

пРг

Смесь 2 г 4-(3-бромпропокси)-2- -окси-3-пропилацетофенона, 1,6 г 2- г мино-5-меркапто-1,3,4-тиадиаэола, 1,6 г карбоната калия и 20 мл N,N- диметилформамида перемешивают в течение 1 ч при 20-30 с и после прибавления 100 кл воды к полученной реакционной смеси продукт экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом

ют. Полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силика- гелем и элюируют толуолом, получая

(СНг)з пРг

374

и т.д.) и ишемических болезней сердца и мозга, вызываемых SRS-A.

Цель изобретения - получение новы гетероциклических соединений, прояв- ляющ1тх новый вид биологической активности, - антагонистов анафилактического соединения SRS-A в ряду производных тиадиазола.

Примеры получения исходных соединений, пРг означает п-пропильную группу).

Пример.

к-и

Д Ik

HS S SCHjCOOH

5

0

бавляют 600 мл 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивают в течение 1 ч при . После охлаждения реакционную смесь подкисляют, прибавляя концентрированную хлористоводородную кислоту(рН ниже 1), полученные кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой, пе- рекристаллизовывают из ацетона и получают 60 г (5-меркапто-1,3,4-ти- адиазол-2-ил)тио уксусной кислоты, т.пл. 170 С.

Пример 2.

1

0(СНг)з ;S S

2,3 г 4-j 3-((5-амино-1 ,3,4-тиадиазол- 2-ил)тио пропокси -2-окси-З-пропил- ацетофенона, т.пл. 144-145 С.

Вычислено, %: С 52,29; Н 5,76; N 11 ,43; S 17,45.

CfbHi/NjO S,

Найдено, %: С 52,09; Н 5,71; N 11 ,58; S 17,61 .

По описанной методике получают целевое соединение 2-окси-4-|3-С(5- меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио1 nponoKCHf-3-пропилацетофенон, т.пл. 127-129°С.

N-N

0(СН2)зВг НО

пРг

Смесь 3,1 г 4-(3-бромпропокси)-2- -окси-3-пропилацетофенона, 2,4 г (5- -меркапто-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио уксусной кислоты, 3 г карбоната калия и 30 мл К,Ы-диметилформамида перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. После прибавления 150мл воды к полученной реакционной смеси продукт экстрагируют этилацетатом. Отделенный водный слой подкисляют 10%-ной хлористоводородной кислотой ,и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промьшают водой, сушат над безводным сульфатом магния, растворитель отгонот о1сн2)з13

« ПРР

о

(СН2)з пРг

По методике, описанной в примере 3, с использованием в качестве исходных соединений 100 мг 2-окси- -4-ft-(5-меркапто-1,3,4-тиадиазол-2- ил)тио7 пропоксиI-3-пропилацетофенона, полученного в примере 2, и 40 мг бромуксусной кислоты получают 70 мг

ДА

(сНг)з- 5 S снгсоон пРг

пРг

V-V

л 1

0(СН 2)3-5 iS SCH2-COOH

няют при пониженном давлении и получают твердое соединение. Последнее перекристаллизовывают из этанола и получают 2,5 г t(5- 3-(4-ацетил-3- окси-2-пропилфенокси)пропил тио|- 1, 3, 4-тиадиазол-2-ил) тио7 уксусной кислоты, т.пл. 129-130 С.

Вычислено,%: С 48,85; Н 5,01; N 6,33; S 21,74.

CfiHcaN OsSj . Найдено, %: С 48,78; Н 5,13; N 6,29; S 21,49. Пример4.

. -N $ SCHgCOOH

f(5-jf3-(4-ацетил-3-окси- -профилфе- нокси)пропил7тиоТ-1,3,4-тиадиазбл-2- ил)тио} уксусной кислоты. Полученное соединение обладает теми же свойствами, что и соединение, полученное в примере 3. Пример5.

N-N

ДА

S

HO )3

nPp

к смеси 0,5 г (5- (4-ацетил- З-окси-2-пропилфенокси,)пролил}тио - 1,3,4-тиадиазол-2-ил)тио уксусной кислоты, 0,23 г дициклогексилкарбоди имида, 0,14 г 1-оксибензотриазола и 50 мл тетрагидрофурана прибавляют смесь 0,27 г хлористоводородной соли N-метилоксиамина, 0,3 г триэтил- амина и 5 мл Н,Ы-диметилформамида и результирующую смесь перемешивают в течение ночи при комнатной темпера- .туре, После этого нерастворимые соединения отфильтровывают и полученный фильтрат кондентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют 100 мл этилацетата и смесь последовательно промывают водой, разбавленным водным раствором бикарбоната натрия и водой, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку прибавляют этилацетат, нерастворимые соединения отфш1ьтровывают, а полученный фильтрат концентрируют. Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси толуола и н-гексана и получаю 0,18 г 2-(5- (ГЗ-(4-ацетил-3-окси- 2-проп1шфенокси)пропил}тио|-1,3,4- -тиадиазол-2-ил)тио1 -N-окси-N-метил- ацетам да, т.пл. 97-99°С. Вычислено,%: N 8,91.

Найдено,%: N 9,06. Соединения по изобретению общей формулы (I) являются сильными антагнистами по отношению к действию SRS-A и, следовательно, пригодны для профилактики и лечения различ- .ных аллергических заболеваний (например , бронхиальной астмы, аллергического насморка, уртикарии и пр.), вызываемых SRS-A, а также ишемичес- ких болезней сердца и ишемических болезней мозга, воспалений и пр., вызываемых SRS-A.

Кроме того, предлагаемые соединения включают в себя наряду с соедиN-N

s scHjCONc;

СНз

OH

нениями, обладающими антагонистической активностью по отношению к действию SRS-A, также соединения, обладающие активностью, ингибирующей выработку и выведение SRS-A, и бронхо- дилаборным действием наряду с указанной активностью. Предлагаемые соединения пригодны также в качестве противоязвенных агентов.

Ингибирование сокращений илеума и трахеи, вызываемых SRS-A и у морских свинок.

Методика. Самцов морской свинки

Хартлей, весящих 500-700 г, забивают Ударом по сердцу. Полоски илеума и трахеи, полученные по методике Соп- stantine (1965), ставят под растягивающей нагрузкой 1,0 г в ванну для

изолированных органов, содержащую 10 мл раствора Тироде, уравновешенного по отношению к смеси 95% кислорода и 5% углекислого газа при . Ткани доводят до равновесного состояния в течение 60 мин. В течение этого периода раствор Тироде меняют каждые 15 мин и растягивающую нагрузку доводят до 1,0 г. Усилие, развиваемое тканями, измеряют изометрически

и с помощью линейного преоб разовате- ля и записывают на приборе Recticor- der. Сократительную реакцию илеума на субмаксимальную концентрацию SRS-A (полученного из легких морской

свинки) и сократительную реакцию трахеи на концентрацию LTD, равную 10 М, измеряют при отсутствии, а затем в присутствии различных концентраций испытуемых соединений. Соединения инкубируют в течение 20 мин.

При испытании соединения по примеру 5 на Ингибирование Сокращений илеума наблюдают снижение реакции илеума морской свинки на введение SRS-A ИКдо ДО 1,6 X 10 М.

При испытании соединения по примеру 5 на Ингибирование сокращений трахеи наблюдают снижение реакции трахеи морской свинки на введение

(концентрация, ингибирую-V-7

LTD, ИК;

щая реакцию на 50%) до А,2 10

Токсичность. Минимальная летальная доза, определенная в случае орального введения предлагаемого соединения мышам и крысам в каждом случае, равна более 1000 мг/кг.

Для ограничения динамической роли SRS-A и для модулирования его действий при кариозных патологических состояниях желательно иметь специфиНИ

г fTl

lo-Vo-Y o-Voно cooNo (А)

Новые соединения формулы I в сравнении с аналогом формулы А обладают более высокой абсорбционной способно- стью при оральном введении, вследствие чего они обладают пролонгирое R, - низший ацил;

низший алкил;

низший алкилен;

остаток тиадиазола;

низший алкилен;

низший алкил;

гидроксигруппа,

а ю щ и и с я тем, что рбоновую кислоту формулы

ЧА HetAjR R

т л ич

O-AI-S-{ «O-S-AI- оон

ческий и активный in vivo рецептор- ный антагонист. Кроме того, с клинической точки зрения желательно получить орально активное соединение. Соединение FPL 55712 (соединение формулы А) проявляет потенциальную анти-ЗК5-А-активность в изолированны тканях и является аналогом соединений формулы (I). Однако его период биологического полуразложения очень короток и оно очень плохо усваивается орально.

ванным действием в сравнении с аналогом. Формула изобретени

Способ получения гетероциклических соединений формулы

-.S-AI-COV

R3 RA

где R,, R, А,, А и Het имеют ука- 35 занные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы

HN

Дз

где R и R имеют указанные значения, при их молярных соотношениях (1,2-1): :(1-1,2) в инертном органическом растворителе.