Способ получения @ -аминоалкил- @ -алкилфенилацетонитрильных производных или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1989 года по МПК C07C255/43 A61K31/277 A61P9/00 A61P9/10 C07C253/30 

1

Изобретение относится к способу получения новых о.,-аминоалкил-о -алкилCN

I

фенилацетонит щей формулы

c.-(CHiV- J-()n-o-O «

RS R.

R

фенилацетонитрильных производных общей формулы

i)n-o-O «

04

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ НИТРИЛОСОДЕРЖАЩИХ ВЕЩЕСТВ ,В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ Α-АМИНОАЛКИЛ-Α-АЛКИЛФЕНИЛАЦЕТОНИТРИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ R₁R₂R₃C₆H₂-CR₄(CN)-(CH₂)_M-NR₅-(CH₂)_N-O-C₆H₃R₆R₇, ГДЕ R₁-R₃-ОДИНАКОВЫЕ ИЛИ РАЗЛИЧНЫЕ, H ИЛИ НИЗШАЯ АЛКОКСИГРУППА

R₄-НОРМАЛЬНЫЙ ИЛИ РАЗВЕТВЛЕННЫЙ НИЗШИЙ АЛКИЛ

R₅-H ИЛИ НИЗШИЙ АЛКИЛ

R₆ И R₇ - ОДИНАКОВЫЕ ИЛИ РАЗЛИЧНЫЕ, H, ГАЛОГЕН, НИЗШИЕ АЛКИЛ- ИЛИ АЛКОКСИГРУППА, NO₂,NH₂, ГИДРОКСИ НИЗШИЙ АЛКИЛ

M И N = 2 ИЛИ 3, ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, КОТОРЫЕ МОГУТ БЫТЬ ИСПОЛЬЗОВАНЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО И МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ. ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ - СОЗДАНИЕ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ И МЕНЕЕ ТОКСИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ УКАЗАННОГО КЛАССА. ИХ СИНТЕЗ ВЕДУТ РЕАКЦИЕЙ СОЕДИНЕНИЙ Ф-Л R₁R₂R₃C₆H₂-CR₄(CN)-(CH₂)_К - CH=O И NHR₅-(CH₂)_N-O-C₆H₃R₆R₇, ГДЕ R₁-R₇, N ИМЕЮТ УКАЗАННЫЕ ЗНАЧЕНИЯ, К=1 ИЛИ 2, В ПРИСУТСТВИИ ОРГАНИЧЕСКОГО РАСТВОРИТЕЛЯ С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ ОБРАБОТКОЙ ВОССТАНАВЛИВАЮЩИМ АГЕНТОМ И ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕЛЕВОГО ПРОДУКТА В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ СОЛИ. В СЛУЧАЕ, КОГДА В СОЕДИНЕНИИ R₅-H, ТО ЕГО ДОПОЛНИТЕЛЬНО АЛКИЛИРУЮТ, А КОГДА R₆-NO₂, ТО ПРИ НЕОБХОДИМОСТИ ВОССТАНАВЛИВАЮТ. НОВЫЕ ВЕЩЕСТВА ПРОЯВЛЯЮТ СА-АНТАГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ, АНТИАРИТМИЧЕСКОЕ И Α-РЕЦЕПТОРНОЕ БЛОКИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ ВЫШЕ, ЧЕМ ИЗВЕСТНЫЕ АНАЛОГИ УКАЗАННОГО НАЗНАЧЕНИЯ ПРИ МЕНЬШЕЙ ТОКСИЧНОСТИ (ЛД₅₀ 208-510 МГ/КГ). 7 ТАБЛ.

где каждый из радикалов R, Rj,

Rj может иметь одинаковые или раз

1-«

1-«

личные значения и представляют собой водород, или низшую

15

алкоксигруппу;

R низший алкил нормального или разветвленного строения;

Rg - водород или низший алкил; R и 11 каждый может иметь одинаковые

или различные значения и представляет собой водород, галоген, низший алкил, низшую алКОКСИ-, НИТРО-, аминогруппу, |Q

гидроксинизшую алкильную группу;

m и п - целые числа, выбранные из значений рйвных 2 и 3,

или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти применение для лечения сосудистых заболеваний, недостаточности периферического кровообращения и нарушения мозгового кровообращения.

Цель изобретения - изыскание способа получения новых фенилацетонит- рильных производных, которые проявляют более высокую активность и меньшую токсичность по сравнению с ми соединениями, близкими по структуре и того же назначения.

Пример 1.0 -Изопропил-Ы- З- (4-метоксифенокси)этил амино пропил -3,4-диметоксифеНИЛацетонитрил.

I

Раствор 3,96 г 4-циано-4-изопропиЛ7 -4-(3,А-диметоксифенил)масляного альдегида и 2,00 г 2-(4-метоксифенокси)- этиламина в 50 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч,К полученному раствору добавляют 0,55 г борогидрида натрия при охлаждении сис20

Раствор 6,00 г З-циано-З-изопро- пил-3-3(3,4,5-триметоксифенил)пропи- онового альдегида и 2,26 г 3-фенокси- пропиламина в 50 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 1ч. К полученному раствору добавляют 0,76 г борогидрида натрия при охлаждении системы льдом и полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Раст - воритель удаляют и остаток растворяют в 10%-ном растворе хлористоводородной кислоты и затем промьшают эфм ром. Водный слой подщелачивают карбонатом калия и экстрагируют хлорофо|р- мом. Экстракт промывают водой, сушат и выпаривают с образованием 5,40 г (79%) соединения в виде бледно-желтого масла.

Масс-спектр m/z: 412 (М).

Гидрохлорид такого соединения получают обычным способом.

Пример З. -Изопропил-тоб- З- известны- 25 (2-феноксиэтиламино)пропил -3,4,5триметоксифенилацетонитрил гидрохло- рид.

Раствор 3,05 г 4-циана-4-изопро- пил-4-(3,4,5-триметоксифенил)масля- ного альдегида и 1,37 г 2-фенокси- этиламина в 40 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. К полученному раствору добавляют 0,38 г борогидрида натрия при охлаждении системы льдом и полученный раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляют, к остатку добавляют 10%-иый раствор хлористоводородной

30

35

темы льдом и полученный раствор переме- 40 кислоты и эфир. Осадок отфильтровывашивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляют, остаток растворяют в 10%-ном растворе хлористоводородной кислоты и промьгаа- ют эфиром. Водный слой подщелачивают «с карбонатом калия и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают водой, сушат и вьтаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на си- ликагеле с использованием хлороформа в качестве элюента с образованием 2,93 г (57%) соединения в виде бледно-желтого масла.

Масс-спектр m/z: 426 (М).

50

ют и промьшают эфиром с образованием 2,75 г (59%) соединения в виде бесцветных кристаллов.

Свободное основание такого соединения получают обычным способом.

Масс-спектр m/z: 426 (М.

Соединения, описанные в примерах 4-6, получают тем же способом, что и в примерах 1-3: пример 4 -о6-изопро- пил-ot- (2-метоксифенокси) этил амино пропилЗ-3,4-диметоксифенил- ацетонитрил малеат; пример 5 -об-изо- nponnn-oi. (2-метилфенокси

Гидрохлорид этого соединения полу |этил амино пропилЗ-3,4-диметоксифег-:;

чают обычным способом.нилацетонитрил гидрохлорип; пример 6 Пример 2.oi,-Изопропил-«.- 2-5 -изопропил-х1 - 2- М (2-метоксифе(2-феноксиэтиламино),4,5-три-нокси)пропил -амино ,4,5-триметоксифенилацетонитрил.

15

20

30

35

ют и промьшают эфиром с образованием 2,75 г (59%) соединения в виде бесцветных кристаллов.

Свободное основание такого соединения получают обычным способом.

Масс-спектр m/z: 426 (М.

Соединения, описанные в примерах 4-6, получают тем же способом, что и в примерах 1-3: пример 4 -о6-изопро- пил-ot- (2-метоксифенокси) этил амино пропилЗ-3,4-диметоксифенил- ацетонитрил малеат; пример 5 -об-изо- nponnn-oi. (2-метилфенокси

этил амино пропилЗ-3,4-диметоксифег-:;

метоксифенилацетонитрил гидрохлорид.

51494863

Пример 7 . ui-Изопропнл-ci-(3- (2-метоксифенокси)этил -N-ме- тиламино пропил -3,4-диметоксифенил- ацетонитрил.

Смесь, состоящую из 2,23 г о,-изо- nponiUT-oC-L3- H-L2- (2-метоксифенокси) этил aMHHoJ пропил -3, А-диметоксифе- нилацетонитрила, 8 мл 37%-ного раствора формалина и 16 мл 90%-ной муравьиной кислоты, перемешивают в течение 1 ч при 110°С. После охлаждения к полученной смеси добавляют воду и карбонат калия с целью ее подщелачи- вания. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием хлороформа в качестве эл1оента с образованием 1,30 г (54%) Соединения в виде бледно-желтого масла.

Пример 8. oi-Изoпpoпил-oi. N-L2-(2-мeтилфeнoкcи) этил -Н-метилРаствор 8,09 г 4-циано-4-изопро- пил-4-(3,4,5-триметоксифеНИЛ)масляного альдегида и 4,96 г 3-(2-нитро- g фе 1окси)пропилаьшна в 100 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения к полученному раствору добавляют 0,50 г борогидрида натрия и раствор переме- 10 шивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют, . к остатку добавляют воду. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промывают водой, сушат и вы- 15 паривают. Полученный остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента системы 10%-ный метанол - хлороформ с образованием 6,48 г (53%) соединения в виде бледно-желтого масла.

Оксалат такого соединения получают обычным способом.

Пример 1 1. с -Изопропил-(

4,78 Г(х:-изопропил-о(.- 3- Ы-СЗ-(2- нитрофенокси)пропил аминоЗ пропил -З,

амино пропил -3,4-диметоксифенилаце- 25 (2-aминoфeнoкcи)пpoпилaминo тонитрил.пропил -3,4,5-триметоксифенилацетоСмесь, состоящую из 1,84 го -изо- нитрил

пропи.(2-метилфенокси)этил амино пропил -3,4-диметоксифеНИЛацетонитрила гидрохпорида, 5,5 мл 37%-но-зо 4,5-триметрксифенил ацетонитрила гид- го раствора формалина и 11 мл 90%-ной рируют в 100 мл метанола над 50 мг муравьиной кислоты, обрабатывают аналогично примеру 7 с образованием 1,14 г (60%) соединения в виде бесцветного масла.

Пример 9.0 -Изопропил-oi- 2-( (2-метоксифеноксипропил -N-метил- аминб этил -3,4,5-триметоксифенилаце- тонитрил.

Смесь, состоящую из 0,39 roi-изо- пропил-ск:,- З- (2-метоксифенокси) , пропил амино этил -3,4 ,5-триметок- сифенилацетонитрила, 1 мл 37%-но го раствора формалина и 1 мл 90%-ной муравьиной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения к полученной смеси добавляют воду и карбонат калия с целью ее подщелачивания. Полученный раствор экстрагируют хлороформом. Экстрат промьгоают водой, сушат Л выпаривают с образованием 0,23 г (57%) соединения в виде желтого масла.

Пример 10. о6-Изопропил-с -Qjокиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат вы- 25 паривают с образованием 4,36г (97Z) соединения в виде бледно-желтого масла.

Оксалат такого соединения получают обычным способом.

40 Пример 12. об-Изопропил- оС- З- ( 2-нитрофенокси) пропил - N-метиламино пропил |-3,4,5-триметок- сифенилацетонитрил.

Смесь, состоящую из 2,58 Гск -изо45 лрогтл- - 3-Гн-ГЗ-(2-нитрофенокси)- пропил амино пропил -3,4 ,5-триметок- сифенилацетонитрила, 4,35 мл 37%-ного раствора формалина и 4,35 г 90%-ной муравьиной кислоты, перемешивают в

50 течение 1 ч при . После охлаждения к смеси добавляют воду и карбонат калия с целью ее подщелачивания. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и полученный экстракт промы55 вают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической

(2-нитрофенокси)пропил амино|про- очистке на силикагеле с использова- ,4,5-триметоксифенилацетонит- нием в качестве элюента системы рил.1%-ный метанол - хлороформ с образеРаствор 8,09 г 4-циано-4-изопро- пил-4-(3,4,5-триметоксифеНИЛ)масляного альдегида и 4,96 г 3-(2-нитро- g фе 1окси)пропилаьшна в 100 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения к полученному раствору добавляют 0,50 г борогидрида натрия и раствор переме- 0 шивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют, . к остатку добавляют воду. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промывают водой, сушат и вы- 5 паривают. Полученный остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием в качестве элюента системы 10%-ный метанол - хлороформ с образованием 6,48 г (53%) соединения в виде бледно-желтого масла.

Оксалат такого соединения получают обычным способом.

Пример 1 1. с -Изопропил-(

5 (2-aминoфeнoкcи)пpoпилaминo пропил -3,4,5-триметоксифенилацето4,78 Г(х:-изопропил-о(.- 3- Ы-СЗ-(2- нитрофенокси)пропил аминоЗ пропил -З,

нитрил

4,5-триметрксифенил ацетонитрила гид- рируют в 100 мл метанола над 50 мг

зо 4,5-триметрксифенил ацетонитрила гид- рируют в 100 мл метанола над 50 мг

окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре. Катализатор отфильтровывают и фильтрат вы- 25 паривают с образованием 4,36г (97Z) соединения в виде бледно-желтого масла.

Оксалат такого соединения получают обычным способом.

0 Пример 12. об-Изопропил- оС- З- ( 2-нитрофенокси) пропил - N-метиламино пропил |-3,4,5-триметок- сифенилацетонитрил.

Смесь, состоящую из 2,58 Гск -изо5 лрогтл- - 3-Гн-ГЗ-(2-нитрофенокси)- пропил амино пропил -3,4 ,5-триметок- сифенилацетонитрила, 4,35 мл 37%-ного раствора формалина и 4,35 г 90%-ной муравьиной кислоты, перемешивают в

0 течение 1 ч при . После охлаждения к смеси добавляют воду и карбонат калия с целью ее подщелачивания. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и полученный экстракт промы5 вают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической

очистке на силикагеле с использова- нием в качестве элюента системы 1%-ный метанол - хлороформ с образеванием 1,43 г (57%) соединения в виде желтого масла.

Пример 1 3. oi-Изопропил-сС- (3-гидроксиметилфенокси)про- пил -Н-метиламино пропил -3 ,4 ,5-три- метоксифенилацетонитрил.

Раствор, состоящий из 2,80 изопропил-бб- (3-гидроксиме- тилфенокси)пропилЗамино пропил -3,4, 5-триметоксифенил ацетонитрила и 4,84 г 37Z-Horo раствора формалина в 70 мл метанола, нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения к раствору добавляют 2,25 г борогидрида натрия и раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляют и к остатку добавляют воду. Полученный раствор экстрагируют хлороформом и экстракт промьшают водой, сушат и выпаривают. Остаток подвергают хроматографической очистке на силикагеле с использованием системы 10%-ный метанол - хлороформ в качестве элюента с образованием 0,74 г (26% соединения в виде желтого масла.

Прим ер 14.0Л -Изопропил-о - З- IN- 3-(2-аминофенокси)пропил -N-ме- тиламино пропил -3,4,5-триметоксифе- нилацетонитрил.

0,92 го6-изопропил-е/-р- Н- 3-(2- нитрофенокси)пропил -N-метилaминoJ- пропил-3,4,5-триметоксифенилацетонит- рила гидрируют в 20 мл метанола над 1Q мг окиси платины при атмосферном давлении и комнатной температуре.Катализатор отфильтровьтают и фильтрат вьтаривают с образованием 0,91 г (/v 100%) соединения в виде желтого

масла.

Оксалат такого соединения получают обычным способом.

Соединения, получаемые в примерах 15-185, синтезируют аналогично примерам 1-14.

Физические и химические свойства |соединений, полученных в примерах 1- 185, представлены в табл. 1 и 2.

В табл. 1 и 2 приняты следукицие сокращения: Me - метил; Et - этил; Рг - пропил; iPr -изо-пропил; Ви - бутил; i Ви - изо -бутил; tBu -трет- бутил; Ph - фенил; DMF - диметилформ амид.

П р и м е р 1 . Иллюстрирует получение исходных соединений формулы II.

3-Циано-З-изопропил-З-(3,4,5-три- метоксифенил)пропионовый альдегид.

5

0

5

0

5

0

5

0

5

К суспензии 4,68 г- амида натрия в 150 мл сухого тетрагидрофурана при перемешивании и охлаждении добавляют 15,00 г о6-изопропил-3,4,5-триметокси- фенилацетонитрила, а затем 11,94 г ди- этилацеталихлорацетальдегида при комнатной температуре, полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения к смеси добавляют 40 мл воды и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в эфире и полученный раствор промывают водой. Эфирный слой сушат и : выпаривают с образованием 21,99 г о;:- изопропил- /-(/1-диэтоксиэтил)-3,4,5- триметоксифенилацетонитрила в виде бесцветного масла.

Масс-спектр m/z: 365 (М ).

Раствор 21,99 г oC-изolфoпил-c(-(p- диэтoкcиэтил)-3 ,4,5-триметоксифенил- ацетонитрила в 130 мл ацетона и 66 мл 10%-ной водной щавелевой кислоты нагревают в течение 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения рН раствора устанавливают равным 6 с помощью насьщ;енного раствора карбоната натрия. Осадок фильтровывают и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в эфире и раствор промывают водой. Эфирный слой сушат и выпаривают с образованием 17,53 г соединения, которое перегоняют с получением бледно- желтого масла, т. кип. 170-172 С/ /6 мм рт.ст.

Масс-спектр m/z: 291 (М ).

Соединения, указанные в примерах 2-16 , получают аналогично примеру 1 и представлены в табл. 3,

Полученные е -аминоалкил -алкил- фенилацетонитрильные производные, а также их фармацевтически приемлемые соли проявляют кальций-антагонистическую активность.

В качестве сравнительных лекарственных средств используют Верапамил и Галлопамил.

Са антагонистическое действие.

У самцов морских свинок Хартли вырезают тяжевую спираль и закрепляют ее в тканевой ванне, содержащей 100 100 rail KCl раствора Лок-Рингера, лишенного ионов Са . К ткани прикладывают силу натяжения, равную 0,5 г. Сжатие, которое вызывается кумулятивным применением СаС, измеряют с помощью изотонического датчика. Раствор, находящийся в тканевой ванне, поддерживают при 37 С и через него барвотируют газовую смесь, содержащую 95% 5% COj. Испытуемые соединения вводят за 30 мин до кумулятивного применения CaCl . Степень тагонистического действия выражают в значениях рА. рА, рассчитывают из зависимости доза - отношения, котору получают как отношение концентраций CaCl, дающих 50% максимальную реак- цию, в присутствии и отсутствии испытуемого соединения.

Получены следуклцие результаты:

Соединение по примеруpAi

138,11

148,15 808,52 95 8,19

978,02

998,29

1058,14

1118,48

1138,31

1198,05

1298,13

1338,17

1638,17

1658,03

1698,85

1758,56

1798,36

1838,30

Верапамил7,59

Галлопамил8,56

Антиаритмическое действие (индуцированная аконитином аритмия у мышей)

Самцов мьшей разновидности массой около 30 г анестезируют пентабарбита лом натрия, который вводят внутрибрю шинно. Аконитин (1,32 |Цг/мин) непре- рьюно вливают в хвостовую вену через 15 мин после применения пентобарби- турата натрия. Стандартную электрокардиограмму на свинцовых дисках регистрировали на катодно-лучевом ос- циллограффе и наблюдают внешний вид экстрасистол желудочков.

Количество аконитина, необходимое для индуцирования аритмии, рассчитывают из времени, требуемого для начала первых экстрасистол желудочков. Испытуемые соединения (100 мг/кг) применяют орально за 60 мин до вливания аконитина. Их относительные мощности по отношению к хинидину сравнивают п процентному количеству увеличения

5

0

5

0

5

5

0

5

аконитина, требуемого для индуцирования аритмии.

Получены следующие результаты: Соединение по Относительная примеру мощность (хинидин 1)

32,01

62,02

111,51

192,28

201,20

252,34

261,60

271,43

571,52

581,64

842,52

853,72 881,34

1182,65

1192,24 1221,21 1261,03 1282,01

Дизопирамид0,97

Верапамил-0,02

Галлопамил 0,30 oL, -Рецепторноё блокирующее действие.

У самцов кроликов удаляют тракаль- ную аорту и разрезают ее по спирали. Спиральные полоски помещают в тканевую ванну, содержащую раствор Кребса- Хенселейта при 37° С. К ткани прикладывают силу растяжения, равную 2,0 г, Изменение натяжений, .которое индуцируют кумулятивным применением норад- реналина, изометрически измеряют с помощью FD-датчика. Через раствор в тканевой ванне барботируют смесь, состоящую из 95% 0 и 5% СОд. Испытуемые соединения применяют за 30 мин перед кумулятивным введением норадре- налина. Степень о 1-блокирующего действия выражают значениями рА.

Значения рА рассчитывают как от- . ношение концентраций норадреналина дающих 50% максимальную реакцию, в присутствии и отсутствии испытуемого соединения.

Получены следукмцие результаты: Соединение по Значение рЛ примеру

48,25

218,02

848,42

888,40

908,79

n

8,46 8,57 8,67 6,41 6,11

Острая токсичность у мьшш. Используют мышей мужского пола в возрасте пяти недель массой 19-25,5 г. Мышей помещают в клетки с основанием из ме- 10 таллической проволоки и закрьшают на всю ночь. Соединения примеров 6 и 113 и Верпамил как сравнительное соединение растворяют в дистиллированной

6

97 113 165

Верапамил Результаты опыта показывают превосходство предлагаемых соединений

(введение через рот) 208,9 262,5 303,9 510,2 163,0

по сравнению с известным с точки зреводе и дают 5-10 группам из 5-10 жи- 15 ния токсичности.

вотных. Соединения примеров 97 и 165 Таким образом, полученные согласно предлагаемого способа соединения имеют более высокую активность и меньшую токсичнЪсть.

суспендируют в 20% макрогола и дают 6-8 группам из 5-10 животных. Каждый образец дают через рот катетером, который имеет объем 0,2-0,4 мл/10 г мае- 20 массы тела, затем животные находятся Формула под наблюдением в течение 7 дней. Одноразовую дозу при оральном назначении вычисляют методом Пробита,

изобретения

основанным на смертности на 7-й день

Способ получения о -аминоалкил-в6- алкилфенилацетонитрильных производных 25 общей формулы I

CN

I

,-N-.:cH,,, RJ к.; R R-где каждый из радикалов R, Rj, Rj может иметь одинаковые или различные значения и представляет собой водород или низшую алкоксигруппу; R - низший алкил нормального или

разветвленного строения; Ry - водород или низший алкил; R и R каящый может иметь одинаковые

или различные значения и представляет собой водород, галоген, низший алкил, низшую алкокси-, нитро-, аминогруппу, гидроксинизшую алкильную группу;

тип- целые числа, выбранные из значений равных 2 и 3,

или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что альдегидное производное общей формулы II

CN

с-гсн,)к-сно

R. RU

А863 . 2

Данные по токсичности представлены ниже:

Соединение по примеру

Щ, мг/кг

10

6

97 113 165

Верапамил Результаты опыта показывают превосходство предлагаемых соединений

(введение через рот) 208,9 262,5 303,9 510,2 163,0

шую токсичнЪсть.

Формула

изобретения

0 Формула

Способ получения о -аминоалкил-в6- алкилфенилацетонитрильных производных 25 общей формулы I

где RI, R, R каждый имеет указанные значения:

К - равно 1 или 2,

подвергают взаимодействию с производным амина общей формулы III

40

HN-(CH2)n-045 I

где Ry, Rg, R, n, имеют указанные значения,

в присутствии органического растворителя с последующей обработкой вос5Q станавливающим aгeнтo J и выделением полученного продукта в свободном виде или кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли или соединение формулы I при R - водород при необ55 ходимости алкилируют, или при R -. нитрогруппа при необходимости восстанавливают в аминогруппу.

.. . |ь Ь. i-Lt tcLb --Lt S Д -L

.5 |й . g . g S l S2 --.Ir, 9 I .0 fi § .rCS И . .ЯЯ в

Ч -з-в- a я .. i ;s. | ;s..« |R я«trf « tJK шВr-i a

aPug taPu ammf «

J «N flt- te

Hirtf - tfHI V Dcl -4 UFt mN ГчVfttms

ВCf Seinm Rrr т 9 я

«uoiЯ(..гчгч|||Эиг ч я г«Я|е

к в« О1П1|«вя х-- к ininx-чк

v t rf n

ГЧШIWh Ю«r me ШЩл«(nr-lr-s|« Л1Ч Ч| « Ч

Ф 9 - 0 с -ii« п

..х-ч.ММ.. ...C |,

)1 т г- -в§-.

«а(мС 4 - ( m ь ш- -KI ш «.CBl

.- .. U -)« .u

в«. 1 г;.-.1П.« ). tfn-.tn - т в

Оё «иь «о gt- о (. - R t |-в .

ьЯ в g..-. g в.S 5 §я.t а I 46 в g «is а g 1-.я в

oQ oBoqn ib ot ua oriQcinOQoC oS Ub -tCei- O

S fc 5bS

ajg.й|§ Я|§ й|8 Я|8Я|§.

h

I I

Г 4

3s

5

ь е «

95 St

f f

I

II f

i--

n

V «v - - j V - «i « « U о ft

« М Э lA P«х Й 9 4 Cl««nw B«fomP,........2 Я - ..,.--- Е--.2°2«..:г.я-..« . s- ..л-. o-- вт рА- .1 - -p -j- -p- o- -

О tfwe 9 ф «««и «ч ««s.-

л«.. 85 -«и ..5л«5..5 « -5 в й-е-«

ь ei Cht tftfi btff M h «-«Cl btft Cf O bl -(DtfiftlIt W b t

.i9(Bs J tBi i tB8 B tsBi s tiS B. tB i S nei689ioSC8Enlol8 bEoS9g.8o|C8S go iBS s o 88EVot8.s

т

- Ы

S

i

о

a

I

и

h

I

f

I

г

8k i° b

я|§ я1|

s:

11

I

i

i

SA

s

11

2

f

n i

f

л

1 J

f

(kt

h

Ц

«

3b«

-Is

яЗ

I

if 11

I

i

It

2

I

I

I

SRt as:: 2я

-с 5 с 5J

S f

I

f

о

4Г

3

f

I I I

I f

8 ОаР bOti F .хч. - и п fUBiu §. -.х. t

.:|я1вЧ«Ь1 B4;w5s,J :-|Lj .я|«яМ|я|| i|s,-s t;

i7o B«-; :}r oBs3oJiCi l - 4 I I о ц--- О (.-, О С En

Rbe aj§

3

ill ii

f

r

§

II

i

i f

I I

I f

ft 3

SkC «l§

A

s

2 2

I

f

N

:

I I

I I

f

f

f I

ANN

I

t

f I I

. Г I I

in и

39 J

S

S t Sb Sb :$И t i

v и M« ;

I

2

t,

I I

i . I

SfcC

«l§

Sfe

4 R

« u

N 2

14 в

M

S

s ;::

4

П

I I

Ы

i

{:

I

f

I I , ;i

i I i

I ««цh I I I

1Л fet V4 ftf% |f- «o I D«I

У it т r.B||SlO - h it { kк

iCe io« a-niSS Oe 48 -n

n i;«C«i-i u fa|дОВв)и( (Г.ч щ т

I «О о « i С .- у i-i В п Я нЯ -а Я

- . .«о а щ т« гх .« ш -« -а ш Я Я п п« е

«Я и«N« «1 хч2 Р «п 8 «Я 3«Ч Я аш.

A-iSVot. |гг5с -§5„-5 .885-8 7 s.t-.t-. I .и 5 ,: ;:«5о -8 §2 2 e-..-|s5 2..a..fl 5..s«R is E- l issisa gsS o ;8gfi -..n«|

°t4 t I 1 Р....° |.п-55н8 1« |- 5- - 3| -o7t°.C°5«,ie P e o«-«m« u n -o i-o«u« - mP «ПА -««вВ «lAhii

f a p « S g 44 Б « e ч -co Д « S и О .«« I I

I « -ч Ь «Ьо-С «0 D«( Е «|Е-Г4

IBB Ч.О ООШВ Х smjf шЕовв9атшв ла ILnBl-NC о Г1- чЩ|-тВ. о 1пСт«асчЕтС мС опь Я(

1 N о - W9Oe UV - v l s O 1 ««ч 4V9 OV Ь

ь Rе. |Г ча е х1ле« Ои

охв «(LfM (и« (р St о - «i-M иьитьь цьм Cti Сле 8 иЯ 1:вЕвч1 - 9|i Ц|| ЛВе«чВ пВц В q« На

с - -oS - u - u 3m3SnuEot4- Q8 oo8

Q

я5

«

f f

I I I f 1 .

s

s

1Л b N Й

M a

|Л I (Ie b

N H (Г4

N к uCM в

J g

go ГЧ Л«

Ib

i§ I

f

f

f

( 8k SE

-IS «Is «Is йё

I

sli

11 ll

I I

i:

I

I I I Г r I

.

I I- I I I

I

X

s

D

°9

N S

Sb n

N 3 14

Й

«

r

. f

s

ю nj н

0)

s

X

ш

et

8 tl Я1§

lf|,

-&

1

gg

«« -

r« r- .

- n

J

b

I3

i яЭ

4

« - г r

f « n

i: «l§

/-Ч

887

3 -« «

§Q

X

M

i

I J

8

8

се Н

ш

а;

. V

о

т

I

I

{

I

I

CJt «

52:-

З-гЯЕ-

-:и$5

1

8Ь1

Я 38

.С 1Л 1Л «г

к в г- а е к ьч «Ы Е о Б« «

i

IS |9

5

8li

bi

J

Ob

I

I

I

j

I

ю fl н

и

S X OJ

о ц о р.

с

1 г-Ь и вТЬ . г.Ь .§,.

- ...1ваш Кг вш - т п&ае С40« tn ш «ч

П f о f ЙО «А Оп Ш«Ufn М «rvп я

N t t- 9 л J - ««и хчоа|- т - В б 4 «ot m ««по xs

о ai b 9 tfa ш л н о л О « и 5 ш « васот i 1-дк(ш&

оЯС «g Luic. «ы iC. «rii-lf-K I ll iC «oK

«on mCnoi H .H ПЦВ «e & с мЭ n .

jtBin В .цяВт j - в ij5 - i5a Amt i5 a fl уя /

щ «Ч).Я rtC Я цЯ «ть С Я ««чСк охиЯ . т - ы f « Kie-NUB iuvo r«tt

h till--- -о vx I, Hi. 1 s В h В - 4fl fc Ь и e- i« u« « Яо«и« -«« I n

r«t; 4 цг e «61 SB 5 i g re к q mS в (мб Ь n ll.nt,.(,. (.- 4bin«d - I. (, -ON /-ЧГ4 1-1 Ь О

в ааш 1вЕп «вВавя я - 1Я Е |В

16- I s S tcj g-,г8 sA i-,:132 Ь-,-JS ISS и-S бД 3 s-. 8 jjA I s S-

l; Miieц n «t3 «vQцй|Л )

«LOSE «BN «tfsB , 0 ОчЦ IC «r «ОС «h ЦО k hll h

3Ei «Ш MB Бг-вг-оа в авштсовебооштвобвв i l-Bi В KB В В i. к oFiinH b ьЗВ Я р|гпи «IS «h «N « «fcmlBNB - Do F«-- o 3 0 5 oo B о к- i о B о ц

g

Ы

О I л

S

h

о Ё

и

S

8

a. I

.f

I

ь«

ч я

а

И- I.-8

III

о W

яЭ

5

о

$

2

ь

I

е;о ш н

а

X

и

о ч о

«

(k1 iSg Rg

яйх я8§ ЯЯ8 я5 яЗя5 я5

«5 а - В--к

«о1Ло

.

«п«

1

г 1 I .f f 5f J

I Й 4J

I I i i i f I I

I II I I I I- I

f

I I I I f I I J

5

-Л

8 i п t- т { .. ьВое «ЕлСо 1Ё «е go.. -,. (ш|« SemBf-i г авп9ьтВ2вш ц| bf 9 to СЯВЯя ЧЯ R «(кп

е - о9 оН- аЕ лЗЗ 5ои - а5 - во5 0ч

il Со

8

я

| bf 9 R «

il Со

8b

Г4

К

l

ill

I

}

f

I

I

I

I

« о п) ьш

S

и

о

|,

Ь я-Иг , МА М-М .Ш,и

Я

ни

м

Ч

«

я

Я

о ь

а

la

я|2

I

I

И

iil К

i:

a

и

t

I

f

I

I

5

fd

H

a

s

о

.5

II §J

JS

S|§

4

г;1

M

2

f

I I

Sb

st

Ш

я к

a

i I

f

о ft н

0)

s и

I

tfj о о, е

, X , S г. :;; t i8 -Ч-1Й2 - .L

t Ь.Н гз -. I ..:..15«я|

.SiSSS-,«°or,-2... . 29 .,..ав

я .. . .о« -в -.оУ fsinB «о rfo

g

см Ы

14

ill

«

k.

i:

ъ

:

I

II-

I 1

11

s

k.

j|:

I ji

f

5

се f-

V

s

X

o

ё

и

3

§1

5

I II

I

I

II I

f

I I

.1

I i I I I

|

я|2

5

b

8

k1

аг

I

я

it

N I

3

Ь I

«в

II 111 ll

I

II I

f

I I I

.5i я)

О)

0)

tl

о.

s

fe

i

й

;

;l

I

I i

г

§i

4,

v b

S

01

m

о

r

I

1

я

a

Ш

I

I

2с LSI L i

KM to Xe

oiXME5in« e B-Rfuc

in OL о « P .-.Та и|ш8«gu

m f

s

3

K|

§11

-I I I } I

I

t

i

I J I J.

f

Ill If

si

N

Л

9

-Й

aS J

ftВ

П ll

f

t f

г ,

Ч

С

«

l

«

1 ш

., .. L 4 .1 . 4 Ь i.f & i4 L 4

iSL-S .Ui4S .ЬвИ; J.RsU..ig.l Sibb.s

S.Ks. -.шол. in 4««49 in чШМв«Ш |ШЬ8« а 2 И IB P ШЯ Ш ««КД и «Nn r Ш О -eHjR И lOMD

g и

I

I f

f

2

f I

- I

Твблниа 2

Продолжение тавл. 2

Продолжение т«Сл. 2

71

Т.пл. 93-95 С| (изо-пропил 0).

1494863

72 Продолжение табл.3