Способ получения производных теофиллина Советский патент 1989 года по МПК C07D473/08 A61K31/522 A61P9/12 

1

Изобретение относится к способу . получения производных теофиллина - новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является способ получения новых производных теофиллина - малотоксичных соединений, обладающих избирательным Ы.1-адренерго- блокирующим действием и проявляющих более высокое снижающее кровяное давление действия.

Пример 1. 7-(4-(п-Фторбензо- ил)-пиперидине)-бутилтеофиллин. В стеклянной колбе емкостью 1 л растворяют 28,5 г 4-(фторбензоил)-пиперидина в 900 мл горячей воды с температурой приблизительно 55 С. Размешивая, добавляют 0,7 г активного угля. Отфильтровывают активный уголь и полу.чают светложелтого цвета раствор, который подают в стеклянную колбу емкостью 2 л. При размешивании добавляют 20,1 г карбоната калия и 30 г 7-(4- бромбутил)-теофиллина. Затем реакционную смесь нагревают до 100 С и держат при этой температуре в течение 3 ч. После охлаждения приблизительно до 50°С прибавляют 250 мл изобутилметил- кетона к реакционной смеси. После разделения фаз отделяют нижнюю водную фазу от верхней органической фазы. Органическую фазу под пониженным давлением сгущают досуха. Получаемое твердое вещество поглощают в петро- лейном эфире и из получаемой суспензии продукт выделяют путем вакуумной фильтрации. Получают 21 г сырого продукта. Сырой продукт подвергают очистке путем хроматографии на колокЈ

00

to са ьо

00

ы

не с силикагелем, причем в качестве растворителя используют хлороформ и метанол в соотношении 9:1, а затем дважды перекристаллизовывают из метанола. Получают 13 г (31% теории) указанного соединения с точкой плавления 137 С.

Используемый в качестве исходного | вещества 7-(4-бромбутил)-теофиллин получают следующим образом.

В стеклянную колбу емкостью 1 л подают 45 г теофиллина,145 мл М,М-диме- тилформамида, 34,6 г карбоната калия и 59,4 г дибромбутана и нагревают до 35 С. Получаемую суспензию перемеши- ,вают в течение 6 ч при 35°С. К реакционной смеси затем добавляют 270 мл воды и смесь при 4 С в течение ночи хранят в холодильнике. Получаемые , кристаллы путем вакуумной фильтрации отделяют от жидкой фазы, промывают 60 мл воды и, прилагая вакуум со стороны фильтрата, на фильтре высушивают. Остаток поглощают в 400 мл эта- нола и при размешивании нагревают до 50°С. Продолжают размешивание в течение 20 мин при 50°С. Еще теплую суспензию отфильтровывают и промывают 50 мл этанола. Полученный таким образом этанольный раствор затем сгущают досуха и оставшееся твердое вещество смешивают с 150 мл н-гексака. После промывки суспензии жидкую фазу еще раз отфильтровывают и оставшиеся кристаллы промывают 50 мл к-гексана.

Очищенный продукт имеет точку плавления 96°С и получается в виде белого порошкового вещества в количестве 27,4. (34,8% теории).

П р и м е р 2. 7-(-(4-п-Фторбек- зоил)-пиперидине)-пентил)-теофиллик.

Повторяют пример 1 с той разницей, что используют 7-(4-бромпентил)-тео- филлин.

После очистки хроматографией и двукратной перекристаллизации сырого продукта из метанола получают 15,8 г (36,5% теории) указанного соединения ,со степенью чистоты 99%. Продукт имеет т.очку плавления 125 С.

Проведены биологические испытания соединений по изобретению.

0

5 0 5

0

5

0

5

0

Наркотизированные крысы весом 150- 300 г подвергались демедулляции путем введения в спинномозговой канал через правую глазницу металлического зонда и одновременному искусственному дыханию. Кровяное давление и частота сердечных сокращений непрерывно регистрировались. После стабилизации этих параметров через введенную в вену хвоста канюлю вспрыскивалось либо 30 мкг/кг фенилэфрина, либо 100 мкг/кг - серотонина (5-окситриптамина). При этом фенилэфрин служил в качестве оЫ-адренергенного агониста. Инъекции осуществлялись перед и после внутривенного впрыскивания исследуемых производных теофиллина, являющихся антагонистами. При этом определялась задержка повышающего кровяное давление действия фенилэфрина и серотонина, вызываемая производными теофиллина. Де йствие каждой дозы каждых агониста и антагониста исследовалось в четырех отдельных опытах. При этом эффективная доза антагониста, т.е. доза, требуемая для достижения 50%-ной задержки, рассчитывалась на основе четырех различных доз. Результаты опытов сведены в таблице. Кроме того, в таблице приведены данные по избирательности блокирования otl-адренерген- ных рецепторов, выраженные общеизвестным образом указанием частного эффективных доз ЭДу0 производного теофиллина в отношении фенилэфрина и серотонина. Данные таблицы свидетельствуют о том, что новое производное тео- филлина проявляет лучшее снижающее кровяное давление действие, чем известное. Кроме того, его антагонистическое действие против серотонина намного ниже, чем у известного соединения , так что нежелательный побочный эффект отрицательного воздействия на действие серотонина является существенно ослабленным.

Новые производные теофиллина относятся к категории малотоксичных веществ. Формула изобретения

Способ получения производных теофиллина общей формулы

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫМ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ, ,В ЧАСТНОСТИ, К ПРОИЗВОДНЫМ ТЕОФИЛЛИНА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ @ ГДЕ N-2 ИЛИ 3, КОТОРЫЕ МОГУТ НАЙТИ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - ВЫЯВЛЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ УКАЗАННОГО КЛАССА, ОБЛАДАЮЩИХ ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ Α1-АДРЕНЕРГОБЛОКИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ И СНИЖАЮЩИХ КРОВЯНОЕ ДАВЛЕНИЕ. ПОЛУЧЕНИЕ ЦЕЛЕВЫХ СОЕДИНЕНИЙ ВЕДУТ ИЗ 7-(4-ГАЛОИДАЛКИЛ)C₄-C₅-ТЕОФИЛЛИНА И 4-(ФТОРБЕНЗОИЛ)-ПИПЕРИДИНА. 1 ТАБЛ.

О

Н3С -N Kj-N-CH 2(CH2)n- CM 2-N O CO JC F

0 м N сн.

где или 3, отличающийся единение общей формулы

тем, что соО

H3C-N V-N-CH2(CH2)n-CHrHal oVtf

сн.

где ч имеет указанное значение; 15

Hal - галоген, подвергают взаимодействию с соединением формулы

ньО-сою

5

0

7-(4-{п-Фтор- бензоил)-пипе- ридино)- бутил- теофиллин (4-(п- Фторбенчоил)- пиперизина)- пропил -тео- филлин (известное)

15 217 14,5

340 131

0,39