Способ получения производных дифосфоновой кислоты или их натриевых солей Советский патент 1989 года по МПК C07F9/6515 A61K31/675 C07F9/38 C07F9/553 

J 1

менение в медицинской практике для лечения ревматоидных артритов, осте- оартритов и дегенеративных артрозов и других заболеваний скелетной системы.

Цель изобретения - разработка доступного способа получения новых производных дифосфоновой кислоты общей формулы (I).

Пример 1. 1-Окси-3-(4-имида золил)-пропан-1,1-дифосфоновая кислота.

3,53 г (20 ммоль) гидрохлорида 3-(4-имидазолил)-пропионовой кислоты вместе с 2,26 н.фосфористой кислоты в 10 мл хлорбензола нагревают до при переметиваниио Медленно прикапывают 4,12 г (30 ммоль) трихло рида фосфора и нагревают следующие

4ч при 110°С. После охлаждения хлор бензол декантируют и остаток вместе

с 15 мл 6н. соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение

5чо Оставляют охлаждаться, смешивают с активным углем, отфильтровывают и раствор концентрируют. Остаток обрабатывают 10 мл воды, с помощью водного раствора бикарбоната натрия в растворе устанавливают рН 5,5 и смешивают с метанолом до тех пор, пока не прекратится выпадение осадка. Остаток отсасывают, промывают метанолом и высушивают. Выход 3,23 г (48% от теории).

Вещество получается в виде моно- натриевой соли с 1 моль кристаллизационной воды. П-ЯМР: 22,1 м„д. (миллионных долей); данные П-ЯМР, приведенные здесь и далее по тексту, отно сятся к фосфорной кислоте как к внутреннему стандарту.

Найдено, %: С 22,83; Н 4,12; N 8,44; Р 18,61; Na 7,31.

Вычислено, %: С 22,01; Н 3,99; N 8,59; Р 19,02; Na 7,06.

По методике примера 1 получают следующие соединения.

а) Из 3-(3-пиридил)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3-(3-пиридил пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 25%. Вещество образуется в виде мононатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды

П-ЯМР: 20,8 м.д.

Найдено, %: С 27,55; Н 4,38; N 3,92; Р 17,68; Na 6,67.

Вычислено, %: С 27,75; Н 4,34; N 4,05; Р 17,92; Na 6,65.

15

20

25

40

0

30

б)Из -3- 1-бензил-4-(1,2,3-три- &золил) -пропионовой кислоты (т.пл. 110-112°) получают путем гидрирова5 ния 3- 1-бензил-4-(1,2,3-триазолил) акриловой кислоты получают 3- 1-бен- зил-4-(1,2,3-триазолилУ -1-оксипро- пан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 48%. Вещество получают в виде О динатриевой соли с 1 моль кристаллы-- зационной воды.

П-ЯМР: 21,6 м.д.

Найдено, %: С 32,62; Н 3,90; N 9,39; Р 14,06; Na 10,73.

Вычислено, %: С 32,80; Н 3,87; N 9,57; Р 14,12; На 10,48.

в)Из 5- 1-бензшт-4-(1,2,3-триазолил) валериановой кислоты (т.пл. 83- 85°С) получают путем гидрирования

5- J -бензил-4- (1,2,3-триазолил) -2,4- пентадиеновой кислоты, получают бензил-4-(1,2,3-триазолилД -1-оксо- пентан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 53%о Вещество образуется в виде динатриевой соли с 1 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 21,4 м.д.

Найдено, %: С 35,59; Н 4,34; N 8,61; Р 12,85; Na 10,46.

Вычислено, %: С 35,97; Н 4,50; N 8,99; Р 13,28; Na 9,850

г)Из 3-(4-пиридил-)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3-(4-пиридил) пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с

35 выходом 56%о Вещество образуется в виде мононатриевой соли с 2 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 21,8 м.д.

Найдено, %: С 26,96; Н 4,72; N 3,80; Р 17,17; Na 6,43.

Вычислено, %: С 27,04; Н 4,51; N 3,94; Р 17,46; Na 6,48.

д)Из 3-(2-пиридил)-пропионовой 5 кислоты получают 1-окси-3-(2-пиридил)-пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 54%. Вещество образуется в виде мононатриевой соли с 2 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 20,9 м.д.

Найдено, %: С 26,87; Н 4,69; N 3,74; Р 17,42; Na 6,30.

Вычислено, %: С 27,04; Н 4,51; N 3,94; Р 17,46; Na 6,480 S е) Из 3-(2-бензилимидазолил)-про- пибновой кислоты получают 3-(2-бен- зимидазолил)-1-оксипропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 24%о Вещество получают в виде мононатриевой

соли с 1,5 моль кристаллизационной в оды о

П-ЯМР: 20,4 МоД.

Найдено, %: С 31,05; Н 4,31; N 7,18; Р 15,74; Na 6,12.

Вычислено, %: С 31,17; Н 4,16; N 7,27; Р 16,10; Na 5,97.

ж)Из 3-Ј1-(4-метилбензил)-1,2,3- |Триазол-4-ил -пропионовой кислоты

получают 1 -окси-3- 1 - (,4-метилбензил ) 1,2,З-триазол-4-ил -пропан-1,1-дифос фоновую кислоту с выходом 40%..Вещесво получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 20,9 м.д.

Найдено, %: С 33,81; Н 4,45; N 8,95; Р 13,28; Na 10,27.

Вычислено, %: С 33,77; Н 4,33; N 9,09; Р 13,42; Na 9,96.

з)Из (4-аминометилбензил)1,2,3-триазол-4-ил -пропионовой кис- лотьГ (т.пл. 207-210 С) получают путем каталитического гидрирования (4-цианбензил)-1,2,3-триазол- 4-ил }-акриловой кислоты (т.пл0 168- 170°С), которую в свою очередь получают путем окисления соответствующего 3- 1-(4-цианбензил)-1,2,3-триазол 4-ют акролеина (т.пл. 152-155 С) по- лучают (4-аминометилбензил)-1, 2,3-триазол-4-ил -1-оксипропан-1,1- дифосфоновую кислоту с выходом 41%. Вещество получают в виде динатриевой соли 1 моль кристаллизационной воды.

П-ЯМР: 21,1 м.д.

Найдено, %: С 33,16; Н 4,32; ,N 11,76; Р 12,86; Na 9,980

Вычислено, %: С 33,33; Н 4,27; N 11,97; Р 13,25; Na 9,83.

и) Из 3-(1,2,4-триазол-1-ил)-пропионовой кислоты получают 1-окси-З- (1,2,4-триазол-1-ил)-пропан-1,1-ди- фосфоновую кислоту с выходом 45%. Вещество получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной вбды.

П-ЯМР: 21,4 м„д.

Найдено, %: С 16,44; Н 3,54; N 11,52; Р 17,25; Na 13,05

Вычислено, %: С 16,76; Н 3,35; N 11,73; Р 17,32; Na 12,85.

к) Из 3-(1,2,4-триазол 1-ил) масляной кислоты получают 1-окси-3-(1, 2,4-триазол-1-ил)-бутан-1,1-дифосфо- новую кислоту с выходом 44%. Вещество получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной воды

П-ЯМР: 21,5 м.д.

Найдено, %: С 19,21; Н 3,85; N 11,33; Р 16,47; Na 12,75.

Вычислено, %: С 19,36; Н 3,76; N 11,29; Р 1.6,66; Na 12,37.

л) Из 5-(1,2,4-триазол-1-ил)-ва- лериановой кислоты получают 1-окси- 5-(1,2,4-триазол-1-ил)-пентан-1,1- дифосфоновую кислоту с выходом 53%о Вещество получают в виде динатриевой соли с 1,5 моль кристаллизационной

ВОДЫ о

П-ЯМР: 21,7 м„д.

Найдено, %: С 21,76; Н 4,18; N 10,85; Р 15,95; Na 12,01.

Вычислено, %: С 21,76; Н 4,15; N 10,88; Р 16,06; Na 11,92.

м) Из 3-(1-бензил-имидазол-2-ил)- пропионовой кислоты получают бензил-имидазол-2-ил-(1-оксипропан) 1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 71%0 Вещество выделяют в виде свободной кислоты с т.пл. 230-232°С (вспенивание) .

П-ЯМР: 21,8 м.д.

н) Из 5-(1,2,3-триазол-4-ил)-ва- лериановой кислоты получают 1-окси- 5-(1,2,3-триазол-4-ил)-пентан-1,1-ди- фосфоновую кислоту с выходом 43%. Соединение получают в виде динатриевой соли с 2 моль кристаллизационной воды. I

П-ЯМР: 21,6 м.До

Найдено, %: С 21,5; Н 4,25; N 10,70;Р 15,6; Na 11,54.

Вычислено, %: С 21,32; Н 4,47; N 10,52; Р 15,36; Na 11,88.

о) Из 3-(имидазол-2-ил)-пропионовой кислоты получают 1-окси-3(имида- зол-2-ил)пропан-1,1-дифосфоновую кислоту с выходом 37%0 Т.пл,, 234-244 С,

П-ЯМР: 21,7 м,д.

Пример 2. Испытания полученных соединений.

Мужские особи крыс весом примерно 160 г в первый день тиропаратироидо- ктемизируют. На пятый день после ночи голодания определяют кальцеамино. Начиная с этого дня все животные получают одинаковое количество корма. Кроме того, последовательно в течение трех дней они получают подкожные введения.

Причем одни получают 25 мкг синтетического ретиноида (для индуцирования гиперкальцеамии), другие получают испытываемый дифосфонат.

Дополнительно все животные в первый и последний дни проходят обработку 2 мкг пироксинзо Через 24 ч после последней инъекции ретиноида и дифос фоната и после ночи голодания под . ,. эфирным наркозом ретроорбитально бег рется кровь.

Путем абсорбции атомов определяют концентрацию кальция в плазме.

Дифосфонаты вводят вначале в дозе 0,1 мг/кг в объеме 2 мл/кг, менее активно дополнительно в дозе 1 мг/кг и 10 мг/кго

В таблице приведены данные испы- таний в сравнении с 1-окси-этан-1,1- дифосфоновой кислотойо

В проведенных экспериментах на животных не были обнаружены призна- Ки токсичностио Поэтому полученные соединения можно отнести к категории малотоксичных соединений0

или их натриевых солей, отличающийся тем, что, карбоновую кислоту формулы II

Het-A-COOH,

где Hetи А имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в среде хлорбензола при нагрева- Нии с последующим гидролизом соляной кислотой при нагревании и выделением целевого продукта в форме свободного производного дифосфоновой кислоты формулы I или в форме натриевой с оли о

Изобретение касается фосфорорганических веществ, в частности получения производных диофосфоновой кислоты общей формулы 1 HET-A-C[OH][P(O)(OH)₂]₂, где HET = пиридил, 1,2,4-триазолил, имидазолил [он может быть замещен бензилом], 1,2,3-триазолил [он может быть замещен бензилом, 4-метилбензилом или 4-аминометилбензилом]

A-H- или изонасыщенная C₂-4 -цепь, или их натриевых солей, которые оказывают влияние на кальциевый обмен и могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией карбоновой кислоты общей формулы п: HET-A-C[O]OH, где HET и A (см.выше) подвергают взаимодействию с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в среде хлорбензола при нагревании с последующим гидролизом соляной кислотой при нагревании и выделением целевого прдукта в виде свободного производного дифосфоновой кислоты или ее соли. Новые соединения снижают гиперкальцеамию в дозе 0,1-1,0 мг/кг и имеют низкую токсичность [против 10 мг] кг для 1-оксиэтан-1,1- дифосфоновой кислоты] 1 табл.

Формула изобретени

Способ получения производных дифосфоновой кислоты формулы I

о

и

Р(ОН)г

Het-A-C-OH

Р(ОН)2 О

де Het - пиридил, 1,2,4-триазолил, незамещенный или замещенный на бензильную группу имидазолил, незамещенный или замещенный на бензильную, 4-метилбензильную или 4-аминометилбензильную группу 1,2,3-триазолил; А - линейная или разветвленная насыщенная углеволород- ная цепь с 2-4 атомами углерода,

30

Примечание,

О - снижение гиперкаль- цеамии на от -0,99 до +99 кг%; (+) - снижение гиперкальцеамии от 0,1 до 1,99 кг%; + - снижение гиперкальцеамии от 2,0 до 2,99 кг%; ++ - снижение гиперкальцеамии от 3,0 до 3,99 кг%; +++ - снижение гипер- . кальцеамии более 4,0 кг%0